新版GMP對微生物的要求演示文稿第一頁，共三十頁。優(yōu)選新版GMP對微生物的要求第二頁，共三十頁。中國GMP2011EUGMP附錄1WHOGMP附錄4中國GMP和WHO一致WHOGMP的主要內(nèi)容來源于EU附錄1中國GMP與EU、WHO接近。第三頁，共三十頁。美國聯(lián)邦標準209E

級別05μm5μm單位體積單位體積國際英制(m3)(ft3)(m3)(ft3)M3.51003530100……M41000283……M4.510003530010002477.00M5100000283061817.5M5.51000035300010000247070.0M61000000283006180175M6.5100000355300010000024700700M710000000283000618001750第四頁，共三十頁。潔凈度級別的標準（歐盟）潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002930352000029000D級352000029300不作規(guī)定不作規(guī)定第五頁，共三十頁。潔凈度級別的標準（GMP2011版）潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定第六頁，共三十頁。潔凈區(qū)微生物限度標準（歐盟）潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時表面微生物接觸（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－第七頁，共三十頁。潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準（GMP2011版）潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時表面微生物接觸（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－第八頁，共三十頁。環(huán)境監(jiān)測頻率：A級環(huán)境要求在線監(jiān)測B級環(huán)境監(jiān)測頻率可以降低C級、D級環(huán)境建議按照風險程度監(jiān)測第九頁，共三十頁。環(huán)境監(jiān)測頻率：A級5μm粒子的限度從1變更為20。

A級5μm粒子ISO4.8級，安照ISO14644-1計算后得到18.45個/m3

，B級5μm粒子ISO5級。

-檢測設備的誤差

-外界干擾因素

-FDA不測試5μm粒子

第十頁，共三十頁。“B級”潔凈環(huán)境1、終端過濾器2、房間和設備容易清潔3、工藝過程和人員行為受控4、足夠的換氣次數(shù)“靜態(tài)”百級，“動態(tài)”萬級”。

第十一頁，共三十頁。“B級”與“C級”的異同相同點1、潔凈室結(jié)構(gòu)相同2、都有終端HEPA3、回風利用率低4、與相鄰低級別房間壓差相同5、依靠氣鎖維持壓差不同點1、B級換氣次數(shù)更多2、B級人員服裝要求更高3、B級單位人員數(shù)量更少4、B級環(huán)境清潔和維持的規(guī)格更高第十二頁，共三十頁。1、潔凈區(qū)人數(shù)：4-6人/m22、新風量：10-30%3、人均新風量：40m3/h第十三頁，共三十頁。換氣次數(shù)/自凈時間FDA：自凈時間EU/WHO/ISPE：換氣次數(shù)（每小時）從“動態(tài)”恢復到“靜態(tài)”的潔凈水平的時間。通常在15-20分鐘。以上僅適用于非單向流B、C、D級環(huán)境。第十四頁，共三十頁。動態(tài)靜態(tài)恢復期：15-20分鐘自凈曲線理論：第十五頁，共三十頁。自凈時間驗證：表明潔凈室暴露于高濃度的塵埃粒子（煙霧或氣溶膠）后，在規(guī)定的時間內(nèi)恢復到指定潔凈級別水平的能力。關(guān)注點：回風口測試潔凈室的靜態(tài)粒子濃度。進風口發(fā)煙，測試潔凈室內(nèi)污染粒子濃度?；仫L口測試經(jīng)過自凈的室內(nèi)粒子濃度。第十六頁，共三十頁。“動態(tài)”測試：1、A級和B級潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法由“靜態(tài)”改為“動態(tài)”。2、A級潔凈區(qū)，懸浮粒子每個采樣點的采

樣量不得少于1立方米。3、潔凈區(qū)沉降菌、浮游菌的測試方法由“靜態(tài)”改為“動態(tài)”。第十七頁，共三十頁。高風險區(qū)潔凈要求：氣流形態(tài)潔凈室內(nèi)氣流組織的形式是在工業(yè)凈化領域最基本要求之一。新GMP的要求：1、潔凈室驗證和測試氣流形態(tài)。2、關(guān)注點：室內(nèi)氣體分布、溫度分布、送風和回風口的位置。第十八頁，共三十頁。高風險區(qū)潔凈要求：風速要求新GMP的要求：

GMP第九條A級單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為。045±20%m/s（）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。關(guān)注點：單向流系統(tǒng)和測試位置。測試方法：參照GB50591-2010第十九頁，共三十頁。潔凈區(qū)清潔和消毒：1、無菌區(qū)應當使用無菌消毒劑。2、過氧化氫和過氧乙酸的使用。3、潔凈區(qū)消毒劑的交替使用是不夠的，無菌區(qū)使用的消毒劑必須包括殺孢子劑。4、應當關(guān)注甲醛和臭氧等氣體消毒劑做環(huán)境熏蒸所帶來的不良影響。第二十頁，共三十頁。微生物監(jiān)測新GMP的觀點：

1、對A級區(qū)而言，發(fā)現(xiàn)的每個微生物污染都必須徹底調(diào)查并考察其對放行批得影響。2、沉降菌放置時間不得少于4小時，除非整個工藝操作時間少于4小時。第二十一頁，共三十頁。生物負荷：附錄1：無菌藥品第五十八條應根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。必要時，還應監(jiān)控熱原或細菌內(nèi)毒素。第二十二頁，共三十頁。為什么要控制生物負荷？當生產(chǎn)藥液時，由于所有的表面、起始物料、周圍空氣和其他媒介（氮氣、壓縮空氣），以及所有人員都有可能成為微生物的污染源，所以必須在采用標準滅菌方法前應該了解產(chǎn)品的微生物污染水平。第二十三頁，共三十頁。1、無菌生產(chǎn)工藝中生物負荷的控制監(jiān)控各種原料藥的生物負荷監(jiān)控生產(chǎn)用水的生物負荷和細菌內(nèi)毒素狀況監(jiān)控容器生物負荷第二十四頁，共三十頁。原料藥的生物負荷對一定批數(shù)的原料逐一進行調(diào)查，掌握各種原料藥的生物負荷情況，批間差異、季節(jié)影響等。正常生產(chǎn)時，只能使用那些生物負荷在允許限度內(nèi)的原料，并將所用各種原料的允許限度與總用量乘積之和作為除菌過濾前產(chǎn)品允許的最大帶菌量。第二十五頁，共三十頁。生產(chǎn)用水的生物負荷和細菌內(nèi)毒素定期監(jiān)控除菌過濾前生產(chǎn)用水的微生物和細菌內(nèi)毒素。用于清洗與產(chǎn)品相接觸的容器或器具的注射用水，還應考慮污染菌的耐熱性質(zhì)。細菌內(nèi)毒素和熱源的選擇第二十六頁，共三十頁。容器生物負荷無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品，是將藥液無菌灌裝至產(chǎn)品容器中的，因此所用容器應無菌。有必要在設計階段對所用容器在剛購入或剛生產(chǎn)出時進行生物負荷的調(diào)查，以便根據(jù)調(diào)查結(jié)果選擇適當?shù)南礈旆椒皽缇椒?。第二十七頁，共三十頁?、終端滅菌工藝中生物負荷的控制

耐熱微生物的全面調(diào)查和評估。正常生產(chǎn)中取樣。對灌封好的產(chǎn)