2021心臟記憶機制與臨床（全文）1982年Rosenbaum首次提出心臟記憶概念[1],意指寬QRS節(jié)律（心室起搏、間歇束支阻滯、預(yù)激綜合征、寬QRS波心動過速）轉(zhuǎn)為正常除極后,T波"記憶”了異常除極QRS波的主波方向,在一段時間內(nèi)出現(xiàn)T波倒置的改變,亦稱為"電張調(diào)整性T波"。心臟記憶具有“記憶”及“累積"特點,前者指在轉(zhuǎn)為竇性心律后T波記憶異常除極的QRS方向,引起T波倒置;后者指記憶T波改變程度和記憶時間與寬QRS波的持續(xù)時間及頻率的乘積成正比（見圖1）,若多次重復(fù)發(fā)生,可加快T波倒置的速度。記憶性T波與繼發(fā)T波和原發(fā)T波的機制不同,是新認識到的T波改變,易誤認為原發(fā)T波改變。特別是近年隨急性心肌梗死（AMI）的診治進展,與缺血T波鑒別已成為臨床關(guān)注的熱點[2];并隨分子機制的深入研究,心臟記憶與心功能和心律失常的關(guān)系正在被關(guān)注。本文僅就心臟記憶性T波的機制與臨床研究逬展綜述如下。圖1對照組和左心室起搏21天心電圖ECG示記憶T波隨時間延長倒置程度加深“Circulation1998,97:1810-1817）一、心臟記憶的機制（-）電張調(diào)整作用最初Rosenbaum認為⑴,心臟記憶現(xiàn)象的發(fā)生是由于電張調(diào)整作用（心肌復(fù)極化對新的除極順序的適應(yīng)性反應(yīng)）,即先除極部位動作電位時程長（不應(yīng)期長）,使T波方向和異常除極QRS方向趨于一致,稱為"電張調(diào)整性T波改變",是除極順序異常引起的與繼發(fā)T波改變方向相反的非病理表現(xiàn),在異常除極時被繼發(fā)T波掩蓋。由于其記憶特征在除極正常后表現(xiàn)T波倒置,需要與原發(fā)T波改變鑒別。（二）心室電重塑近年,研究證實心臟記憶的分子機制與心肌細胞膜的ー些離子通道、受體的活性和數(shù)量改變引起的心室電重塑有關(guān)。短期記憶（心室異常除極15min-2h所引起的T波改變,持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時）認為與離子通道電流在心室壁重新分布和通道蛋白調(diào)節(jié)及修飾有關(guān)。長期記憶（指經(jīng)過2~3w異常除極后的T波改變,持續(xù)時間數(shù)周到數(shù)月）與基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成有關(guān)。目前研究觀察到的心臟記憶分子變化包括多個離子通道、受體、細胞偶聯(lián)的改變,具體涉及外向鉀電流通道（Ito,Ikr）、L型鈣通道、牽張激活離子通道、Na/Ca交換蛋白、ATI受體、CREB和縫隙連接等。.瞬時外向鉀電流（Ito）通道:是最早被研究與心臟記憶有關(guān)的離子通道,主要形成動作電位復(fù)極1相的切跡,使動作電位呈“尖峰和穹頂"的形狀。Ito通道是由KCND編碼的Kv4.3通道蛋白（a亞基）和KChIP2編碼的KChIP2調(diào)節(jié)蛋白（0亞基）組成（如圖2）。由于!to在心外膜分布密度比心內(nèi)膜大,使得心外膜比心內(nèi)膜更快復(fù)極。而Ito在心臟起搏時隨著起搏心率增加細胞復(fù)極的切跡會明顯減少。起搏的早期心臟!to通道的活性受到抑制,Ito密度下降,Ito恢復(fù)活性的時間延長。主要影響心外膜復(fù)極,而心內(nèi)膜因含有Ito少復(fù)極受到的影響小。故在起搏時心外膜復(fù)極時間最晚,跨壁復(fù)極離散度（TDR）增加,T波倒置,形成短期記憶。接受Ito阻滯劑（4-氨基叱咤）治療可阻止短期記憶發(fā)生,而新生的缺失Ito通道的犬模型中同樣未見心臟記憶[3],以上研究表明Ito通道活性下降造成Ito電流減弱使動作電位（APD）延長,TDR改變,是造成T波向量改變,呈現(xiàn)出記憶現(xiàn)象的原因之一。

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prolcasoiualdegradationCd!MembraneCd!MembraneTargets:ルノム丄.ん,CvJ3圖2短期和長期心臟記憶中已發(fā)現(xiàn)并正在研究的通路示意圖（HeartRhythm.2009,6:564-570.）.延遲整流鉀電流（Ik）通道:是心肌細胞動作電位復(fù)極3相的主要外向鉀電流通道。Ik可分為快速激活延遲整流鉀電流（IKr）和慢速延遲整流鉀電流（IKs）〇在起搏心室3周誘導(dǎo)心臟記憶的實驗中[4],用全細胞膜片鉗測定各組細胞的Ikr變化發(fā)現(xiàn)對照組和假手術(shù)組Ikr的密度在心外膜的分布比心內(nèi)膜大,同樣使得心外膜復(fù)極比心內(nèi)膜快。而實驗組的情況正好相反,心內(nèi)膜的Ikr密度比心外膜大。心外膜的動作電位（APD）延長而心內(nèi)膜APD不變甚至縮短,使TDR增大,復(fù)極方向改變,T波倒置。

Plotnikov等［5］用Ikr抑制劑E403I和奎尼丁可消除起搏誘導(dǎo)的記憶現(xiàn)象。這進ー步證明Ikr參與形成心臟記憶并在其維持中起重要作用。.L型鈣通道:是心肌細胞動作電位復(fù)極2期的主要內(nèi)向電流通道。與鉀電流不同的是,L型鈣通道電流具有頻率依賴性,隨著刺激的增加電流會不斷增強。L型鈣通道電流對心臟記憶的作用機制尚不肯定。可能是通過增大心肌細胞的APD,使平臺期延長從而誘發(fā)和維持心臟記憶。Plotnikov等人［6］發(fā)現(xiàn)用硝苯地平可以抑制心臟記憶的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)lea-L通道的功能僅在長期心臟記憶中發(fā)生重構(gòu),而在短期記憶中的作用尚不明確。.縫隙連接:近年發(fā)現(xiàn)起搏可致心肌細胞縫隙連接蛋白43(CX43)表達減少和分布重構(gòu)［刀。Sachdeva等⑻運用不同的細胞模型(浦肯野纖維、竇房結(jié)細胞、浦肯野細胞),證明了縫隙連接的重構(gòu)是短期記憶的基礎(chǔ)。目前Cx43重構(gòu)的機制尚不清楚。.牽張激活離子通道:新近有證據(jù)表明異常除極順序?qū)е滦氖冶跔繌垾淖儾⒂纱诵纬傻臋C械電反饋機制是觸發(fā)心臟記憶的根本原因［9］,而該反饋是由一類稱為牽張激活離子通道(Stretch-activatedionchannels,SACs)介導(dǎo)的。據(jù)Jeyaraj等［10］的研究,用動作電位的光學(xué)成像和磁共振牽張成像發(fā)現(xiàn)心臟復(fù)極時間延長最明顯的是在受牽張カ最大的心肌,而不是與電活動改變最明顯的起搏點心肌。這就解釋了心室異位激動時,心室壁不同層次受到的牽張カ不同導(dǎo)致的動作電位差異,繼而節(jié)段復(fù)極離散度(SDR)增大,引起電重構(gòu)現(xiàn)象,反映在心電圖上,即記憶性T波。Hermeling等［11］發(fā)現(xiàn)通過牽張心室壁而不用電激動仍然可以誘發(fā)記憶T波。通過減少心臟負荷、心肌收縮力和室壁壓カ均可抑制記憶T波,這ー發(fā)現(xiàn)更加證明了起搏致心室壁牽拉模式改變是誘發(fā)記憶T波的原因。Kooshbadi等［12］用SAC抑制劑T霉素處理犬的心臟,結(jié)果起搏后心電圖顯示T波倒置的幅度明顯下降,進ー步確認心臟記憶現(xiàn)象是由存在于心肌細胞膜上的SACs介導(dǎo)的。.AT!受體:目前的研究表明心臟記憶受兩個方面的調(diào)節(jié),其中一個是體液調(diào)節(jié),主要是血管緊張素!!的調(diào)節(jié)。心肌牽張可以強有力地刺激局部血管緊張素!！(AngH)的釋放,Doronin等［13］發(fā)現(xiàn)血管緊張素受體(AT-1)在細胞內(nèi)與Kv4.3共位表達于胞膜并可下調(diào)Kv4.3的活性(如圖1)。AngI!是通過與胞膜的AT-1的結(jié)合而作用于Ito通道蛋白Kv4.3和調(diào)節(jié)蛋白KChIP2,使其內(nèi)化到胞質(zhì)從而降低胞膜的!to密度，引起心臟記憶現(xiàn)象,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)用阻斷血管緊張素n合成或作用的藥物可以削弱短期記憶,但不能抑制長期記憶。.CREB:調(diào)節(jié)心臟記憶的另一方面為細胞內(nèi)調(diào)節(jié),主要是離子通道蛋白與環(huán)磷腺昔反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB）活性的調(diào)節(jié)［14］,涉及基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。Patberg等［15］在研究長期記憶時發(fā)現(xiàn)伴隨著Ito通道蛋白Kv4.3及其mRNA減少,考慮可能與CREB的作用有關(guān)。在實驗中發(fā)現(xiàn)在起搏后2hCREB的含量明顯減少,且越接近起搏電極的心肌組織CREB減少就越明顯。推測CREB的減少可能導(dǎo)致!to減弱繼而促使記憶現(xiàn)象的出現(xiàn)。而ATI受體阻斷劑和Ca通道阻斷劑都防止CREB減少。CREB活性的下降與磷酸化減少和蛋白質(zhì)降解有關(guān)。有研究表明血管緊張素!!對CREB的下調(diào)作用是通過活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）實現(xiàn)的［16］。據(jù)此可推測由起搏引起心臟的牽張反應(yīng),誘導(dǎo)局部血管緊張素!!的分泌,通過胞膜的ATI受體活化ROS以阻礙CREB的合成,下調(diào)Ito通道蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的生成從而引起心臟長期記憶現(xiàn)象［1刀。二、心臟記憶與臨床（一）右室起搏記憶T波與心肌缺血右室起搏引起記憶性T波易誤認為原發(fā)缺血性T波改變,診斷上?；煜?以下要點有助鑒別。右室起搏記憶性T波特點為:恢復(fù)正常除極順序后,胸前導(dǎo)聯(lián)（VI-V4,偶波及V5-V6）及下壁導(dǎo)聯(lián)（口、印、avF）T波倒置（見圖3）;而缺血性T波的向量方向背離缺血區(qū),如前降支近端病變引起的缺血主要累及左心室,故心電圖上T波倒置常出現(xiàn)在胸前及I、avL導(dǎo)聯(lián),?若右冠脈病變,則T波倒置出現(xiàn)在!!、m、avF導(dǎo)聯(lián)。ShvilkinA[18]等人的ー項研究中將13例植入DDD起搏器患者與47例接受PCI的急性冠脈綜合征且心電圖出現(xiàn)胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置的患者逬行ヒ匕較,提出記憶T波特點如下:①I、aVL導(dǎo)聯(lián)無T波倒置;②心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)最大T波倒置幅度大于田導(dǎo)聯(lián)T波倒置幅度。以上兩點對鑒別起搏或缺血誘發(fā)的T波倒置敏感性和特異性分別達92%和10〇%。圖3右室起搏記憶T波A圖:房室阻滯右室起搏（1示QRS主波向下:下壁+胸導(dǎo)）；B圖:次日P下傳QRS房室阻滯恢息1示記憶T波TV3>TmiARCHINTERNMED2011,171,N0.15)（二）左束支阻滯（LBBB）記憶T波與心肌缺血左束支阻滯記憶性T波特點:①常出現(xiàn)在LBBB恢復(fù)后,臨床無胸痛等心肌缺血癥狀;②恢復(fù)正常除極后,1、avL、V5、V6無T波倒置（見圖4）。而缺血性T波為伴隨癥狀新出現(xiàn)的,且T波倒置范圍符合冠脈供血區(qū)域。圖4左束支阻滯記憶T波男性,60歲,不典型胸痛3天。A圖:塞性心律伴左束支傳導(dǎo)阻滯。B

圖.2小時后恢復(fù):示竇性心律皿、avF.VI-V5導(dǎo)聯(lián)T波倒置,與LBBB

時QRS主波方向一致。該患者冠脈造影檢查無狹窄。超聲心動圖及心臟核磁顯示正常。排除缺血,符合LBBBー記憶T波。（BMJCaseRep2018.）（三）WPW綜合征記憶T波與心肌缺血WPW綜合征記憶性T波特點:①與胸痛等心肌缺血癥狀無關(guān),出現(xiàn)在射頻消融術(shù)后或間歇性預(yù)激綜合征時;②心電圖表現(xiàn)T波倒置出現(xiàn)在預(yù)激6波負向的導(dǎo)聯(lián):見圖51WPW綜合征合并心肌缺血T波改變特點[19]:①對于顯性WPW綜合征（6波明顯），T波改變?yōu)榘殡S癥狀新出現(xiàn)的,且與6波同向:②特別是在6波無明顯動態(tài)變化而伴隨臨床癥狀岀現(xiàn)區(qū)域性（冠脈供血）導(dǎo)聯(lián)T波動態(tài)變化或偽正常化時,均提示合并有缺血性T波改變。圖5WPW記憶T

消融后與預(yù)激同向T（一）,一周減輕。A.消融前心電圖:示預(yù)激。B.消

融后30分鐘。注意右心前導(dǎo)聯(lián)高尖T波以及下壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置。C.消融

后一周。正負T波振幅均減小,但未完全正常。（CircArrhythmElectrophysiol.2015,8:475-482）（四）寬QRS心動過速記憶T波與心肌損傷及梗死寬QRS心動過速記憶性T波（心動過速后綜合征）特點:①寬QRS心動過速終止后,T波與寬QRS波發(fā)生同向改變,即寬QRS中以負向波為主的導(dǎo)聯(lián),恢復(fù)正常除極后T波倒置;②無心肌缺血等臨床癥狀;③T波倒置可持續(xù)數(shù)小時、數(shù)周至數(shù)月,多在2個月內(nèi)恢復(fù)（見圖6）。④該T波倒置并非心肌缺血,室早可有類似表現(xiàn)。臨床上常見心動過速致急性心肌損傷或2型心梗案例,前者臨床特點為:肌鈣蛋白（cTn）ー過性增高;心動過速頻率極快,同時心電圖上伴多個導(dǎo)聯(lián)ST段壓低（可至心動過速終止瞬間）;常伴血壓下降;臨床無心肌缺血癥狀。后者臨床特點為:cTn變化符合心肌梗死（MI）酶峰演變曲線;臨床上有心肌缺血癥狀及新發(fā)缺血影像學(xué)改變;瞬間ST段壓低不能作為缺血表現(xiàn),僅為心動過速引起的繼發(fā)改變。^ffffyTiYVYfnWWWh^^vvf圖6室速ー記憶T波男,16歲,左室特發(fā)室速（消融）。A圖發(fā)作心電圖:RBBB+LAFB形。B圖維拉帕米終止室速即刻心電圖:示!!、山、avF、V3-V6T波明顯倒置,記憶室速Q(mào)RS方向。6天后逐漸恢復(fù)。（五）異常除極中記憶T波表現(xiàn)及意義心室除極順序異常時,記憶T波表現(xiàn)如下:①異常除極時心臟記憶性T波初始振幅小,繼發(fā)性T波初始振幅大且變化明顯,后者常掩蓋前者,只表現(xiàn)為繼發(fā)性T波改變的特點（T波與QRS波主波方向相反）。②隨異常除極時間延長,記憶T波"累積作用"不斷加大,使得繼發(fā)性T波振幅逐漸減小（見圖7）,而當心室異常除極消失,繼發(fā)性T波改變隨即消失,（與異常除極"同生同亡