PAGE19/NUMPAGES19美國FDA藥品工藝檔案（DMF）指南美國FDA藥品工藝檔案指南1989年I．引言藥品工藝檔案(DMF)是向美國FDA提交的文件，用以提供—種或數(shù)種人用藥品的生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的生產(chǎn)設(shè)施、生產(chǎn)過程或物料的保密的詳細(xì)資料。美國法律或FDA的法規(guī)并沒要求提交藥品工藝檔案，藥品工藝檔案的提交純屬持有者自行決定。藥品工藝檔案包含的資料有新藥臨床試驗(yàn)申請(1nvestigationalNewDrugApplicationIND)，新藥申請(NewDrugApplicationNDA)，簡略的新藥申請(AbbreviatedNess,DrugApplicationANDA)及其他的藥品工藝檔案、出口申請或以上任何一種資料的修訂和增補(bǔ)。藥品工藝檔案并非新藥臨床試驗(yàn)申請、新藥申請、簡略的新藥申請或出口申請的代替，且不存在批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的問題，而只是在審查新藥臨床試驗(yàn)申請，新藥申請或簡略的新藥申請或出口申請時，才把藥品工藝檔案的技術(shù)內(nèi)容結(jié)合起來審查。本指南并不采納強(qiáng)制性要求(21CFRl0．90(b))，而是提供可同意的方法的指南以符合規(guī)章要求。不同的方法都可被使用，但申請者最好在事前與FDA審查者討論彼此間重大的不同觀點(diǎn)，以幸免。所編的提交本不被同意而白費(fèi)時刻和精力。FDA法規(guī)21CFE314.420規(guī)定了藥品工藝檔案。本指南提供藥品工藝檔案持有者預(yù)備和提交藥品工藝檔案的符合FDA要求的程序。指南討論廠藥品工藝檔案的類型，每一類型所需的資料，提交的藥品工藝檔案格式，有關(guān)審查藥品工藝檔案的行政程序及藥品工藝檔案持有者的義務(wù)。建立藥品工藝檔案可同意非許可證持有者的一方查閱技術(shù)資料而不向該方顯露藥品工藝檔案的全部內(nèi)容。當(dāng)申請者要查閱自己的技術(shù)資料，那么他應(yīng)該直接查閱自己的新藥臨床試驗(yàn)申請、新藥申請或簡略的新藥申請中包含的資料，而不是建立一個新的藥品工藝檔案。Ⅱ．定義為達(dá)到本指南的目的，提供如下定義：1．經(jīng)辦處(Agency)：指FDA。2．代理商或代理人<Agentorrepresentance)：指由藥品工藝檔案持有者指定的作為持有者聯(lián)系人的任—人員。3．申請人(Applicant)：指為取得FDA許可銷售新藥或抗生索藥而提交申請或簡要申請或修正件或補(bǔ)充文件的任一人員，以及擁有已獲批準(zhǔn)的申請書的任一人員(21CFR314．3(b))。4。藥品(Drugproduct)：指制劑成品，一般含有一種藥物<原料藥)與一種或多種其他成分的組合，如片劑，膠囊或溶液劑(21CFR314．3(b))。5。藥物(原料藥)(Drugsubstance)：指能提供藥理活動的或在診斷、治愈、改善、治療或預(yù)防疾病上有直接效果的活性成分或者阻礙人體器官或功能的活性成分，但不包括合成這些成分時用的中間體(21CFR314。3(b))。6。出口申請(Exportapplication)：指按聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法第802項(xiàng)下，提交一項(xiàng)在美國未批準(zhǔn)銷售的藥物的出口申請。7．持有者(Holder)：指擁有藥品工藝檔案的人員。8；授權(quán)信(Letter。fauthorization)：指持有者或指定代理商或代理人的書面聲明，同意FDA為了關(guān)心其他人員的上報(bào)而查閱藥品工藝檔案中的資料。9．人員(Person)：指個人、合作者、企業(yè)和協(xié)會(聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法第201節(jié)(e))。10．創(chuàng)始人(Sponsor)：指創(chuàng)始臨床研究及對此承擔(dān)責(zé)任的人員，能夠是個人或制藥公司、政府經(jīng)辦處、學(xué)術(shù)機(jī)關(guān)、私人組織或其他組織(21CFR312．3(b))。Ⅲ．藥品工藝檔案的類型。藥品工藝檔案有五種類型。第一類：生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)施、操作程序、人員。第二類：藥物、中間體、輔料、藥品；第三類：包裝材料；第四類：賦形劑、著色劑、香料、香精或輔料；第五類：FDA認(rèn)可的參考資料。每個藥品工藝檔案應(yīng)僅包括—種類型的資料及其全部數(shù)據(jù)，欲知每—類型所需資料的詳細(xì)內(nèi)容講明，可參閱第Ⅳ．C節(jié)“藥品工藝檔案的內(nèi)容”中的資料和數(shù)據(jù)，可與其他藥品工藝檔案相互參考(參閱第V章)。Ⅳ．藥品工藝檔案的提交每一個藥品工藝檔案提交件應(yīng)該包括—封呈報(bào)信、有關(guān)呈報(bào)的治理資料以及本章所述藥品工藝檔案中應(yīng)包含的專門資料。藥品工藝檔案必須以英文書寫，如提交件內(nèi)有其他語言的資料者，應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)正確鑒定的英文譯文。每份藥品工藝檔案的每一頁必須注上日期和順序編號。每次提交件應(yīng)包括最新的目錄表。A．呈報(bào)信件必須包括如下內(nèi)容。1．原件a．提交件的標(biāo)志：原件、藥品工藝檔案的類型(按第Ⅲ章中的分類)及其主題。b．藥品工藝檔案擬證實(shí)的申請書標(biāo)志，應(yīng)提供如下內(nèi)容每個創(chuàng)始人、申請人或持有人的姓名和地址及全部有關(guān)文件編號。c。持有者或授權(quán)代理人的簽名。d．簽名者用打字機(jī)打白勺姓名和職位。2。修訂件a．提交件的標(biāo)志：修訂件、藥品工藝檔案編號、藥品工藝檔案的類型和修訂的主題。b．提交目的的講明：更新件、修改配方或修改生產(chǎn)工藝。c．持有者或授權(quán)代理人的簽名。d．簽名者用打字機(jī)打的姓名和職位。B．治理資料應(yīng)包括如下內(nèi)容。1．原件9．應(yīng)有下列人員的名稱和地址：(1)藥品工藝檔案持有者；(2)公司總部；(3)生產(chǎn)加工廠；(4)與FDA函件的聯(lián)系人；(5)代理人(商)。b．在Ⅳ。B．1，fL中任一項(xiàng)中所列出每—人員的具體職責(zé)。c．承擔(dān)義務(wù)聲明。聲明由持有者簽名，保證這藥品工藝檔案是新近的，且藥品工藝檔案持有者的生產(chǎn)符合藥品工藝檔案中所述內(nèi)容。2。修訂件9．藥品工藝檔案持有人的姓名。b，藥品工藝檔案的編號。c．聯(lián)系人的姓名和地址。d．在藥品工藝檔案中更改的章節(jié)和(或)頁號。e．修訂件主題所講明的新藥臨床試驗(yàn)申請、新藥申請、藥品工藝檔案及出口申請擁有者的姓名和地址；f．修訂件題目所講明的新藥臨床試驗(yàn)申請、新藥申請、簡略的新藥申請、藥品工藝檔案及出口申請書的編號(假如明白)。g．在新藥臨床試驗(yàn)申請、新藥申請、簡略的新藥申請、藥品工藝檔案中及出口申請更改的特定條目(假如明白)。C藥品工藝檔案的內(nèi)容．1．藥品工藝檔案的類型a．第—類：生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)施、操作程序、生產(chǎn)人員。第一類的藥品工藝檔案是對在美國境外的人員而設(shè)，為了關(guān)心FDA進(jìn)行現(xiàn)場生產(chǎn)廠房的檢查，第一類藥品工藝檔案應(yīng)該講明生產(chǎn)地點(diǎn)，設(shè)備能力及工藝布局。第—類的藥品工藝檔案除非在專門情況下，—般不必講明美國國內(nèi)的廠房設(shè)施。諸如：當(dāng)持有人沒有注冊過也未曾同意過常規(guī)檢查。生產(chǎn)地點(diǎn)講明應(yīng)包括：占地面積、實(shí)際地址和標(biāo)明其位置以及與鄰近都市方位的地圖。有—張空中瞰視攝影以及生產(chǎn)地點(diǎn)的簡圖則更佳。要緊生產(chǎn)加工區(qū)的簡圖將有助于對生產(chǎn)布局的理解。對要緊生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)闡明其生產(chǎn)能力、用途和位置。設(shè)備的構(gòu)造和型號不必指出，除非設(shè)備是新型的或是獨(dú)創(chuàng)的。提供包括在制造工區(qū)和公司總部的關(guān)鍵生產(chǎn)、質(zhì)量操縱、質(zhì)量保證部門重要職位的人員名單的公司要緊組織機(jī)構(gòu)圖是有用的。b．第二類：藥物、中間體、輔料、藥品。第二類藥品工藝檔案一般應(yīng)限于—個中間體、藥物、藥品或輔料。(1)中間體、藥物及輔料。對中間體和藥物的生產(chǎn)和操縱的各重要步驟加以概述。有關(guān)藥物和中間體的第二類藥品工藝檔案中應(yīng)包括的內(nèi)容的詳細(xì)指南可在如下指南中找到：GuidelineforSubmittingSupportingDocumentationinDrugApplicationsfortheManufac?tureOfDrugSubstances．GuidelinefortheFormatandContent“theChemistry，Manufacturing，andControlsSectionOf9nApplication，(2)藥品。制劑成品的生產(chǎn)工藝和操縱通常應(yīng)在新藥臨床試驗(yàn)申請、新藥申請、簡略的新藥申請或出口申請中呈報(bào)。假如這些資料不能在上述文件中呈報(bào)時，則應(yīng)在藥品工藝檔案中呈報(bào)。當(dāng)提交的第二類藥品工藝檔案屬于藥品時，申請人或創(chuàng)始人應(yīng)遵循如下指南中的規(guī)定：GuidelinefortheformatandContentOftheChemistry，Manufacturing，andControlsScctiOnOandApplication．GuidelineforSubmittingDocumentationfortheManufactureOfaddControlsfOrDrugProdUCtS．GuidelineforSubmittingSamplesandAnalyticalDataforMethodsVolidntion．c．第三類：包裝材料。每一種包裝材料應(yīng)按其用途、組分，結(jié)構(gòu)以及它的發(fā)放操縱應(yīng)加以標(biāo)記。還必須講明制備包裝材料所用的組分的供應(yīng)商或制造商的名稱及其合格標(biāo)準(zhǔn)。并按“GuidelineforSubmittingdoctllTlerltationforPackagingforltumanDrugsandBiologics"所述，提交關(guān)于包裝材料適用性證實(shí)數(shù)據(jù)資料。無其他文件提供相互參考者，這些物質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)也應(yīng)包括在木類藥品工藝檔案之內(nèi)。d．第四類：賦形劑、著色劑、香料、香精或輔料。應(yīng)提出和講明每一種添加劑的制造方法、發(fā)放規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和測試方法。假如無其他文件提供相互參考，則這些物料的毒性數(shù)據(jù)也包括在本類藥品工藝檔案之內(nèi)。通常，法定文件和FDA對色澤添加劑(21CFR70—82)、直接食品添加劑(21CFRi70—173)、間接食品添加劑(21CFRl74—178)及食品成分(21CFRl81—186)的法規(guī)能夠作為發(fā)放檢驗(yàn)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和食品安全的依據(jù)。指南啟發(fā)第二類藥品工藝檔案會有助于預(yù)備第四類藥品工藝檔案。藥品工藝檔案應(yīng)包括參照其他文件所不能取得的任何資料和數(shù)據(jù)。e．第五類：FDA認(rèn)可的參考資料。FDA不提倡把第五類藥品工藝檔案用于雜項(xiàng)資料、重復(fù)資料或應(yīng)列入其他類型藥品工藝檔案中的資料。假如藥品：[藝檔案持有者想把不屬于第—類至第四類藥品工藝檔案中的資料和依據(jù)數(shù)據(jù)提交，他必須先向FDA的藥品工藝檔案工作人員發(fā)—份意向信(地址見本章D．5．a(chǎn))。FDA將會與持有者討論所擬提交的內(nèi)容。2．一般資料和建議9．環(huán)境的評估。第二類、第三類和第四類藥品工藝檔案中應(yīng)有——份由生產(chǎn)企業(yè)保證該企業(yè)生產(chǎn)符合環(huán)保法要求的保證書。如需完整的環(huán)境評估書，參見2lCFR25。卜穩(wěn)定性。在可能情況下，應(yīng)按“GuidelineforSubmittingDocumentationfortheStabilitvOfHumonDrugsandBiologics"所述，提交穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)、講明和其他資料。D．格式、裝訂和投遞1．提交的藥品工藝檔案全部文件應(yīng)為—份原件和一份副本。藥品工藝檔案持有者和他的代理商或代理人應(yīng)保存一份完整的參照副本，該副本應(yīng)與提交給FDA完全一致，且以相同的編號順序加以保存。2．原件和副件必須依序整理，裝訂完整并分不裝入文件袋，每卷藥品工藝檔案一般厚度不超過2in。多卷提交時，每卷要編號。例如提交件為三卷時，每卷應(yīng)編為3—1，3—2，3—3。3．美國標(biāo)準(zhǔn)紙張的尺寸為8.5inX11n，紙張的長度應(yīng)在10in至12in的范圍之間；但偶而也可能必需使用個不大于標(biāo)準(zhǔn)尺寸的頁數(shù)，用于表示平面圖、合成圖表、批配方或生產(chǎn)講明。這種頁數(shù)應(yīng)折疊并固定好，好在打開批閱時，不需拆開裝訂線，并在折疊后把文卷上架貯存時不致?lián)p壞(見圖1、2)。4．FDA經(jīng)辦處的藥品工藝檔案存檔制度規(guī)定：在每頁的左邊裝訂，左邊邊緣至少留出0.75in以保證在裝訂處文字不致看不清，右邊邊緣應(yīng)至少留出0.5in。提交者應(yīng)在每頁上打孔，每孔之間相距8.5in(見圖3)。5．遞交給FDA。a．交給FDA的提交件和函件應(yīng)按下列地址聯(lián)系：DrugMasterFileStaffFoodandDrugAdministration12420ParklawnDrive，Room2—14Rockville，Maryland20852b．向上述地址的投遞費(fèi)用必須預(yù)付。V．授權(quán)查閱藥品工藝檔案A。致FDA的授權(quán)信FDA為證實(shí)申請書而查閱藥品工藝檔案資料之前，藥品工藝檔案持有者必須向FDA提交一式二份同意FDA查閱藥品工藝檔案的授權(quán)信件。若持有者交叉參照自己的藥品工藝檔案時，他應(yīng)該提供本節(jié)第3，5，6，7，8條資料所述的授權(quán)信，持有者的授權(quán)信不需有呈報(bào)信件。授權(quán)信應(yīng)包括如—下內(nèi)容：1．日期。2．藥品工藝檔案持有者的姓名。3．藥品工藝檔案編號。4．受權(quán)參加查閱藥品工藝檔案資料的人員姓名。5．藥品工藝檔案中所申報(bào)的特定產(chǎn)品。6．提交口期(指以上5項(xiàng)的提交日期)。7．可查閱的有關(guān)章節(jié)的編號和(或)頁數(shù)編號。8．承擔(dān)義務(wù)的聲明，講明藥品工藝檔案是現(xiàn)行的，藥品工藝檔案持有者將遵守其中的所述內(nèi)容。9。授權(quán)人員的簽名。10．用打字機(jī)打出授權(quán)查閱藥品工藝檔案的人員的姓名和職位。B．向申請人、創(chuàng)始人或其他持有者發(fā)送的副本持有者還應(yīng)向有關(guān)的申請人、創(chuàng)始人或受權(quán)參加查閱藥品工藝檔案中專門資料的其他持有者，發(fā)送授權(quán)信件的副本。在申請書中，藥品工藝檔案持有者授權(quán)信件副本應(yīng)需包括申請人、創(chuàng)始人或其他查閱藥品工藝檔案的持有人。Ⅵ．處理和審查政策A．有關(guān)處理藥品工藝檔案的政策1．藥品工藝檔案中的資料和數(shù)據(jù)的公開性按21CFR20，21CFR314．420(e)和21CFR314．430做決定。2．藥品工藝檔案原提交件在收到時進(jìn)行檢查，以推斷是否在格式和內(nèi)容上符合最低的要求，若提交件符合行政規(guī)定，F(xiàn)DA將確認(rèn)已同意并指定給予一個藥品工藝檔案編號。若提交件不完整或不充足，F(xiàn)DA將把它退回給提交人并附有藥品工藝檔案工作人員的解釋信，此提交件將不給予藥品工藝檔案編號。B．藥品工藝檔案的審查一個藥品工藝檔案從不存在被批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的情況。只有當(dāng)新藥臨床試驗(yàn)申請創(chuàng)始人，新藥申請、簡略的新藥申請的中請人，或出口申請，或其他藥品工藝檔案持有者在參考資料涉及到藥品工藝檔案時，F(xiàn)DA的經(jīng)辦處才會審查藥品工藝檔案，如所講明的，聯(lián)合查閱需附有藥品工藝檔案持有者授權(quán)信件的副本。若FDA審查人員發(fā)覺藥品工藝檔案中提供的資料有缺點(diǎn)時，則會將敘述此缺點(diǎn)的信件送給藥品工藝檔案持有者。同時，F(xiàn)DA將會通知此藥品工藝檔案資料有關(guān)人員以證實(shí)藥品工藝檔案必須補(bǔ)充資料，對藥品工藝檔案缺陷的要緊內(nèi)容會加以講明，但其細(xì)節(jié)則僅向藥品工藝檔案持有者講明。當(dāng)持有者回信FDA經(jīng)辦處提交有關(guān)藥品工藝檔案的所需資料時，持有者也應(yīng)把此信件的副本送交與藥品工藝檔案有關(guān)的人員以及FDA鑒定此缺陷的檢查部門。提交信件應(yīng)注明：有關(guān)缺陷已作出講明。Ⅶ．藥品工藝檔案持有者的義務(wù)任何更改或增添，包括與批準(zhǔn)有關(guān)專門客戶的變更，應(yīng)—式二份提交FDA，與往常的提交文件作充分的對比參考，資料應(yīng)包括有關(guān)的日期，卷數(shù)，章節(jié)及(或)頁數(shù)。A．改變藥品工藝檔案所需的通知持有者對藥品工藝檔案中任何更改必須通知每個有關(guān)的申請人或創(chuàng)始人(21CFR314，420(c))。通知應(yīng)在更改前發(fā)出，以便使創(chuàng)始人或申請人在需要時對有關(guān)的申請書作出補(bǔ)充或修改。B．授權(quán)可查閱藥品工藝檔案的人員名單1，藥品I藝檔案中需有—份授權(quán)可參與查閱藥品工藝檔案資料的完整的人員名單(21CFR314．420(d))。持有者應(yīng)每年適時修正名單，修正的名單應(yīng)包含：持有者姓名、藥品工藝檔案編號和修正日期。修正件應(yīng)該用名稱(或代號)對每個人員所授權(quán)查閱的資料加以標(biāo)明，并用日期、卷數(shù)、頁數(shù)指出資料的所在處。2．任何—個在上一年已被收回授權(quán)的人員應(yīng)用適當(dāng)?shù)臉?biāo)記加以注明。3．如年度內(nèi)人員名單并無變化，藥品工藝檔案持有者應(yīng)同樣提交一份文件以講明名單符合目前情況。C．每年適時修正內(nèi)容在上報(bào)原件一年后，持有者應(yīng)提供年度報(bào)告。報(bào)告應(yīng)包括以上B.1中所述的名單，并對主二年報(bào)告中藥品工藝檔案各項(xiàng)主題至今的所有更改及增補(bǔ)的資料加以標(biāo)明。若藥品工藝檔案的主題沒有更改，藥品工藝檔案持有者應(yīng)提供一個聲明以示藥品工藝檔案主題是符合目前情況。不能適時修正藥品工藝檔案或不向FDA保證往常的文件仍符合當(dāng)前情況者，F(xiàn)DA可能推遲新藥臨床試驗(yàn)申請、新藥申請、出口中請或申請書的修正件或補(bǔ)充件的批閱，且FDA可能對藥品工藝檔案采取終止的措施。D．指定代理商．在指定代理商時，持有者應(yīng)提交一份有簽名的授權(quán)信講明代理商的名稱、地址和職責(zé)范圍治理方面和(或)技術(shù)方面)。國外藥品工藝檔案持有者宜托付美國代理商；國內(nèi)藥品工藝檔案持有者不須指定代理商或代理人。E．所有權(quán)的轉(zhuǎn)讓藥品I藝檔案持有者將藥品工藝檔案所有權(quán)轉(zhuǎn)讓給另一方時，應(yīng)書面通知FDA和受權(quán)人。通知書應(yīng)包含下列內(nèi)容：1．受讓單位名稱；2．受讓單位地址；3．受讓單位