第37章

胰島素及口服(kǒufú)降糖藥

第一頁，共三十四頁。糖尿病發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一；病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關；分類Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病–β細胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β細胞功能低下，胰島素相對(xiāngduì)缺乏、胰島素抵抗(INR)第二頁，共三十四頁。糖尿病治療方法(fāngfǎ)及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結構改造(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組(zhònɡzǔ)DNA技術利用大腸桿菌合成胰島素胰島素基因工程細胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細胞、β細胞系、非胰島細胞等）第三頁，共三十四頁。Ⅱ型糖尿病控制飲食藥物治療常用藥物種類

磺酰脲類雙胍類

α-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時血糖調節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療第四頁，共三十四頁。第一節(jié)胰島素第五頁，共三十四頁。一.藥理作用第六頁，共三十四頁。胰島素的結構(jiégòu)分子量為56kD的酸性蛋白質由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。第七頁，共三十四頁。胰島素對物質代謝過程具有廣泛的影響糖代謝：增加葡萄糖轉運，加速氧化和酵解，促進糖原合成貯存，抑制糖原分解和異生。脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸轉運增加，F(xiàn)FA、酮體生成減少。蛋白質代謝：合成增加，分解減少，核酸、蛋白質合成增加。鉀離子轉運：激活(jīhuó)鈉、鉀-ATP酶，K+內流增加，胞內K+濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少第八頁，共三十四頁。二.作用(zuòyòng)機制胰島素受體為一糖蛋白、大分子復合物兩個(liǎnɡɡè)13kD的α-亞單位兩個90kD的β-亞單位

α-亞單位在胞外，含胰島素結合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內部分含酪氨酸蛋白激酶。第九頁，共三十四頁。作用機制假說胰島素誘導第二信使形成與INsRα-亞單位結合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導致活性蛋白的磷酸化，進而(jìnér)產生生物效應使葡萄糖轉運蛋白從胞內分布到胞膜，促進葡萄糖轉運蛋白的合成及轉運活性，加速葡萄糖的轉運第十頁，共三十四頁。第十一頁，共三十四頁。三.體內(tǐnèi)過程口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝(dàixiè)快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持數(shù)小時主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。用堿性蛋白質與之結合，提高等電點（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射第十二頁，共三十四頁。第十三頁，共三十四頁。四.臨床(línchuánɡ)應用

重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染(gǎnrǎn)消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術的各型糖尿病第十四頁，共三十四頁。其它(qítā)含胰島素的制劑極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內缺K+提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎(shènyán)及心衰胰島素休克–精神病第十五頁，共三十四頁。五.不良反應低血糖反應：血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應：異體蛋白進入人體所致(suǒzhì)反應性高血糖：低血糖代償性導致生長激素、NA、胰高血糖素、糖皮質激素分泌增多，出現(xiàn)高血糖胰島素耐受性局部反應：脂肪萎縮第十六頁，共三十四頁。胰島素耐受性–胰島素抵抗(dǐkàng)

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡＃渖?shēngwù)效應明顯降低第十七頁，共三十四頁。分類急性型：血中拮抗物質增多，pH值降低，胰島素與受體結合率下降誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術、情緒激動等應激狀態(tài)措施(cuòshī)：處理誘因，調整水、電解質平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥抗胰島素受體抗體，抗胰島素物質增多

受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常（受體后異常）第十八頁，共三十四頁。課間休息第十九頁，共三十四頁。第二節(jié)口服(kǒufú)降糖藥第二十頁，共三十四頁。一、磺酰脲類

甲苯(jiǎběn)磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齊特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)

第二十一頁，共三十四頁。(一)、藥理作用機制(jīzhì)

降血糖

內源性胰島素釋放增加（胰島β細胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細胞對胰島素的敏感性，增強靶細胞上INsR的數(shù)目(shùmù)和親和力）對水排泄的影響氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復纖溶酶原的活力第二十二頁，共三十四頁。(二).體內(tǐnèi)過程

口服易吸收血漿蛋白(dànbái)結合率很高t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲

最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出第二十三頁，共三十四頁。第二十四頁，共三十四頁。(三)、臨床(línchuánɡ)應用糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效）對產生胰島素耐受患者，可減少(jiǎnshǎo)胰島素用量氯磺丙脲：促進ADH分泌，治療尿崩癥

第二十五頁，共三十四頁。(四).不良反應胃腸道反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xìtǒng)癥狀粒細胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖第二十六頁，共三十四頁。(五).藥物(yàowù)相互作用

血漿蛋白結合率高，與其它藥物競爭結合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質激素（肝藥酶誘導）合用，作用減弱?？诜茉兴幨挂葝u素分泌功能(gōngnéng)下降乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖第二十七頁，共三十四頁。二.雙胍類

藥理作用使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加促進組織(zǔzhī)對葡萄糖的攝取減少肝細胞糖異生減慢葡萄糖在腸道的吸收增加胰島素與胰島素受體結合降低胰高血糖素第二十八頁，共三十四頁。臨床(línchuánɡ)應用輕癥糖尿病，肥胖病人不良反應乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（70年后棄用）第二十九頁，共三十四頁。三.α

-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑新型(xīnxíng)口服降糖藥機制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量第三十頁，共三十四頁。四.胰島素增敏劑

(針對胰島素抵抗，提高(tígāo)機體對胰島素敏感性)噻唑烷酮類化合物（羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮）臨床應用產生胰島素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病不良反應嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀、上呼吸道感染(gǎnrǎn)曲格列酮明顯肝毒性第三十一頁，共三十四頁。藥理作用改善胰島素抵抗(dǐkàng)，降低高胰島素血癥，高血糖糾正脂質代謝紊亂改善高血壓：收縮壓、平均血壓、舒張壓均下降對Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用

抗動脈粥樣硬化：抑制血小板內磷酸肌醇信號通路明顯減輕腎小球的病理改變，延緩蛋白尿的發(fā)生第三十二頁，共三十四頁。Thanks第三十三頁，共三十四頁。內容(nèiróng)總結第37章

胰島素及口服降糖藥。第37章