抗生素簡(jiǎn)介及頭孢噻肟的工藝描述一.抗生素簡(jiǎn)介

1.什么是抗生素

抗生素是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。現(xiàn)臨床常用的抗生素有轉(zhuǎn)基因工程菌培養(yǎng)液中提取物以及用化學(xué)方法合成或半合成的化合物。

2.何為抗菌素?

抗菌素是一種具有殺滅或抑制細(xì)菌、真菌生長的藥物。

3.抗菌素和抗生素的區(qū)別

抗菌素抑制對(duì)象是細(xì)菌、真菌類微生物；

抗生素不僅能殺滅細(xì)菌而且對(duì)霉菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次氏體等其它致病微生物也有良好的抑制和殺滅作用。

抗生素包含抗菌素。

關(guān)鍵期：1929年英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細(xì)菌時(shí)，發(fā)現(xiàn)從空氣中偶然落在培養(yǎng)基上的青霉菌長出的菌落周圍沒有細(xì)菌生長，他認(rèn)為是青霉菌產(chǎn)生了某種化學(xué)物質(zhì)，分泌到培養(yǎng)基里抑制了細(xì)菌的生長。這種化學(xué)物質(zhì)便是最先發(fā)現(xiàn)的抗生素--青霉素。

蓬勃發(fā)展期：二戰(zhàn)期間(1939--1945)弗萊明和另外兩位科學(xué)家經(jīng)過艱苦的努力，終于把青霉素提取出來制成了制服細(xì)菌感染的藥物,挽救了幾千萬人的生命。所以，美國把青霉素的研制放在同研制原子彈同等重要的地位。自此抗生素開始正式走上歷史舞臺(tái)。

b.氯霉素類特點(diǎn)：脂溶性高，對(duì)很多病原體有效代表藥物：氯霉素不良反應(yīng)：可能引發(fā)再生障礙性貧血，應(yīng)用要受限制；

c.頭孢菌素類特點(diǎn)：抗菌譜廣，毒副作用小、過敏反應(yīng)少（約為青霉的四分之一），對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；代表藥物：頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)和菌群失衡，肝毒性，腎損害

d.氨基糖苷類特點(diǎn)：性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌譜廣，在有氧情況下可對(duì)敏感細(xì)菌起作用代表藥物：鏈霉素、慶大霉素不良反應(yīng)：一定腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性，老年人、孕婦慎用；

f.喹諾酮類特點(diǎn)：抗菌作用強(qiáng)，可用于軟組織、胃腸道感染；代表藥物：諾氟沙星不良反應(yīng)：頭暈嘔吐，腎功能不全者慎用；

g.林可酰胺類特點(diǎn)：適用于厭氧菌感染代表藥物：克林霉素不良反應(yīng)：引發(fā)腹瀉

結(jié)構(gòu)中包含β-內(nèi)酰胺環(huán)。包含五大類：頭孢菌素（頭孢噻肟）、青霉素類（阿莫仙）、青霉烯類（法羅培南）、碳青霉烯類（美羅培南）；單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（氨曲南）。

β-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)理

阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而發(fā)揮抑菌作用（因?yàn)榧?xì)菌是進(jìn)行分裂繁殖的，如果不能合成細(xì)胞壁就無法產(chǎn)生新的細(xì)菌，而單個(gè)細(xì)菌的壽命是很短的，最多十幾天就死亡了），而哺乳動(dòng)物細(xì)胞是沒有細(xì)胞壁的，所以β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)人體細(xì)胞不起作用。

β-內(nèi)酰胺類分類青霉烷、青霉烯頭孢烷、頭孢烯碳青

7.頭孢菌素類

因?yàn)轭^孢菌素類抗菌譜廣、毒性小、過敏反應(yīng)少等優(yōu)良特點(diǎn)，所以臨床應(yīng)用最廣。由天然頭孢菌素C發(fā)酵，再經(jīng)化學(xué)修飾而得的半合成抗生素。

頭孢菌素C

最開始使用，穩(wěn)定性高，活性強(qiáng)，能抑制金黃色葡萄球菌，對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌都有一定的抑制作用。但隨著細(xì)菌耐藥性的提高，頭孢菌素C就不再能滿足需求，所以就需對(duì)其改進(jìn)和修飾以增強(qiáng)其抗菌能力。

頭孢菌素C的改造7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，可以擴(kuò)大抗菌譜，提高活性；3位取代，既能提高活性，又能提高藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

二.頭孢噻肟的工藝描述

2.頭孢噻肟合成反應(yīng)式7-氨基頭孢烷酸+AE-活性酯頭孢噻肟酸一定條件下

3.物料描述a.7-氨基頭孢烷酸

7-ACA是頭孢菌素（β內(nèi)酰胺類）抗生素中間體。生產(chǎn)過程是通過生物發(fā)酵、化學(xué)提煉制取頭孢菌C，再由頭孢菌C化學(xué)裂解或酶解成7ACA。性狀

b.AE-活性酯頭孢類藥物修飾中7位修飾最常用的原料性狀

c.純化水飲用水純化水注射用水

4.工藝過程向不銹鋼（1500L）反應(yīng)罐中投入二氯甲烷異丙醇，降溫投入7-ACA，加三乙胺，溶解加入活性炭，攪拌過板框壓濾機(jī)加入AE-活性酯反應(yīng)t小時(shí)加入活性炭，攪拌轉(zhuǎn)料進(jìn)入D級(jí)區(qū)加濃鹽酸結(jié)晶pH=4左右開始析晶養(yǎng)晶離心機(jī)離心t小時(shí)（晶型良好，濕度適中）出粉，用顆粒機(jī)打粉進(jìn)雙錐，P=-0.098MPa真空干燥t小時(shí)，出粉。（白色晶體，晶型良好，水分符合標(biāo)準(zhǔn)，純度98%以上）

5.潔凈區(qū)的劃分標(biāo)準(zhǔn)

新版GMP（2010）規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為A.B.C.D共4個(gè)級(jí)別，通過監(jiān)控生產(chǎn)區(qū)懸浮粒子數(shù)和微生物限度來控制環(huán)境級(jí)別要求。

潔凈區(qū)級(jí)別劃分和舊版GMP進(jìn)行比較A級(jí)對(duì)應(yīng)的是動(dòng)態(tài)百級(jí)，B級(jí)對(duì)應(yīng)的是靜態(tài)百級(jí)，C級(jí)對(duì)應(yīng)萬級(jí)，D級(jí)對(duì)應(yīng)十萬級(jí)。

6.生產(chǎn)工藝布置圖普通區(qū)布置圖

D級(jí)區(qū)布置圖

7.頭孢噻肟適應(yīng)癥狀

適用于敏感細(xì)菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、生殖道感染、骨和關(guān)節(jié)感染等。頭孢噻肟可以作為小兒腦膜炎的選用藥物。

8.頭孢噻肟不良反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率低，約3%～5%。1．有皮疹和藥物熱、靜脈炎、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等。2．偶見頭痛、麻木、呼吸困難和面部潮紅。

9.抗生素