肺真菌病的臨床(línchuánɡ)進展四六(sìliù)三醫(yī)院呼吸內科龐劍第一頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)現(xiàn)行IFI指南(zhǐnán)的診斷模式基于三種核心因素的綜合診斷(zhěnduàn)宿主危險因素臨床特征微生物學及病理組織學檢查結果分級診斷Proven-----確診Probable---臨床診斷Possible-----擬診第二頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)IFI的診斷依據(jù)：發(fā)病危險(wēixiǎn)因素外周血白細胞<0.5×109/L，中性粒細胞減少或缺乏，持續(xù)>10d。體溫>38℃或<36℃，并伴有下列情況之一：①此前60d內出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（≥10d）；②此前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）；⑤存在移植物抗宿主病；⑥持續(xù)應用糖皮質激素3周以上；⑦有慢性基礎(jīchǔ)疾病；⑧創(chuàng)傷、大手術、長期住ICU、長時間機械通氣、體內留置導管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素等（任何一項）中華醫(yī)學會呼吸病分會(fēnhuì)專家共識（2007年）——第三頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)如何恰當?shù)卣莆账拗?sùzhǔ)危險因素注意平衡特異性和敏感性只考慮關鍵的危險因素？特異性↑，敏感性↓全面考慮各種危險因素？特異性↓，敏感性↑注意不同危險因素在預測價值方面的差異不同種類真菌感染的危險因素可能(kěnéng)存在一定差別第四頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)侵襲性肺真菌病的診斷依據(jù)(yījù)：

臨床特征主要臨床特征（至少一項）IPA：暈征（halosign）或空氣新月征（air-crescent）肺孢子(bāozǐ)菌?。簭浡悦Ａ臃伍g質浸潤+低氧血癥次要臨床特征（至少兩項）持續(xù)發(fā)熱>96h，經積極的抗生素治療無效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難等胸部癥狀，以及肺部羅音或胸膜摩擦音等體征不符合主要臨床表現(xiàn)的新的肺部浸潤影第五頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)其他提示(tíshì)真菌感染的特殊形態(tài)的

肺部感染病灶曲霉病（纖支鏡活檢證實）雙肺多發(fā)(duōfā)的團片狀浸潤影曲霉(qūméi)?。ń浧し未┳C實）：伴有咯血的楔形實變影念珠菌病（開胸活檢證實）新近出現(xiàn)的邊界清楚的結節(jié)病灶（無Halosign）第六頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)IPA的早期(zǎoqī)表現(xiàn)：HaloSign病理基礎：出血性結節(jié)粒細胞減少的IPA患者陽性率較高（~80%）粒細胞正常(zhèngcháng)的IPA患者陽性率較低（~24%）可出現(xiàn)Halosign的其他疾病和情況嗜酸細胞性肺炎BOOP結核或鳥分枝桿菌感染病毒感染：CMV，HSVPTLDWegener肉芽腫肺內結節(jié)活檢后出血PasqualottoAC.Businessbriefing:Europeanoncologyreview2005第七頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)IPA的局限(júxiàn)期表現(xiàn)：

Air-CrescentSign病理基礎：出血、血栓形成、梗死、壞死物吸收粒細胞減少患者中較少見(shǎojiàn)粒細胞正常的IPA患者陽性率較高（~50%）可能是感染局限、預后較好的標志可出現(xiàn)Air-crescentsign的其他疾病結核奴卡菌病肺癌空洞形成細菌性肺膿腫AbramsonD,Radiology.2001;218:230-232

第八頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)入院后治療及病情(bìngqíng)轉歸情況大咯血大咯血顱內出血AmB（IV+氣管內滴入）+5-FCIV+ITRAPO痰培養(yǎng)：煙曲霉菌生長纖支鏡活檢：支氣管黏膜內見急慢性炎細胞浸潤并有數(shù)團曲霉菌菌絲侵入亡第九頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)誤診(wùzhěn)小結無基礎病，可能一次吸入大量真菌。原發(fā)性IPA？醫(yī)生警惕性不高，導致誤診，誤用(wùyònɡ)激素、廣譜抗菌素。治療積極但仍未能挽救生命——曲霉菌可累及全身小血管第十頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)伴有低氧血癥的彌漫性肺間質浸潤(jìnrùn)肺孢子(bāozǐ)菌病——第十一頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)臨床(línchuánɡ)病例三：肺孢子菌病男性，24歲，因急性淋巴細胞性白血病化療,4月5日出現(xiàn)發(fā)熱(fārè)、喘憋，體溫最高41.0℃，給予威凡、穩(wěn)可信、美洛培南治療，體溫仍居高不下，呼吸困難進行性加重，血壓進行性下降，4月9日由血液科轉入RICU治療3月20日4月9日4月10日第十二頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)臨床(línchuánɡ)病例三：肺孢子菌病轉入時情況：T38.4℃,P129次/分,R42次/分動脈血氣：PH7.488，PaCO225.3mmHg、SaO266.2％（儲氧面罩(miànzhào)吸氧10L/min）治療：TMP-SMZ：80mg/400mgq6hpoCaspofungin：50mg/div甲強龍:80mgq12hiv第十三頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)4月13日4月18日4月23日臨床(línchuánɡ)病例三：肺孢子菌病第十四頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)男性，41歲,體檢(tǐjiǎn)發(fā)現(xiàn)雙下肺陰影結節(jié)影3年,抗生素治療無效2005年8月28日臨床(línchuánɡ)病例四:雙下肺結節(jié)影第十五頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)經皮肺穿刺活檢證實(zhèngshí)為肺隱球菌病,氟康唑治療后6個月病灶完全吸收2006年3月10日臨床病例(bìnglì)四:雙下肺結節(jié)影第十六頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)診斷的核心因素(yīnsù)之三：

微生物學檢查及組織病理學檢查第十七頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)有意義(yìyì)的微生物學檢查結果氣管內吸引物或合格痰標本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)≥2次分離到同種真菌；支氣管肺泡(fèipào)灌洗液經直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性;合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌;乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結果；血清1，3-β-D-葡聚糖抗原檢測（G試驗）連續(xù)2次陽性；血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）連續(xù)2次陽性。第十八頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)確診(quèzhěn)依據(jù)：組織病理學檢查結果肺組織標本病理學檢查(jiǎnchá)除見真菌所致炎癥和肉芽腫外，鏡下發(fā)現(xiàn)真菌，并根據(jù)其形態(tài)特征大體區(qū)分其種屬。組織標本研磨后真菌培養(yǎng)，作出菌種鑒定。第十九頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)1-3-β-D葡聚糖抗原檢測(jiǎncè)（G試驗）適用于多種IFI（接合菌、隱球菌除外(chúwài)）起病后數(shù)天方可檢出可接受的臨床標本：血、BALF（？）、CSF（？）Sensitivity：67%to100%Specificity：84%to100%第二十頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)G試驗：出現(xiàn)假陽性(yángxìng)的原因分析輸注白蛋白或球蛋白血液透析輸注抗腫瘤的多糖類藥物外科手術后早期標本(biāoběn)接觸紗布第二十一頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)半乳甘露聚糖抗原(kàngyuán)檢測

（GM試驗）適用于侵襲性曲霉病的診斷(zhěnduàn)與新型隱球菌有交叉反應最早可在發(fā)病前5-8天從血液中檢出可接受的臨床標本：血、BALF？、CSF？第二十二頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)GM試驗(shìyàn)：特異性和敏感性在惡性血液病患者中具有較高的敏感性(50%to93%）和特異性（94%to99%)在粒缺患者中的敏感性遠高于非粒缺患者假陽性率較高的人群(rénqún)新生兒和兒科患者異體骨髓抑制患者菌血癥患者自身抗體陽性患者使用半合成青霉素的患者第二十三頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)G、GM試驗(shìyàn)對IPA診斷價值抗原(陽性)敏感性特異性G×288%(28/32)64%(21/33)GM×272%(23/32)91%(30/33)G×1+GM×184%(27/32)88%(29/33)引自瞿介明等待發(fā)表(fābiǎo)結果第二十四頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)常用(chánɡyònɡ)抗真菌藥及肺真菌病的治療常用藥簡介(jiǎnjiè)不同真菌病藥物選擇第二十五頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)抗真菌藥物(yàowù)的作用機制抑制葡聚糖合成(héchéng)，影響細胞壁的形成Echinocandins：卡泊芬凈米卡芬凈

Anidulafungin抑制(yìzhì)麥角固醇合成唑類藥物：伏立康唑依曲康唑

Posaconazole

Ravuconazole與麥角固醇結合，破壞細胞膜多烯類:兩性霉素B兩性霉素脂質體制劑AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett’sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.NewYork:ChurchillLivingstone,2000:448-459;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;FranzotSP,CasadevallA.AntimicrobAgentsChemother1997;41:331-336.干擾蛋白質合成BlasticidinSordarins干擾核酸合成5-氟胞嘧啶干擾核酸功能噴他脒干擾核分裂GriseofulvinBenomyl代謝抑制劑a-DifluoromethylornithineCispentacin第二十六頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)兩性霉素B抗真菌譜念珠菌隱球菌屬曲霉(qūméi)屬毛霉莢膜組織胞漿菌申克孢子絲菌厭酷球孢子菌巴西副球孢子菌馬內菲青霉菌第二十七頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)Voriconazole:

藥物代謝存在(cúnzài)人種間差異和個體差異在某些Vori低代謝(dàixiè)人群中,Vori的血藥濃度可升高達4倍Polynesians–85-90%屬Vori低代謝人群Asians-15-20%屬Vori低代謝人群Blacks,Whites-3-5%屬Vori低代謝人群第二十八頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)棘白菌素類藥物(yàowù)源于獨特作用機制的作用特點發(fā)生基于(jīyú)作用機制的毒性作用的可能性很低與其他抗真菌藥物無交叉耐藥與其他抗真菌藥物聯(lián)用可能產生協(xié)同效應或增效效應很少需要劑量調整輕度肝功能不全腎功能不全年齡、性別、種族較少藥物相互作用

—不經細胞色素P-450系統(tǒng)代謝第二十九頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)5氟胞嘧啶（5-FC）只聯(lián)合應用(yìngyòng)，與兩性霉素B有協(xié)同作用第三十頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)支氣管念珠菌病的治療(zhìliáo)氟康唑伊曲康唑耐氟康唑非白念珠菌感染(gǎnrǎn)伏立康唑口服棘白菌素類兩性霉素B第三十一頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)原發(fā)型念珠菌肺炎(fèiyán)病情穩(wěn)定者:FLUIV→→→

FLU口服(kǒufú)

病情不穩(wěn)定者:FLU+5-FC伊曲康唑耐氟康唑非白念菌感染兩性霉素B（除外季也蒙念珠菌，葡萄牙念珠菌）伏立康唑棘白菌素類第三十二頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)繼發(fā)型肺念珠菌肺炎(fèiyán)

（含原發(fā)型肺念珠菌病合并有播散）有深靜脈導管者應拔除導管,抗真菌治療按病情區(qū)別處理病情穩(wěn)定者:首選:FLU400mg/dIV曾經接受較多三唑類預防性用藥(yònɡyào)卡泊芬凈或米卡芬凈靜脈滴注兩性霉素B或含脂兩性霉素B病情不穩(wěn)定者:AmB（或含脂質制劑）+/-5-FCFLU口服FLU＋AmB（或含脂質制劑）5～6天→→→FLU口服。伏立康唑或棘白霉素類第三十三頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)特殊(tèshū)肺念珠菌病的治療念珠菌球或局限性肺部病變藥物治療效果不佳，而全身(quánshēn)狀況能耐受手術者，可考慮手術治療過敏型肺念珠菌病給予對癥治療，可試用糖皮質激素，抗真菌藥物治療價值尚不確定第三十四頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)侵襲性念珠菌病的聯(lián)合(liánhé)治療普遍認可的方案5-FC+AmphoBFLU+AmphoB適應癥病情不穩(wěn)定的重癥患者標準(biāozhǔn)治療失敗的患者不能耐受標準治療的患者第三十五頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)肺曲霉(qūméi)病的治療寄生型單個肺曲霉球頻繁(pínfán)或大量咯血時推薦手術切除抗曲霉藥物全身應用療效不肯定,口服伊曲康唑可能有益第三十六頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)肺曲霉(qūméi)病的治療過敏型(ABPA)首選糖皮質激素治療過去對抗真菌藥物治療意見分歧，但近年傾向于激素聯(lián)合伊曲康唑（口服溶液200mgqd，療程≥16W），后者可減少曲霉所致炎癥反應，加速肺功能和癥狀改善，并減少激素用量吸入用激素制劑可以改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤(jìnrùn)的吸收第三十七頁，共四十二頁。五肺真菌(13-4-28)侵襲(qīnxí)性肺曲霉病的治療初始(chūshǐ)治療首選藥物:VCZ6mg/kgivbidtwice→→→4mg/kgbid備選藥物AmB1mg/kg/dAmB脂質體3－5mg/kg/dITRZ200mgbidtwice→→→200mg/d補救治療Caspo70mg,d1→→→50mg/d；VCZ（初始治療未用者）:用法同初始治療AmB脂質體3－5mg/kg/d危及