GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)2型糖尿病患者(huànzhě)的綜合獲益

——T2DM合并CVD患者的治療新策略黃岡市中醫(yī)院內(nèi)分泌科第一頁(yè)，共四十四頁(yè)。主要(zhǔyào)內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T2DM治療的歷史新篇章人GLP-1類似物利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)分享第二頁(yè)，共四十四頁(yè)。糖尿病與心血管疾病(jíbìng)密切相關(guān)胡大一.糖尿病患者多重心血管危險(xiǎn)因素綜合管理中國(guó)專家共識(shí).心腦血管病防治(fángzhì).2012;12(4):261-267中國(guó)2型糖尿病指南（2010版）ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases.Eur

HeartJ.2013;34(39):3035-87心血管疾病糖尿病最重要的心血管系統(tǒng)危險(xiǎn)因素之一1直接影響心血管疾病的發(fā)病率和病死率32型糖尿病患者的主要健康威脅22型糖尿病患者的主要并發(fā)癥、致死亡原因3第三頁(yè)，共四十四頁(yè)。T2DM患者確診(quèzhěn)時(shí)，60%患者已經(jīng)存在CVDDM的診斷是根據(jù)視網(wǎng)膜病變發(fā)生的血糖水平，按目前血糖標(biāo)準(zhǔn)診斷為T2DM時(shí)，60%以上(yǐshàng)的患者已經(jīng)存在CVDEur

HeartJSupplements2003;5(Suppl

B):B5–B13糖尿病前期糖尿病胰島素抵抗內(nèi)生胰島素水平空腹血糖確診為糖尿病微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥幾年到數(shù)十年時(shí)間

第四頁(yè)，共四十四頁(yè)。Bartnik

M,etal.Europ

HeartJ2004;25;1880-90Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.54%中國(guó)心臟調(diào)查：77%的冠心病患者合并(hébìng)糖代謝異常歐洲心臟(xīnzàng)調(diào)查：75%的冠心病患者合并糖代謝異常21%25%53%24%23%冠心病患者多合并(hébìng)有糖代謝異常診斷糖尿病糖代謝異常正常糖代謝第五頁(yè)，共四十四頁(yè)。冠心病患者(huànzhě)的生存率隨高血糖持續(xù)時(shí)間而降低分析歐洲心臟調(diào)查中3,940例患者(huànzhě)1年生存率與血糖狀況的關(guān)系血糖正常(N=947)

IGR(N=1,116)新診糖尿病(N=452)

已知糖尿病(N=1,425)隨訪時(shí)間(天)累積生存率(%)Logranktest<0.001MattieLenzen,etal.EuropeanHeartJ2006;27(24):2969-2974.第六頁(yè)，共四十四頁(yè)。T2DM合并冠心病患者(huànzhě)血糖控制往往較差N=818名門診(ménzhěn)冠脈造影患者糖尿病人群無(wú)CAD合并CADP值年齡(歲)3病程(年)46NSFPG(mg/dL)143.4162.30.004HbA1c(%)7.598.030.03ReisAF,et

al.

Diabetol

Metab

Syndr.2014Mar29;6(1):46CAD：冠狀動(dòng)脈(guānzhuàng-dòngmài)疾病第七頁(yè)，共四十四頁(yè)。傳統(tǒng)(chuántǒng)降糖藥物在強(qiáng)化降糖同時(shí)會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生1次或1次以上重度低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強(qiáng)化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.第八頁(yè)，共四十四頁(yè)。低血糖會(huì)增加心血管事件(shìjiàn)死亡風(fēng)險(xiǎn)*12537例糖代謝異常和心血管高危(ɡāowēi)的2型糖尿病患者CVD：心血管疾病TheORIGINTrialInvestigators.EuropeanHeartJournal.2013;Eur

HeartJ.2013Oct;34(40)3137-44.結(jié)果校正相對(duì)危險(xiǎn)(95%CI)P值非嚴(yán)重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.115總體死亡＜0.001CVD死亡0.049心律失常死亡0.091嚴(yán)重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中＜0.001總體死亡＜0.001CVD死亡＜0.001心律失常死亡＜0.001嚴(yán)重夜間低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008總體死亡0.003CVD死亡0.019心律失常死亡0.008312第九頁(yè)，共四十四頁(yè)。傳統(tǒng)(chuántǒng)降糖藥物導(dǎo)致T2DM患者體重增加UKPDS:12年增加高達(dá)8kg 常規(guī)治療組(n=411);最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍格列本脲(n=277)隨機(jī)后年數(shù)胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–430123459692880100羅格列酮二甲(èrjiǎ)雙胍格列本脲ADOPT:5年增加(zēngjiā)高達(dá)4.8kg年數(shù)n=41173439306826462263851第十頁(yè)，共四十四頁(yè)。體重和腰圍(yāowéi)的增加導(dǎo)致心血管死亡/心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加8486例新診斷(zhěnduàn)的2型糖尿病患者CVD死亡(sǐwáng)風(fēng)險(xiǎn)（%）J.Bodegard,et

al.

Diabetes&Metabolism.2013;39:306–313

體重增加體重未改變CVD：心血管疾病63%時(shí)間（年）男性(n=69409)腰圍

CVD發(fā)生率(%)151050<8484-9292-9999-107≥107

女性(n=98750)

CVD發(fā)生率(%)腰圍151050<7676-8484-9292-101≥101

BeverleyBalkau,etal.Circulation.2007;116:1942-1951.第十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。如何應(yīng)對(duì)T2DM合并CVD患者(huànzhě)的治療挑戰(zhàn)？傳統(tǒng)降糖藥物在有效降糖的同時(shí)，往往會(huì)誘發(fā)或加重現(xiàn)有的心血管疾病危險(xiǎn)因素：如低血糖、體重增加…….我們需要一種(yīzhǒnɡ)藥物，不僅能夠持久、有效的控制血糖，還要最大程度地保障患者的心血管安全！低血糖/體重增加/其他危險(xiǎn)因素HbA1C第十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。小結(jié)(xiǎojié)（一）2型糖尿病和心血管疾病密切相關(guān)高血糖影響CVD患者的預(yù)后傳統(tǒng)糖尿病治療藥物引起的低血糖和體重增加，會(huì)增加心血管事件/心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)T2DM合并CVD患者的降糖治療應(yīng)綜合考慮降糖療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重以及(yǐjí)其他多重心血管危險(xiǎn)因素第十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。主要(zhǔyào)內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T2DM治療的歷史新篇章人GLP-1類似物利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)分享第十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要(zhòngyào)的腸促胰素一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細(xì)胞(xìbāo)分泌的胰高糖素原水解而成1由進(jìn)食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)，不僅能促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)也對(duì)胰高糖素有抑制作用Drucker

etal.Proc

Natl

Acad

Sci

U.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker

&Nauck.Lancet2006;368:1696–17053.NauckMA,etal.JClin

Endocrinol

Metab.1986;63:492-497;4.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。腎臟尿鈉排泄心臟心肌收縮力心率心肌對(duì)葡萄糖的攝取缺血誘導(dǎo)的心肌損害脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取脂肪分解骨骼肌葡萄糖攝取血管內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張胰腺新的

β細(xì)胞形成β細(xì)胞凋亡胰島素生物合成肝臟糖原儲(chǔ)存GLP-1HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgLysDPP-4胃腸道

動(dòng)力GLP-1具有(jùyǒu)多重生理作用MeierJJ.NatRevEndocrinol.

2012;8(12):728–42.DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素樣肽-1腦神經(jīng)保護(hù)神經(jīng)新生記憶力第十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。GLP-1可降低2型糖尿病患者(huànzhě)的血糖Rachman

etal.Diabetologia

1997;40:205–11.未輸注GLP-1輸注生理鹽水的健康(jiànkāng)對(duì)照者輸注GLP-1時(shí)間(shíjiān)血糖(mmol/L)022.0002.0006.0010.0014.001051520早餐午餐加餐18.00900180270360血糖(mg/dL)第十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。GLP-1降糖具有(jùyǒu)葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)，低血糖發(fā)生少Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(huànzhě)

(n=10)時(shí)間(shíjiān)(分鐘)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)人體自身GLP-1輸注輸注輸注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰劑第十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。GLP-1葡萄糖濃度(nóngdù)依賴性降糖的機(jī)制Henquin

J,etal.Diabetes,2000;49:1751-60第十九頁(yè)，共四十四頁(yè)。GLP-1的減重機(jī)制(jīzhì)GLP-1增加(zēngjiā)飽食感減少(jiǎnshǎo)熱量攝入Kieffer,Habener.Endocr

Rev1999;20:876–913.Flintetal.JClin

Invest1998;101:515–20

Wettergren

etal.DigDisSci

1993;38:665–73.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9增加下丘腦的飽食信號(hào)減少下丘腦的饑餓信號(hào)抑制胃排空減少胃酸分泌第二十頁(yè)，共四十四頁(yè)。KimM,etal.NatMed.2013May;19(5):567-75.心房(xīnfáng)鈉尿肽（ANP）依賴性途徑GLP-1通過(guò)作用于心房心肌細(xì)胞上的GLP-1受體，增加cAMP水平而促進(jìn)Epac2膜轉(zhuǎn)位，從而介導(dǎo)ANP從大致密中心囊泡的釋放ANP通過(guò)cGMP介導(dǎo)使平滑肌細(xì)胞松弛，且ANP促進(jìn)腎臟排出尿鈉增多，最終導(dǎo)致血壓下降GLP-1通過(guò)ANP依賴性途徑(tújìng)降低收縮壓GLP-1RAcAMPEpac2LDCVANPcGMP平滑肌舒張尿鈉排泄腎Na+血壓降低心肌細(xì)胞(心房)平滑肌cAMP：cyclicadenosinemonophosphate，環(huán)腺苷一磷酸；Epac2:exchangeproteindirectlyactivatedbycAMP2，被cAMP2直接激活的交換蛋白，又稱為Rapguaninenucleotideexchangefactor4(Rap鳥嘌呤核苷酸交換因子4)；cGMP：cyclicguanosinemonophosphate，環(huán)鳥苷一磷酸；LDCV：largedensecorevesicle，大致密(zhìmì)核心囊泡第二十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。FarrS,etal.CardiovascHematolDisordDrugTargets.2014;14(2):126-36.作用于肝臟細(xì)胞：增加肝臟β氧化、減少脂肪形成及脂肪酸的攝取(shèqǔ)，從而降低肝臟脂肪變性增加巨噬作用、增加膽固醇的清除而最終降低VLDL的形成GLP-1對(duì)血脂的影響(yǐngxiǎng)－直接機(jī)制作用(zuòyòng)于腸道細(xì)胞：在腸道細(xì)胞水平上通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇及脂肪酸攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)的相關(guān)基因而調(diào)節(jié)脂質(zhì)的吸收及乳糜微粒的合成β氧化

(AMPK;PPARα)膽固醇清除(ABCA1;ABCG1,5,8)巨自噬(beclin;LCB-ll)DNL(SREBP-1c,SCD-1)脂肪酸攝取(FABP,FATP)VLDLLDL乳糜微粒殘留GLP-1GLP-1R?GLP-1R?TG胰脂肪酶？MAG+FA吸收?L-cellFFAA)Diabeticdyslipidemiaistheresultofbothintestinalandhepaticlipoproteinoverproduction.Intestinalchylomicronoverproductionresultsintheformationofatherogenicchylomicronremnants.Thehepaticuptakeofchylomicronremnants,alongsideenhancedDNLandincreasedFFAfluxtotheliver,resultsinhepaticsteatosisandinflammation.EnhancedhepaticlipidaccumulationresultsinVLDLoverproduction,whichleadstotheformationofatherogenicsdLDL.ImpairedintestinalGLP-1secretionisobservedalongsidethedevelopmentofinsulinresistanceand,thus,diabeticdyslipidemia.白點(diǎn)表示肝臟脂肪堆積第二十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。FarrSandAdeliK.CurrOpinLipidol.2012Feb;23(1):56-61.通過(guò)胰島素的作用：GLP-1刺激胰腺分泌胰島素，后者可抑制脂肪細(xì)胞脂解，導(dǎo)致(dǎozhì)游離脂肪酸水平下降，從而降低腸道乳糜微粒產(chǎn)生GLP-1對(duì)血脂的影響(yǐngxiǎng)－間接機(jī)制抑制胃排空：GLP-1通過(guò)抑制胃排空，減少腸道甘油三酯吸收，從而減少乳糜微粒(wēilì)產(chǎn)生作用于腸道交感神經(jīng)信號(hào)：GLP-1通過(guò)作用腸道交感神經(jīng)信號(hào)而抑制甘油三酯吸收，干擾涉及脂肪生成及甘油三酯儲(chǔ)存的相關(guān)基因表達(dá)，減少乳糜微粒形成第二十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。GLP-1對(duì)心血管系統(tǒng)可能發(fā)揮(fāhuī)的作用心臟

(心肌(xīnjī))增加葡萄糖攝入

(非胰島素機(jī)制)一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1轉(zhuǎn)運(yùn)活化抑凋亡激酶血管系統(tǒng)一氧化氮依賴性血管舒張(shūzhāng)在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中減少由TNF-介導(dǎo)的PAI-1分泌腎當(dāng)鈉過(guò)載以及容量擴(kuò)張時(shí)增加排鈉和利尿GLP-11.Gutzwiller

etal.Endocrinol

Metab

2004;89:3055–61;2.Gutzwiller

etal.Digestion2006;73:142–50

3.Golpon

etal.Regul

Pept

2001;102:81–6;4.Liuetal.JEndocrinol

2008;196:57–65;5.Liuetal.JEndocrinol

2009;201:59–66;6.Zhaoetal.JPharmacol

Exp

Ther

2006;317:1106–13.;7.Boseetal.Diabetes2005;54:146–51第二十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的重要激素，具有多重生理作用作用于胰島：葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生率低作用于胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)：降低體重作用于肝臟：改善(gǎishàn)脂代謝作用于心血管系統(tǒng)：降低收縮壓，改善血管內(nèi)皮功能，心肌功能等小結(jié)(xiǎojié)（二）第二十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。主要(zhǔyào)內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T2DM治療的歷史新篇章人GLP-1類似物利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)分享第二十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。2型糖尿病患者相較正常人的GLP-1分泌明顯(míngxiǎn)減少M(fèi)ean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別(chābié)

p<0.05。*******20151050060120180240時(shí)間(min)進(jìn)餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量n=33糖耐量受損n=152型糖尿病n=54Toft-NielsenMB,et

al.J

Clin

Endocrinol

Metab.2001;86(8):3717-23.第二十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥理濃度的GLP-1可恢復(fù)2型糖尿病患者(huànzhě)的胰島素反應(yīng)生理(shēnglǐ)水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理(yàolǐ)水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時(shí)間(分)100020003000400050006000胰島素(pmol/L)GLP-1輸注時(shí)間(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120時(shí)間(分)胰島素(pmol/L)50006000GLP-1輸注時(shí)間(1.0pmol/kg/min)血漿GLP-1:

46pM健康人血漿GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血漿GLP-1:

126pM2型糖尿病患者1.Vilsb?ll

etal.Diabetologia

2002;45:1111–9.

2.H?jberg

etal.Diabetologia.2008Apr;51(4):632-40第二十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。天然(tiānrán)人GLP-1半衰期短，需24小時(shí)持續(xù)輸注Day0血糖水平:Day7血糖(xuètáng)

(mmol/L)間斷(jiànduàn)(16h/day)靜脈輸注GLP-1

(8ng/kg/min)

VehicleVehicle時(shí)間(小時(shí))51020251504120004081620GLP-1輸注持續(xù)(24h/day)靜脈輸注

GLP-1(8ng/kg/min)

GLP-1輸注時(shí)間(小時(shí))12000408162004510201525血糖(mmol/L)Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21天然人GLP-1的半衰期為1.5–2.1分鐘，需要持續(xù)輸注第二十九頁(yè)，共四十四頁(yè)。利拉魯肽——與天然(tiānrán)GLP-1同源性高達(dá)97%Knudsenetal.JMedChem

2000;43:1664–9;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解(jiànɡjiě)從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟(shènzàng)濾過(guò)血漿半衰期13小時(shí)，降糖作用>24小時(shí)26第三十頁(yè)，共四十四頁(yè)。利拉魯肽每日注射一次，24小時(shí)有效控制(kòngzhì)患者的血糖Degn

etal.Diabetes

2004;53:1187–94安慰劑血糖(xuètáng)水平(mmol/L)注射(zhùshè)(08:00)注射后的時(shí)間(h)13例2型糖尿病患者，56.4±9.2歲利拉魯肽(按體重每日注射6μg/kg)第三十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。利拉魯肽為2型糖尿病的治療帶來(lái)更多安全(ānquán)保障低血糖時(shí)不誘導(dǎo)(yòudǎo)胰島素分泌對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/L(mg/dL)胰島素分泌率(pmol/kg/min)時(shí)間(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)數(shù)據(jù)為平均(píngjūn)±SEM;2型糖尿病患者(n=11)1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/l(mg/dl)胰高糖素(pq/ml)時(shí)間(分)06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)低血糖時(shí)不抑制胰高糖素分泌利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答第三十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。利拉魯肽的臨床研究貫穿2型糖尿病治療(zhìliáo)的各個(gè)階段飲食(yǐnshí)/運(yùn)動(dòng)開始(kāishǐ)一種口服藥加用另一種口服藥加用第三種口服藥或起始胰島素治療利拉魯肽vs.

SULEAD-3利拉魯肽+metvs.

SU+metLEAD-2利拉魯肽+met+TZDvs.安慰劑+met+TZDLEAD-4利拉魯肽+met+SUvs.甘精胰島素+met+SULEAD-5利拉魯肽+SUvs.

TZD+SULEAD-1利拉魯肽+metvs.

利拉魯肽+met+IDetLIRA-DETEMIR利拉魯肽vs.西格列汀LIRA-DPP-4i利拉魯肽+met和/或SUvs.艾塞那肽+met和/或SULEAD-6IDet,insulindetemir;met,metformin;SU,sulphonylurea;

T2DM,type2diabetesmellitus;TZD,thiazolidinedioneMarre

Metal.Diabet

Med

2009;26:268–278(LEAD-1);Nauck

Metal.DiabetesCare

2009;32:84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet

2009;373:473–481

(LEAD-3);Zinman

Betal.DiabetesCare

2009;32:1224–1230(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia

2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

JBetal.Lancet

2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.Int

JClin

Pract

2011;65:397–407(LIRA-DPP-4);DeVries

JHetal.DiabetesCare2012;35:1446–1454(LIRA-DETEMIR)第三十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。利拉魯肽有效(yǒuxiào)降低糖化血紅蛋白達(dá)1.6%Marre

Metal.Diabet

Med2009;26;268–278(LEAD-1);Nauck

Metal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet2009;373:473–481(LEAD-3);Zinman

Betal.DiabetesCare2009;32:1224–1230

(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia

2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

JBetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.Lancet

2010:375;1447–1456(liravs

sita)利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀基線(jīxiàn)HbA1c

(%)8.5**********聯(lián)合(liánhé)SU

LEAD-1

聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met±SULEAD-6

聯(lián)合MetLira-DPP-4i*HbA1C自基線的變化與對(duì)照藥相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)HbA1c,糖化血紅蛋白;DPP-4i：二肽激肽酶4抑制劑;MET,二甲雙胍;SU,磺脲類;TZD,噻唑烷二酮類HbA1c較基線的變化(%)第三十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。薈萃(huìcuì)分析結(jié)果顯示利拉魯肽具有良好的低血糖安全性低血糖事件(shìjiàn)/患者-年Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲治療(zhìliáo)26周HbA1c水平(末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法)n=3967LEAD1-6薈萃分析：不同HbA1c水平時(shí)的低血糖發(fā)生率低第三十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。利拉魯肽可有效降低(jiàngdī)體重達(dá)3.4Kg*p<0.01,***p≤0.0001vs活性藥對(duì)比(duìbǐ);?p≤0.01,???p≤0.0001vs安慰劑.HbA1c,糖化血紅蛋白;DPP-4i：二肽激肽酶4抑制劑;MET,二甲雙胍;SU,磺脲類;TZD,噻唑烷二酮類體重(tǐzhòng)較基線的變化(kg)?*********************************????Marre

Metal.Diabet

Med2009;26;268–278(LEAD-1);Nauck

Metal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet2009;373:473–481(LEAD-3);Zinman

Betal.DiabetesCare2009;32:1224–1230

(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia

2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

JBetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.Lancet

2010:375;1447–1456(liravs

sita)聯(lián)合SU

LEAD-1

聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met±SULEAD-6

聯(lián)合MetLira-DPP-4i利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀第三十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。利拉魯肽減輕(jiǎnqīng)的體重中2/3來(lái)自內(nèi)臟脂肪的減少LEAD2substudy,originallypresentedasJendle

etal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化,kg(%)利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4數(shù)據(jù)(shùjù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.第三十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。利拉魯肽可降低(jiàngdī)2型糖尿病患者的血壓并改善血脂譜數(shù)據(jù)(shùjù)來(lái)自LEAD1–6研究羅格列酮格列美脲甘精胰島素艾塞那肽安慰劑利拉魯肽1.2mg*p<0.05;**p<0.01;***p<0.0001

vs.基線(jīxiàn)利拉魯肽1.8mgMarre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.Diab