新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)12內(nèi)容

新藥臨床試驗(yàn)概況

新藥臨床試驗(yàn)分期

實(shí)例2內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)概況2新藥研發(fā)是以臨床需要為導(dǎo)向新藥研發(fā)是以臨床需要為導(dǎo)向3研發(fā)1個(gè)新藥，需14年20億美元研發(fā)1個(gè)新藥，需14年20億美元4新藥臨床試驗(yàn)成功率新藥臨床試驗(yàn)成功率5DrugsToday52,131–163;2016)II期和III期臨床試驗(yàn)失敗原因DrugsToday52,131–163;2016)6“ValleyofDeath”“ValleyofDeath”7新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件8新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件9提高審評(píng)審批質(zhì)量。解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓。提高仿制藥質(zhì)量。鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥。鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評(píng)審批程序，對(duì)臨床急需的創(chuàng)新藥加快審評(píng)。開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。提高審評(píng)審批透明度。主要目標(biāo)提高審評(píng)審批質(zhì)量。主要目標(biāo)1011內(nèi)容

新藥臨床試驗(yàn)概況

新藥臨床試驗(yàn)分期

實(shí)例11內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)概況11臨床試驗(yàn)分類臨床試驗(yàn)分類12制定整體臨床研發(fā)計(jì)劃主要考慮兩個(gè)方面的內(nèi)容考慮非臨床研究中是否具備充足的數(shù)據(jù)，來指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)臨床受試者安全性和有效性的考量，以及用于臨床試驗(yàn)的研究藥物是否具有穩(wěn)定的質(zhì)量基礎(chǔ)。以目標(biāo)為導(dǎo)向的整體臨床設(shè)計(jì)思路下，如何設(shè)計(jì)不同階段及不同研究目的臨床試驗(yàn)。制定整體臨床研發(fā)計(jì)劃主要考慮兩個(gè)方面的內(nèi)容13目的初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)定義（Clinicalpharmacology）臨床藥理學(xué)是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門學(xué)科，它以藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)）、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥效學(xué)）、不良反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用規(guī)律等。從藥物的生命周期看，臨床藥理學(xué)貫穿于藥物臨床試驗(yàn)、藥物上市后研究與評(píng)價(jià)、藥物臨床治療等階段。從藥物臨床試驗(yàn)看，臨床藥理學(xué)研究是其重要組成部分，主要在I期進(jìn)行，其他三期（II-IV期）中也進(jìn)行很多此類研究。目的初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的14藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究基本內(nèi)容耐受性臨床試驗(yàn)確定人體安全的起始劑量；最大耐受劑量；耐受性試驗(yàn)終止的考慮；單次和多次；采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。藥代動(dòng)力學(xué)研究吸收、分布、代謝和排泄特征；至少低、中、高三種劑量的單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，劑量在MRSD與最大可耐受劑量之間。食物對(duì)生物利用度的影響；特殊人群的臨床藥理學(xué)研究；藥物相互作用藥效學(xué)評(píng)價(jià)PK/PD研究藥物基因組學(xué)劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究基本內(nèi)容耐受性臨床試驗(yàn)確定人體安15toleratedconc.NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脈綜合征對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。（2）有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；Time(Hours)Randomisation003mg/kginman(23%RO)有顱內(nèi)出血病史者；Healthyvolunteers(n=10)*替格瑞洛在中國(guó)沒有動(dòng)脈粥樣硬化的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者effectiveconc.然后選出合適的劑量為III期臨床試驗(yàn)研究給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。（2）有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評(píng)審批程序，對(duì)臨床急需的創(chuàng)新藥加快審評(píng)。臨床藥理學(xué)定義（Clinicalpharmacology）頭痛，寒戰(zhàn)，腰部肌肉疼痛（3）療效預(yù)期可重現(xiàn)的。理想狀況通過因果橋接研究在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證其作用機(jī)制FDACDER(July2005)PEGASUS–TIMI54關(guān)于受試者的考慮健康志愿者（HV)和患者通常來說，HV更有效，較少的混雜因素用于腫瘤患者如細(xì)胞毒性腫瘤藥物有時(shí)兩者同時(shí)應(yīng)用:如中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物在HV的較低的劑量之后，在患者體內(nèi)高劑量時(shí)的耐受性更強(qiáng)如老人、兒童患者，以及有肝、腎損傷患者的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)通常在開發(fā)過程的后期進(jìn)行16toleratedconc.關(guān)于受試者的考慮健康志愿者（H首次臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量FDAGuidanceforIndustry:EstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers.FDACDER(July2005)

以動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)的未見明顯毒性反應(yīng)劑量（NoObservedAdverseEffectLevel，

NOAEL）為基礎(chǔ)，使用人體等效劑量（HumanEquivalentDose，

HED）的推導(dǎo)方式。2）CHMPGuidanceforIndustry:Guidelineonstrategiestoidentifyandmitigaterisksforfirstinhumanclinicaltrialswithinvestigationalmedicinalproducts.EMEA(July2007)以最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，MABEL)法的推

導(dǎo)方式。首次臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量FDAGuidancefo17TGN1412I期試驗(yàn)

抗人類T淋巴細(xì)胞上的CD28的單克隆IgG4抗體

TeGenero公司單劑量PK/PD6個(gè)年輕的男性志愿者0.1mg/kg,2mg/min,as36分鐘靜脈注射,10分鐘的間隔細(xì)胞活素風(fēng)暴大量的細(xì)胞活素釋放<1小時(shí)所有的T細(xì)胞用盡<1小時(shí)頭痛，寒戰(zhàn)，腰部肌肉疼痛低血壓，心動(dòng)過速發(fā)熱，淋巴細(xì)胞減少癥，單核細(xì)胞減少癥多器官衰竭Suntharalingam,NEnglJMed2006;355:1018BBCNewsTuesday,27June2006(http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/5121824.stm)RyanWilson,20歲TGN1412I期試驗(yàn)

抗人類T淋巴細(xì)胞上的CD28的單18TGN1412首次臨床最大推薦起始劑量ToxicologyPharmacologyCynomolgusmonkeyNOAEL=50mg/kg,HED=16mg/kgMABELIn-vitrohumanTcellProliferation(0.1ug/mL)=0.003mg/kginman(23%RO)10%receptoroccupancy=0.001mg/kginmanApply≥160-foldSafetyFactorRecommended

StartingDose=0.1mg/kgAdjustforanticipatedexposureinman(NOTDONE)Adjustforinter-speciesdifferenceinaffinitypotency(NOTDONE)MSRD100-folddifferentRecommendedStartingDose=0.001mg/kgOctober2008TGN1412首次臨床最大推薦起始劑量ToxicologyP19血藥濃度時(shí)間曲線(Max.toleratedconc.)(Min.effectiveconc.)血液中的藥物峰值濃度稱為Cmax，達(dá)到峰值濃度的時(shí)間稱為Tmax。服藥后藥物在血液中的總暴露水平稱為曲線下面積（AUC）。血漿中血藥濃度從最高值降到一半水平時(shí)所花費(fèi)的時(shí)間稱為半衰期(T1/2)。20血藥濃度時(shí)間曲線(Max.toleratedconc.)

最低有效劑量應(yīng)該盡可能確定。曲線高點(diǎn)是高中劑量——這是大多數(shù)藥物的最佳用藥劑量，再加大劑量也不會(huì)明顯增加藥物的有效性，但是會(huì)增加不良事件的數(shù)量。不同患者差異較大，通常最佳用藥劑量不是單指一個(gè)劑量，而是一個(gè)劑量范圍。劑量選擇Gray’sGlobalMedicinesDevelopment(1)2012

最低有效劑量應(yīng)該盡可能確定。曲線高點(diǎn)是高中劑量——這是大多21穩(wěn)態(tài)血藥濃度為了維持適度平穩(wěn)的血藥濃度，大部分藥物是大約每個(gè)半衰期給藥一次。多次服藥后，血藥濃度會(huì)逐漸增高，最后達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的水平——一般在服藥后4-5個(gè)半衰期內(nèi)。Gray’sGlobalMedicinesDevelopment(1)2012

穩(wěn)態(tài)血藥濃度為了維持適度平穩(wěn)的血藥濃度，大部分藥物是大約每個(gè)22Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索性臨床試驗(yàn)?zāi)康?.初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，2.為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)設(shè)計(jì)根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索性臨床試驗(yàn)23ⅡA期臨床試驗(yàn)IIA試驗(yàn)現(xiàn)在常被稱為“概念驗(yàn)證”（ProofofConcept）。例如觀察藥物是否能達(dá)到預(yù)期療效。通過小樣本初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性理想狀況通過因果橋接研究在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證其作用機(jī)制ⅡA期臨床試驗(yàn)IIA試驗(yàn)現(xiàn)在常被稱為“概念驗(yàn)證”（Proo24終點(diǎn)選擇替代終點(diǎn)臨床終點(diǎn)生物標(biāo)志物血壓、LDLC、HbAIc終點(diǎn)選擇替代終點(diǎn)25PhaseIIB劑量選擇

Dosefinding–acriticallyimportantstep劑量選擇試驗(yàn)是個(gè)比較復(fù)雜的過程，需要跟對(duì)照組（比較理想的是安慰劑對(duì)照）比較不同劑量下藥物的有效性和安全性。然后選出合適的劑量為III期臨床試驗(yàn)研究給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。PhaseIIB劑量選擇

Dosefinding–a26Ⅲ期臨床試驗(yàn)

治療作用確證階段目的1.進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性,評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。2.為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段27在對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中主要關(guān)注點(diǎn)研究目的和研究假設(shè)研究終點(diǎn)：主要和次要終點(diǎn)；替代終點(diǎn)是與臨床終點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素病人人群的選擇隨機(jī)、盲法、分層成功標(biāo)準(zhǔn)樣本量計(jì)算統(tǒng)計(jì)分析在對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中主要關(guān)注點(diǎn)研究目的和研究假設(shè)28替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速、強(qiáng)效、一致地發(fā)揮抗血小板作用ClinDrugInvestig2012;32:87-97然后選出合適的劑量為III期臨床試驗(yàn)研究給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。001mg/kginmanDISPERSE2Adjudicatedtotalbleedingratesweresimilarforallgroups對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。藥效學(xué)的變異性與CYP2C19基因型相關(guān)Multiple-doseMABELIn-vitrohumanTcellProliferation(0.FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥如果必須暫時(shí)停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應(yīng)盡快重新開始給予治療。Circulation.AmHeartJ2014;167:437?44Objective:Toassessthesafety,tolerability,andpreliminaryefficacyofdifferentdosingstrategiesofAZD6140vsclopidogrelinNSTE-ACSpatientsFinalVisit在對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中主要關(guān)注點(diǎn)頭痛，寒戰(zhàn)，腰部肌肉疼痛血漿中血藥濃度從最高值降到一半水平時(shí)所花費(fèi)的時(shí)間稱為半衰期(T1/2)。藥效學(xué)評(píng)價(jià)PK/PD研究可逆地抑制P2Y12受體對(duì)照組的選擇安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、試驗(yàn)藥物劑量間對(duì)照、無(wú)治療對(duì)照合適的陽(yáng)性對(duì)照（1）公認(rèn)的、廣泛使用的；（2）有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；（3）療效預(yù)期可重現(xiàn)的。替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速、強(qiáng)效、一致地發(fā)29新藥注冊(cè)申報(bào)時(shí)需要的可進(jìn)行安全評(píng)估的病人數(shù)在治療慢性病藥物的開發(fā)過程中，要有較大的樣本量來試驗(yàn)藥品的安全性.ICHE1指導(dǎo)原則中要求:至少有1500名患者在新藥申報(bào)時(shí)已接受過治療，其中，300600人服用推薦劑量治療至少6個(gè)月，100人接受一年。新藥注冊(cè)申報(bào)時(shí)需要的可進(jìn)行安全評(píng)估的病人數(shù)在治療慢性病藥物的30Ⅳ期臨床試驗(yàn)

新藥上市后應(yīng)用研究階段目的1.考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，2.評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。設(shè)計(jì)大樣本量的開放性試驗(yàn)，一般需要大于2000例。種類干預(yù)試驗(yàn)非干預(yù)試驗(yàn)Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥上市后應(yīng)用研究階段31新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件32內(nèi)容

新藥臨床試驗(yàn)概況

新藥臨床試驗(yàn)分期

實(shí)例內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)概況33StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259抗血小板治療的靶點(diǎn)血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板激活P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小體血栓形成形狀改變?chǔ)罥Ibβ3αIIbβ3纖維蛋白原αIIbβ3聚集放大Alpha小體凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代謝產(chǎn)物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa抑制劑xVORAPAXARE5555xx肝素磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受體;TP,血栓素A2/前列腺素H2StoreyRFCurrPharmDes2006;34FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥西洛他唑普拉格雷196119881991199720112009雙嘧達(dá)莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm替格瑞洛vorapaxar20092014FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥西洛他唑普拉格雷19611988135PLATO(n=18,624)4項(xiàng)2期研究(n=1380)

DISPERSEDISPERSE2ONSET/OFFSETRESPOND41項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究205項(xiàng)非臨床研究PEGASUS~21,000例患者(正在進(jìn)行中)替格瑞洛的臨床研發(fā)PLATO(n=18,624)PEGASUS~21,36PK/PD研究single-doseDoses:0.1–100mg,30–400mg,or900–1260mg.Tmax:1.5–3h;T1/2:7.1–12hMultiple-doseDoses:30–600mgQD,50–300mgBID,16-20DaysTmax:1.5–3h;T1/2:6.2–13.1hSteadystateafter2–3daysAsingleoraldoseof14C-ticagrelor200mg26.5%inurineand57.8%infecesPK/PD研究single-doseMultiple-d37IPA--InhibitionofPlateletAggregationIPA--InhibitionofPlateletAg38ChineseCaucasianHealthyvolunteers(n=10)Healthyvolunteers(n=13)DISPERSECHD(n=34)DISPERSE2ACS(n=16)Steadystate90bd100bd100bd90bdTicagrelorGeometricmean(%CV)Mean+SDCmax,ng/ml915(32)626(46)810(41)770+411AUC,ng.h/ml7168(35)4108(43)5530(48)4762+2443AR-C124910XXCmax,ng/ml311(25)219(49)261(41)257+139AUC,ng.h/ml3511(31)1701(47)2108(40)1961+946LiHetal.ClinDrugInvestig2012;32:87-97ChineseCaucasianHealthyvolunt39003mg/kginman(23%RO)然后選出合適的劑量為III期臨床試驗(yàn)研究給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。AR-C124910XX對(duì)替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者；Cmax,ng/mlHealthyvolunteers(n=10)對(duì)替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者；臨床藥理學(xué)定義（Clinicalpharmacology）ONSET/OFFSET研究Geometricmean(%CV)DISPERSE觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Min12mosandaverage26mosfollow-up進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安（2）有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；EMEA(July2007)FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥Adjustforinter-speciesdifferenceinaffinitypotency(NOTDONE)替格瑞洛藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)吸收吸收迅速，中位Tmax

約為1.5小時(shí)；平均絕對(duì)生物利用度約為36%（范圍為25.4%至64.0%）分布替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（>99%）代謝主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評(píng)估顯示其亦具有活性。活性代謝產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30～40%排泄主要通過肝臟代謝消除替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1%平均t1/2約為7小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物為9小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例替格瑞洛中文說明書2012003mg/kginman(23%RO)替格瑞洛藥40替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化學(xué)類別CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受體是否藥效學(xué)的變異性與CYP2C19基因型相關(guān)否是給藥方法每日兩次(bid)每日一次(qd)30分鐘的平均血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小時(shí)的平均IPA89%38%替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Cir41II期替格瑞洛的臨床研發(fā)DISPERSEI–在穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化*患者中進(jìn)行的II期研究(n=200)第一項(xiàng)在動(dòng)脈粥樣硬化患者中進(jìn)行的研究血小板聚集抑制呈線性、劑量相關(guān)耐受性良好；觀察到呼吸困難、出血DISPERSEII–在NSTEACS患者中進(jìn)行的II期研究(n=990)安全性(更多的次要出血；觀察到呼吸困難)心肌梗死發(fā)生率有減少的趨勢(shì)ONSET/OFFSET研究替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速、強(qiáng)效、一致地發(fā)揮抗血小板作用NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脈綜合征*替格瑞洛在中國(guó)沒有動(dòng)脈粥樣硬化的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者II期替格瑞洛的臨床研發(fā)DISPERSEI–在穩(wěn)定性動(dòng)42ScreeningV1RandomisationV2V3V4/4aV5V6/6aFollow-up

V73-14days

before

Visit2Day1Day7Day14Day21Day28Day35Aspirin75-100mgqdinallarmsDISPERSE1試驗(yàn)設(shè)計(jì)bd=twicedaily;od=oncedaily.HustedSE,etal.EurHeartJ.2006;27:1038-1047.N=201AZD614050mgbd(n=41)AZD6140100mgbd(n=40)AZD6140200mgbd(n=37)AZD6140400mgod(n=46)Clopidogrel75mgod(n=37)Objective:ToassessthePD,PK,safety,andtolerabilityofAZD6140relativetothoseofclopidogrelinpatientswithstableatheroscleroticdiseaseCV-1212-Br-0218

有效期至2013年11月ScreeningRandomisationV3V4/4aV43量效關(guān)系量效關(guān)系44Allpatientsreceivedaspirin(≤325mgfirstdose,then75-100mgod)andheparin/LMWHand/oraGPIIb/IIIaantagonist50%ofAZD6140patientsineacharmreceiveda270-mgloadingdoseIntheclopidogrelgroup,thienopyridine-na?vepatientsreceiveda300-mgloadingdoseRandomisationV1Day1V2V3V4Follow-upWeek4Week8Week12FinalVisit+7daysAZD614090mgbd(n=334)AZD6140180mgbd(n=323)Clopidogrel75mgod(n=327)Onsetofchestpainand48hours

maximumtorandomisationN=984*DISPERSE2試驗(yàn)設(shè)計(jì)*Randomisedpatientswhoreceived≥1doseofstudydrug.GP=glycoprotein;LMWH=low-molecular-weightheparin.CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.

Objective:Toassessthesafety,tolerability,andpreliminaryefficacyofdifferentdosingstrategiesofAZD6140vsclopidogrelinNSTE-ACSpatientsAllpatientsreceivedaspirin45不良反應(yīng)不良反應(yīng)46DISPERSE2:出血發(fā)生率*Minorbleedingwithoutmajorbleeding.CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.MajorMinor*AdjudicatedtotalbleedingratesweresimilarforallgroupsNoevidenceofdose-responsepatternformajorbleedsAnincreaseinoverallminorbleedingatthehigherticagrelordoseWeek4024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodTotalBleedingRate,%Overall024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodTotalBleedingRate,%DISPERSE2:出血發(fā)生率*MinorbleediCannonCP,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1800.050.000.15CumulativeRiskofanEventStudyDay1112131415161718191AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodCumulativeRiskofanEventStudyDay0.100.050.000.150.201112131415161718191CVDeath/MI/StrokeMIDISPERSE2:臨床終點(diǎn)Non-significantfavorabletrendsinMIwithticagrelor(AZD6140)CannonCP,etal.JAmCollCa48ONSET/OFFSET:負(fù)荷劑量確認(rèn)

PharmacodynamicsinStableCADPatients*

P<0.0001,?

P<0.005,?

P<0.05Time(Hours)ONSET/OFFSET:負(fù)荷劑量確認(rèn)

Pharmacod49新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件50新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件51新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件52新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件53新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件54新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件55替格瑞洛簡(jiǎn)明處方資料[適應(yīng)癥]本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無(wú)差異。在ACS患者中，對(duì)本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100mg。[用法用量]口服。本品可在飯前或飯后服用。本品起始劑量為單次負(fù)荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日兩次。除非有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。已經(jīng)接受過負(fù)荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間服用一片90mg（患者的下一個(gè)劑量）。本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，除非有臨床指征需要中止本品治療。超過12個(gè)月的用藥經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳吧杏邢蕖＜毙怨诿}綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會(huì)使基礎(chǔ)病引起的心血管死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，應(yīng)避免過早中止治療。[不良反應(yīng)]在10000例患者中對(duì)替格瑞洛片的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中包括治療期超過1年的3000多例患者。在替格瑞洛治療的患者中，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發(fā)生率高于氯吡格雷組患者。其他常見不良反應(yīng)為：胃腸道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶見不良反應(yīng)為：顱內(nèi)出血、頭暈頭痛、眼出血、咯血、嘔血、胃腸道潰瘍出血、痔瘡出血、胃炎、口腔出血、嘔吐、腹瀉、腹痛、惡心、消化不良、瘙癢、皮疹及尿道和陰道出血、操作后出血；罕見不良反應(yīng)為：高尿酸血癥、意識(shí)混亂、感覺異常、耳出血、眩暈、腹膜后出血、便秘、關(guān)節(jié)積血、血肌酐升高、傷口出血、創(chuàng)傷性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛組急性期出現(xiàn)室性間歇的患者為6.0%；1個(gè)月后室性間歇的發(fā)生率為2.2%。[禁忌]對(duì)替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者；活動(dòng)性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）的患者；有顱內(nèi)出血病史者；中-重度肝臟損害患者；因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯(lián)合用藥。[注意事項(xiàng)]有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動(dòng)性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。在服用替格瑞洛片后24小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。心動(dòng)過緩事件風(fēng)險(xiǎn)很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者）需要謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時(shí)停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應(yīng)盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會(huì)增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。其它注意事項(xiàng)請(qǐng)?jiān)斠娬f明書僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考詳細(xì)資料備索替格瑞洛簡(jiǎn)明處方資料[適應(yīng)癥]上市后臨床研究ACSPKPD研究擴(kuò)大適應(yīng)癥上市后臨床研究ACS57新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件58ACSn=18,624PADn=11,500PARTHENONiscurrentlysupportedbyfiveclinicaltrialpillars

in>80,000patientsStablepatientswithpriorMIn=21,000AcuteischaemicstrokeorTIAn=9600Type2diabetesathighriskofCVeventsn=17,000替格瑞洛（Ticagrelor）ACSn=18,624PADn=11,500PARTHENO59新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件60PEGASUS–TIMI54*Age≥65yrs,

diabetes,

2ndpriorMI,

multivesselCAD,

orCKDPrimaryefficacyendpoint:CVDeath,MI,orStrokePrimarysafetyendpoint:TIMIMajorBleedingHistoryofMI1–3yrsprior+≥1additionalatherothrombosisriskfactor*Ticagrelor90mgbidTicagrelor60mgbidPlaceboFollow-upvisitsQ4mosfor1styr,thenQ6mosMin12mosandaverage26mosfollow-upEvent-driventrialRandomise

DoubleblindN~21,000Plannedtreatment

withASA75–150mgandstandardbackgroundcare/show/NCT01225562BonacaMPetal.AmHeartJ2014;167:437?44PEGASUS–TIMI54*Age≥65yrs,

61總體上，替格瑞洛組的心血管死亡、心梗或卒中危險(xiǎn)顯著低于安慰劑組（6.7%對(duì)比8.4%）替格瑞洛90mg及60mg組的患者停藥率均高于安慰劑組（分別為3.3%、3.0%和2.3%）。90mg及60mg組因不良事件而停藥的比率分別為19%和16.4%。（出血和呼吸困難）總體上，替格瑞洛組的心血管死亡、心?；蜃渲形ｋU(xiǎn)顯著低于安慰62CONCLUSIONSInourtrialinvolvingpatientswithacuteischemicstrokeortransientischemicattack,ticagrelorwasnotfoundtobesuperiortoaspirininreducingtherateofstroke,myocardialinfarction,ordeathat90days.NEnglJMed2016;375:35-43.CONCLUSIONSNEnglJMed2016;363新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)6465內(nèi)容

新藥臨床試驗(yàn)概況

新藥臨床試驗(yàn)分期

實(shí)例2內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)概況65新藥研發(fā)是以臨床需要為導(dǎo)向新藥研發(fā)是以臨床需要為導(dǎo)向66研發(fā)1個(gè)新藥，需14年20億美元研發(fā)1個(gè)新藥，需14年20億美元67新藥臨床試驗(yàn)成功率新藥臨床試驗(yàn)成功率68DrugsToday52,131–163;2016)II期和III期臨床試驗(yàn)失敗原因DrugsToday52,131–163;2016)69“ValleyofDeath”“ValleyofDeath”70新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件71新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件72提高審評(píng)審批質(zhì)量。解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓。提高仿制藥質(zhì)量。鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥。鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評(píng)審批程序，對(duì)臨床急需的創(chuàng)新藥加快審評(píng)。開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。提高審評(píng)審批透明度。主要目標(biāo)提高審評(píng)審批質(zhì)量。主要目標(biāo)7374內(nèi)容

新藥臨床試驗(yàn)概況

新藥臨床試驗(yàn)分期

實(shí)例11內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)概況74臨床試驗(yàn)分類臨床試驗(yàn)分類75制定整體臨床研發(fā)計(jì)劃主要考慮兩個(gè)方面的內(nèi)容考慮非臨床研究中是否具備充足的數(shù)據(jù)，來指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)臨床受試者安全性和有效性的考量，以及用于臨床試驗(yàn)的研究藥物是否具有穩(wěn)定的質(zhì)量基礎(chǔ)。以目標(biāo)為導(dǎo)向的整體臨床設(shè)計(jì)思路下，如何設(shè)計(jì)不同階段及不同研究目的臨床試驗(yàn)。制定整體臨床研發(fā)計(jì)劃主要考慮兩個(gè)方面的內(nèi)容76目的初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)定義（Clinicalpharmacology）臨床藥理學(xué)是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門學(xué)科，它以藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)）、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥效學(xué)）、不良反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用規(guī)律等。從藥物的生命周期看，臨床藥理學(xué)貫穿于藥物臨床試驗(yàn)、藥物上市后研究與評(píng)價(jià)、藥物臨床治療等階段。從藥物臨床試驗(yàn)看，臨床藥理學(xué)研究是其重要組成部分，主要在I期進(jìn)行，其他三期（II-IV期）中也進(jìn)行很多此類研究。目的初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的77藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究基本內(nèi)容耐受性臨床試驗(yàn)確定人體安全的起始劑量；最大耐受劑量；耐受性試驗(yàn)終止的考慮；單次和多次；采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。藥代動(dòng)力學(xué)研究吸收、分布、代謝和排泄特征；至少低、中、高三種劑量的單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，劑量在MRSD與最大可耐受劑量之間。食物對(duì)生物利用度的影響；特殊人群的臨床藥理學(xué)研究；藥物相互作用藥效學(xué)評(píng)價(jià)PK/PD研究藥物基因組學(xué)劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究基本內(nèi)容耐受性臨床試驗(yàn)確定人體安78toleratedconc.NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脈綜合征對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。（2）有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；Time(Hours)Randomisation003mg/kginman(23%RO)有顱內(nèi)出血病史者；Healthyvolunteers(n=10)*替格瑞洛在中國(guó)沒有動(dòng)脈粥樣硬化的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者effectiveconc.然后選出合適的劑量為III期臨床試驗(yàn)研究給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。（2）有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評(píng)審批程序，對(duì)臨床急需的創(chuàng)新藥加快審評(píng)。臨床藥理學(xué)定義（Clinicalpharmacology）頭痛，寒戰(zhàn)，腰部肌肉疼痛（3）療效預(yù)期可重現(xiàn)的。理想狀況通過因果橋接研究在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證其作用機(jī)制FDACDER(July2005)PEGASUS–TIMI54關(guān)于受試者的考慮健康志愿者（HV)和患者通常來說，HV更有效，較少的混雜因素用于腫瘤患者如細(xì)胞毒性腫瘤藥物有時(shí)兩者同時(shí)應(yīng)用:如中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物在HV的較低的劑量之后，在患者體內(nèi)高劑量時(shí)的耐受性更強(qiáng)如老人、兒童患者，以及有肝、腎損傷患者的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)通常在開發(fā)過程的后期進(jìn)行79toleratedconc.關(guān)于受試者的考慮健康志愿者（H首次臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量FDAGuidanceforIndustry:EstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers.FDACDER(July2005)

以動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)的未見明顯毒性反應(yīng)劑量（NoObservedAdverseEffectLevel，

NOAEL）為基礎(chǔ)，使用人體等效劑量（HumanEquivalentDose，

HED）的推導(dǎo)方式。2）CHMPGuidanceforIndustry:Guidelineonstrategiestoidentifyandmitigaterisksforfirstinhumanclinicaltrialswithinvestigationalmedicinalproducts.EMEA(July2007)以最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，MABEL)法的推

導(dǎo)方式。首次臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量FDAGuidancefo80TGN1412I期試驗(yàn)

抗人類T淋巴細(xì)胞上的CD28的單克隆IgG4抗體

TeGenero公司單劑量PK/PD6個(gè)年輕的男性志愿者0.1mg/kg,2mg/min,as36分鐘靜脈注射,10分鐘的間隔細(xì)胞活素風(fēng)暴大量的細(xì)胞活素釋放<1小時(shí)所有的T細(xì)胞用盡<1小時(shí)頭痛，寒戰(zhàn)，腰部肌肉疼痛低血壓，心動(dòng)過速發(fā)熱，淋巴細(xì)胞減少癥，單核細(xì)胞減少癥多器官衰竭Suntharalingam,NEnglJMed2006;355:1018BBCNewsTuesday,27June2006(http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/5121824.stm)RyanWilson,20歲TGN1412I期試驗(yàn)

抗人類T淋巴細(xì)胞上的CD28的單81TGN1412首次臨床最大推薦起始劑量ToxicologyPharmacologyCynomolgusmonkeyNOAEL=50mg/kg,HED=16mg/kgMABELIn-vitrohumanTcellProliferation(0.1ug/mL)=0.003mg/kginman(23%RO)10%receptoroccupancy=0.001mg/kginmanApply≥160-foldSafetyFactorRecommended

StartingDose=0.1mg/kgAdjustforanticipatedexposureinman(NOTDONE)Adjustforinter-speciesdifferenceinaffinitypotency(NOTDONE)MSRD100-folddifferentRecommendedStartingDose=0.001mg/kgOctober2008TGN1412首次臨床最大推薦起始劑量ToxicologyP82血藥濃度時(shí)間曲線(Max.toleratedconc.)(Min.effectiveconc.)血液中的藥物峰值濃度稱為Cmax，達(dá)到峰值濃度的時(shí)間稱為Tmax。服藥后藥物在血液中的總暴露水平稱為曲線下面積（AUC）。血漿中血藥濃度從最高值降到一半水平時(shí)所花費(fèi)的時(shí)間稱為半衰期(T1/2)。83血藥濃度時(shí)間曲線(Max.toleratedconc.)

最低有效劑量應(yīng)該盡可能確定。曲線高點(diǎn)是高中劑量——這是大多數(shù)藥物的最佳用藥劑量，再加大劑量也不會(huì)明顯增加藥物的有效性，但是會(huì)增加不良事件的數(shù)量。不同患者差異較大，通常最佳用藥劑量不是單指一個(gè)劑量，而是一個(gè)劑量范圍。劑量選擇Gray’sGlobalMedicinesDevelopment(1)2012

最低有效劑量應(yīng)該盡可能確定。曲線高點(diǎn)是高中劑量——這是大多84穩(wěn)態(tài)血藥濃度為了維持適度平穩(wěn)的血藥濃度，大部分藥物是大約每個(gè)半衰期給藥一次。多次服藥后，血藥濃度會(huì)逐漸增高，最后達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的水平——一般在服藥后4-5個(gè)半衰期內(nèi)。Gray’sGlobalMedicinesDevelopment(1)2012

穩(wěn)態(tài)血藥濃度為了維持適度平穩(wěn)的血藥濃度，大部分藥物是大約每個(gè)85Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索性臨床試驗(yàn)?zāi)康?.初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，2.為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)設(shè)計(jì)根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索性臨床試驗(yàn)86ⅡA期臨床試驗(yàn)IIA試驗(yàn)現(xiàn)在常被稱為“概念驗(yàn)證”（ProofofConcept）。例如觀察藥物是否能達(dá)到預(yù)期療效。通過小樣本初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性理想狀況通過因果橋接研究在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證其作用機(jī)制ⅡA期臨床試驗(yàn)IIA試驗(yàn)現(xiàn)在常被稱為“概念驗(yàn)證”（Proo87終點(diǎn)選擇替代終點(diǎn)臨床終點(diǎn)生物標(biāo)志物血壓、LDLC、HbAIc終點(diǎn)選擇替代終點(diǎn)88PhaseIIB劑量選擇

Dosefinding–acriticallyimportantstep劑量選擇試驗(yàn)是個(gè)比較復(fù)雜的過程，需要跟對(duì)照組（比較理想的是安慰劑對(duì)照）比較不同劑量下藥物的有效性和安全性。然后選出合適的劑量為III期臨床試驗(yàn)研究給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。PhaseIIB劑量選擇

Dosefinding–a89Ⅲ期臨床試驗(yàn)

治療作用確證階段目的1.進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性,評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。2.為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段90在對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中主要關(guān)注點(diǎn)研究目的和研究假設(shè)研究終點(diǎn)：主要和次要終點(diǎn)；替代終點(diǎn)是與臨床終點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素病人人群的選擇隨機(jī)、盲法、分層成功標(biāo)準(zhǔn)樣本量計(jì)算統(tǒng)計(jì)分析在對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中主要關(guān)注點(diǎn)研究目的和研究假設(shè)91替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速、強(qiáng)效、一致地發(fā)揮抗血小板作用ClinDrugInvestig2012;32:87-97然后選出合適的劑量為III期臨床試驗(yàn)研究給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。001mg/kginmanDISPERSE2Adjudicatedtotalbleedingratesweresimilarforallgroups對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。藥效學(xué)的變異性與CYP2C19基因型相關(guān)Multiple-doseMABELIn-vitrohumanTcellProliferation(0.FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥如果必須暫時(shí)停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應(yīng)盡快重新開始給予治療。Circulation.AmHeartJ2014;167:437?44Objective:Toassessthesafety,tolerability,andpreliminaryefficacyofdifferentdosingstrategiesofAZD6140vsclopidogrelinNSTE-ACSpatientsFinalVisit在對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中主要關(guān)注點(diǎn)頭痛，寒戰(zhàn)，腰部肌肉疼痛血漿中血藥濃度從最高值降到一半水平時(shí)所花費(fèi)的時(shí)間稱為半衰期(T1/2)。藥效學(xué)評(píng)價(jià)PK/PD研究可逆地抑制P2Y12受體對(duì)照組的選擇安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、試驗(yàn)藥物劑量間對(duì)照、無(wú)治療對(duì)照合適的陽(yáng)性對(duì)照（1）公認(rèn)的、廣泛使用的；（2）有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；（3）療效預(yù)期可重現(xiàn)的。替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速、強(qiáng)效、一致地發(fā)92新藥注冊(cè)申報(bào)時(shí)需要的可進(jìn)行安全評(píng)估的病人數(shù)在治療慢性病藥物的開發(fā)過程中，要有較大的樣本量來試驗(yàn)藥品的安全性.ICHE1指導(dǎo)原則中要求:至少有1500名患者在新藥申報(bào)時(shí)已接受過治療，其中，300600人服用推薦劑量治療至少6個(gè)月，100人接受一年。新藥注冊(cè)申報(bào)時(shí)需要的可進(jìn)行安全評(píng)估的病人數(shù)在治療慢性病藥物的93Ⅳ期臨床試驗(yàn)

新藥上市后應(yīng)用研究階段目的1.考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，2.評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。設(shè)計(jì)大樣本量的開放性試驗(yàn)，一般需要大于2000例。種類干預(yù)試驗(yàn)非干預(yù)試驗(yàn)Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥上市后應(yīng)用研究階段94新藥臨床試驗(yàn)各期關(guān)注要點(diǎn)課件95內(nèi)容

新藥臨床試驗(yàn)概況

新藥臨床試驗(yàn)分期

實(shí)例內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)概況96StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259抗血小板治療的靶點(diǎn)血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板激活P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小體血栓形成形狀改變?chǔ)罥Ibβ3αIIbβ3纖維蛋白原αIIbβ3聚集放大Alpha小體凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代謝產(chǎn)物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa抑制劑xVORAPAXARE5555xx肝素磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受體;TP,血栓素A2/前列腺素H2StoreyRFCurrPharmDes2006;97FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥西洛他唑普拉格雷196119881991199720112009雙嘧達(dá)莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm替格瑞洛vorapaxar20092014FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥西洛他唑普拉格雷19611988198PLATO(n=18,624)4項(xiàng)2期研究(n=1380)

DISPERSEDISPERSE2ONSET/OFFSETRESPOND41項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究205項(xiàng)非臨床研究PEGASUS~21,000例患者(正在進(jìn)行中)替格瑞洛的臨床研發(fā)PLATO(n=18,624)PEGASUS~21,99PK/PD研究single-doseDoses:0.1–100mg,30–400mg,or900–1260mg.Tmax:1.5–3h;T1/2:7.1–12hMultiple-doseDoses:30–600mgQD,50–300mgBID,16-20DaysTmax:1.5–3h;T1/2:6.2–13.1hSteadystateafter2–3daysAsingleoraldoseof14C-ticagrelor200mg26.5%inurineand57.8%infecesPK/PD研究single-doseMultiple-d100IPA--InhibitionofPlateletAggregationIPA--InhibitionofPlateletAg101ChineseCaucasianHealthyvolunteers(n=10)Healthyvolunteers(n=13)DISPERSECHD(n=34)DISPERSE2ACS(n=16)Steadystate90bd100bd100bd90bdTicagrelorGeometricmean(%CV)Mean+SDCmax,ng/ml915(32)626(46)810(41)770+411AUC,ng.h/ml7168(35)4108(43)5530(48)4762+2443AR-C124910XXCmax,ng/ml311(25)219(49)261(41)257+139AUC,ng.h/ml3511(31)1701(47)2108(40)1961+946LiHetal.ClinDrugInvestig2012;32:87-97ChineseCaucasianHealthyvolunt102003mg/kginman(23%RO)然后選出合適的劑量為III期臨床試驗(yàn)研究給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。AR-C124910XX對(duì)替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者；Cmax,ng/mlHealthyvolunteers(n=10)對(duì)替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者；臨床藥理學(xué)定義（Clinicalpharmacology）ONSET/OFFSET研究Geometricmean(%CV)DISPERSE觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Min12mosandaverage26mosfollow-up進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安（2）有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；EMEA(July2007)FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥Adjustforinter-speciesdifferenceinaffinitypotency(NOTDONE)替格瑞洛藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)吸收吸收迅速，中位Tmax

約為1.5小時(shí)；平均絕對(duì)生物利用度約為36%（范圍為25.4%至64.0%）分布替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（>99%）代謝主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評(píng)估顯示其亦具有活性?；钚源x產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30～40%排泄主要通過肝臟代謝消除替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1%平均t1/2約為7小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物為9小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例替格瑞洛中文說明書2012003mg/kginman(23%RO)替格瑞洛藥103替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化學(xué)類別CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受體是否藥效學(xué)的變異性與CYP2C19基因型相關(guān)否是給藥方法每日兩次(bid)每日一次(qd)30分鐘的平均血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小時(shí)的平均IPA89%38%替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Cir104II期替格瑞洛的臨床研發(fā)DISPERSEI–在穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化*患者中進(jìn)行的II期研究(n=200)第一項(xiàng)在動(dòng)脈粥樣硬化患者中進(jìn)行的研究血小板聚集抑制呈線性、劑量相關(guān)耐受性良好；觀察到呼吸困難、出血DISPERSEII–在NSTEACS患者中進(jìn)行的II期研究(n=990)安全性(更多的次要出血；觀察到呼吸困難)心肌梗死發(fā)生率有減少的趨勢(shì)ONSET/OFFSET研究替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速、強(qiáng)效、一致地發(fā)揮抗血小板作用NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脈綜合征*替格瑞洛在中國(guó)沒有動(dòng)脈粥樣硬化的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者II期替格瑞洛的臨床研發(fā)DISPERSEI–在穩(wěn)定性動(dòng)105ScreeningV1RandomisationV2V3V4/4aV5V6/6aFollow-up

V73-14days

before

Visit2Day1Day7Day14Day21Day28Day35Aspirin75-100mgqdinallarmsDISPERSE1試驗(yàn)設(shè)計(jì)bd=twicedaily;od=oncedaily.HustedSE,etal.EurHeartJ.2006;27:1038-1047.N=201AZD614050mgbd(n=41)AZD6140100mgbd(n=40)AZD6140200mgbd(n=37)AZD6140400mgod(n=46)Clopidogrel75mgod(n=37)Objective:ToassessthePD,PK,safety,andtolerabilityofAZD6140relativetothoseofclopidogrelinpatientswithstableatheroscleroticdiseaseCV-1212-Br-0218

有效期至2013年11月ScreeningRandomisationV3V4/4aV106量效關(guān)系量效關(guān)系107Allpatientsreceivedaspirin(≤325mgfirstdose,then75-100mgod)andheparin/LMWHand/oraGPIIb/IIIaantagonist50%ofAZD6140patientsineacharmreceiveda270-mgloadingdoseIntheclopidogrelgroup,thienopyridine-na?vepatientsreceiveda300-mgloadingdoseRandomisationV1Day1V2V3V4Follow-upWeek4Week8Week12FinalVisit+7daysAZD614090mgbd(n=334)AZD6140180mgbd(n=323)Clopidogrel75mgod(n=327)Onsetofchestpainand48hours

maximumtorandomisationN=984*DISPERSE2試驗(yàn)設(shè)計(jì)*Randomisedpatientswhoreceived≥1doseofstudydrug.GP=glycoprotein;LMWH=low-molecular-weightheparin.CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.

Objective:Toassessthesafety,tolerability,andpreliminaryefficacyofdifferentdosingstrategiesofAZD6140vsclopidogrelinNSTE-ACSpatientsAllpatientsreceivedaspirin108不良反應(yīng)不良反應(yīng)109DISPERSE2:出血發(fā)生率*Minorbleedingwithoutmajorbleeding.CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.MajorMinor*AdjudicatedtotalbleedingratesweresimilarforallgroupsNoevidenceofdose-responsepatternformajorbleedsAnincreaseinoverallminorbleedingatthehigherticagrelordoseWeek4024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodTotalBleedingRate,%Overall024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodTotalBleedingRate,%DISPERSE2:出血發(fā)生率*MinorbleediCannonCP,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1800.050.000.15CumulativeRiskofanEventStudyDay1112131415161718191AZD614090mgbdAZD6140180mgb