第二十一章抗慢性(mànxìng)心功能不全藥

Drugsusedinchronicor

congestiveheartfailure(CHF)

參考文獻：心血管病理生理學（PathophysiologyofHeartDisease）LeonardS.Lilly博士（哈佛醫(yī)學院）主譯李天德智光人民(rénmín)軍醫(yī)出版社第一頁，共五十四頁。傳統(tǒng)概念認為心功能不全患者均有器官瘀血的癥狀，因而又稱為充血性心力衰竭。新概念認為心功能不全可分為無癥狀與有癥狀兩個階段

臨床還有急性心功能不全、慢性心功能不全和代償性心功能不全等不同表現(xiàn)。由于慢性心功能不全的失代償期大多有各器官阻性充血(chōngxuè)（或瘀血）的表現(xiàn)，因而通常稱為充血性心力衰竭，亦稱有癥狀性心力衰竭

第二頁，共五十四頁。

心功能不全被定義為由不同病因(bìngyīn)引起的心臟舒縮功能障礙，發(fā)展到使心排血量在循環(huán)血量與血管舒縮功能正常時不能滿足全身代謝對血流的需要，從而導(dǎo)致具有血流動力異常和神經(jīng)激素系統(tǒng)激活兩方面特征的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)為呼吸短促、外周水腫、疲倦、肺水腫。其5年存活率50%。第三頁，共五十四頁。心臟的結(jié)構(gòu)(jiégòu)和功能第四頁，共五十四頁。cardiacoutput(CO)↓3.4～5.5L/min

2.5L/min以下(yǐxià)

心臟(xīnzàng)能力減損靜脈(jìngmài)淤血動脈灌注不足第五頁，共五十四頁。病因基本病因心肌負荷(fùhè)過重

心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后負荷過重(ɡuòzhònɡ)（瓣膜狹窄、高血壓等）前負荷過重(ɡuòzhònɡ)（瓣膜關(guān)閉不全、心內(nèi)分流等）第六頁，共五十四頁。誘發(fā)(yòufā)因素在臨床上，約90%的心力衰竭病人(bìngrén)發(fā)病時存在明顯的誘因（一）感染（二）心律失常（三）妊娠和分娩（四）長期使用抑制心臟功能(gōngnéng)的藥物或滯鈉藥物（五）其他換言之，任何可能引起心肌損害或加重心肌負擔的因素都可能成為心力衰竭的誘因！第七頁，共五十四頁。臨床表現(xiàn)左心(zuǒxīn)

癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發(fā)性端坐呼吸咳嗽(késòu)咳粉紅色泡沫痰第八頁，共五十四頁。右心體征：肝大水腫(shuǐzhǒng)頸靜脈怒張食欲不振、惡心(ěxīn)、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征第九頁，共五十四頁。全心左心衰＋右心衰第十頁，共五十四頁。病理(bìnglǐ)生理當心肌收縮力↓時，為了保證正常(zhèngcháng)的心排血量，機體發(fā)生的代償機制主要有：

代償(dàichánɡ)機制第十一頁，共五十四頁。功能變化：收縮性減弱心率加快后負荷及心肌(xīnjī)耗氧量增加心臟收縮和舒張功能障礙第十二頁，共五十四頁。結(jié)構(gòu)變化：心肌細胞凋亡(diāowánɡ)ECM各種成分增多心肌肥厚與重建(remodeling)第十三頁，共五十四頁。神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期有效、后期加重）-交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心率加快、心收縮力增強、血管收縮等-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：血管收縮、心肌肥厚等-抗利尿激素

-精氨酸加壓素增多：血管收縮-內(nèi)皮素增多-腫瘤壞死(huàisǐ)因子增多-其他：心房鈉尿肽(ANF)增加、一氧化氮(NO)減少等第十四頁，共五十四頁。心肌損害后神經(jīng)(shénjīng)激素激活心肌(xīnjī)受損刺激(cìjī)交感中樞性NE釋放血管收縮水潴留前負荷血管充血刺激血管加壓素血漿血管加壓素后負荷心肌功能刺激腎素血漿血管緊張素-II醛固酮鈉潴留第十五頁，共五十四頁。心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化-心肌β1受體下調(diào)：保護心臟免受過多的去甲腎上腺素之害-β1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少/活性降低-G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)增加(zēngjiā):受體被磷酸化后再與一抑制蛋白(阻礙素)結(jié)合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏第十六頁，共五十四頁。防治原發(fā)病，消除誘因改善心臟的舒縮功能減輕(jiǎnqīng)心臟前、后負荷，提高心輸出量控制水腫防治(fángzhì)原則第十七頁，共五十四頁。Actingpointsofthedrugs加強心肌收縮力：

即正性肌力作用藥(positiveinotropicdrugs)：強心苷、非強心苷類的正性肌力作用藥（受體激動藥、磷酸二酯酶抑制藥）降低前后負荷：

擴血管藥、利尿藥擴血管及逆轉(zhuǎn)(nìzhuǎn)心肌肥厚：

血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)

第十八頁，共五十四頁。Classifications強心苷類：地高辛等血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管(xuèguǎn)緊張素II受體拮抗藥：卡托普利，氯沙坦等利尿藥：呋塞米，氫氯噻嗪等其他治療CHF的藥物：（1）β受體阻斷藥：普萘洛爾，卡維洛爾等（2）鈣拮抗藥：氨氯地平等（3）非強心苷類正性肌力藥物：米力農(nóng)等（4）其他擴血管藥：硝酸甘油，硝普鈉等第十九頁，共五十四頁。第2節(jié)強心苷類

cardiacglycosides是一類有強心作用的苷類化合物，主要來源于植物；藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantinK）。一級強心苷：含于植物中的天然成分；二級強心苷：一級心苷加堿水解(shuǐjiě)分出乙酸并由酶水解(shuǐjiě)出葡萄糖而生成。第二十頁，共五十四頁。地高辛（digoxin）

Pharmacologicalactions正性肌力作用負性頻率作用對神經(jīng)-激素的作用對電生理(shēnglǐ)特性的影響對心電圖的影響對腎臟及對CNS的作用第二十一頁，共五十四頁。Positiveinotropicactions選擇性作用于心肌，加強心肌收縮力心輸出量增加動脈供血增多(zēnɡduō)、心臟排空完全心衰癥狀被糾正。特點：直接作用于心肌細胞提高心肌收縮最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷。增加心衰患者的心輸出量.降低心衰患者的氧耗量與同樣增強(zēngqiáng)心肌收縮力的兒茶酚胺類藥物的顯著不同之處第二十二頁，共五十四頁。Factorsinfluencingmyocardiaccontraction收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白：肌動蛋白(actin)、肌凝蛋白(myosin)、Ca2+調(diào)蛋白(troponin)等物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)：O2、三羧酸循環(huán)、ATP等Ca2+：強心苷對前二者無直接影響(yǐngxiǎng)，只能增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+第二十三頁，共五十四頁。Mechanismofaction增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+量治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷受體）Na+-K+主動交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+心肌(xīnjī)收縮力中毒量強心苷強烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+K+心肌細胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常第二十四頁，共五十四頁。苷第二十五頁，共五十四頁。第二十六頁，共五十四頁。第二十七頁，共五十四頁。Influencesontheelectrocardiogram治療量T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關(guān)。隨之P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo)減慢。Q-T間期縮短，反映心室收縮期縮短，提示浦肯野纖維ERP及APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種(ɡèzhǒnɡ)心律失常第二十八頁，共五十四頁。Actingonthenervesandhormones治療量地高辛：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性增強迷走神經(jīng)活性：敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器、興奮(xīngfèn)迷走中樞而增強迷走神經(jīng)傳出沖動、增強心肌對乙酰膽堿的敏感性等中毒量地高辛：增強交感神經(jīng)活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常的發(fā)生負性頻率(pínlǜ)作用第二十九頁，共五十四頁。ActingonthekidneyandCNS腎臟：對心衰患者利尿明顯(míngxiǎn)：增加腎血流對正常人或非心性水腫患者有輕度利尿作用：抑制腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收。神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量興奮CTZ引起嘔吐增強交感神經(jīng)活性致心律失常中樞神經(jīng)興奮癥狀：行為失常、譫妄等第三十頁，共五十四頁。ClinicalusesTreatmentofcardiacdysfunctionSomearrhythmias心房顫動心房撲動第三十一頁，共五十四頁。地高辛治療CHF的特點

各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別.

對瓣膜病、高血壓病(ɡāoxuèyābìnɡ)、先心等所致CHF療效較好。

對繼發(fā)于甲亢、嚴重貧血、VitB1缺乏等引起的CHF療效較差：此時心肌能量產(chǎn)生有障礙。第三十二頁，共五十四頁。對肺源性心臟病、嚴重(yánzhòng)心肌損傷、活動性心肌炎等引起的CHF療效差：此時心肌缺氧不但能量產(chǎn)生障礙，而且興奮性增高易發(fā)生毒性反應(yīng)。

對機械阻塞性心衰，如縮窄性心包炎、心包積液、重度二尖瓣狹窄等引起的CHF基本無效。第三十三頁，共五十四頁。地高辛治療(zhìliáo)CHF的優(yōu)缺點優(yōu)點：應(yīng)用方便，每日口服(kǒufú)一次即可。長期久用療效不減。一般有效劑量毒副反應(yīng)并不嚴重。缺點：沒有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙第三十四頁，共五十四頁。Treatingthearrhythmia心房顫動：通過抑制房室傳導(dǎo)，使較多沖動不能穿透房室結(jié)到達心室(xīnshì)而隱匿在房室結(jié)中，減少心室(xīnshì)頻率。心房撲動：通過縮短不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再發(fā)揮治療房顫的作用。顫動時的興奮沖動較撲動為弱，易被強心苷抑制房室傳導(dǎo)作用所阻斷，可使心室率易于控制。第三十五頁，共五十四頁。Adversereactions胃腸道：厭食、惡心、嘔吐等。注意與心衰未控制的癥狀相區(qū)別。神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛、疲倦、失眠(shīmián)、色視障礙（黃視癥、綠視癥、復(fù)視等，應(yīng)停藥）。心臟毒性反應(yīng)：各種心律失常，危險過速性心律失常：室性早搏、二聯(lián)、三聯(lián)律、陣發(fā)性心動過速甚至室顫。與心肌細胞內(nèi)失K+有關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。第三十六頁，共五十四頁。ProphylaxesoftheAdversereactions

根據(jù)患者年齡、腎功能、心臟狀況等制訂用藥方案，并根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。注意避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂：低K+、低血鎂、高Ca2+等。K+可與強心苷競爭心肌(xīnjī)細胞膜上受體。疾病因素：甲低、嚴重心衰、嚴重心肌損害等易引起中毒。肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。警惕中毒先兆癥狀：如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動過緩（少于60bpm）、色視障礙等。第三十七頁，共五十四頁。Treatmentofcardiacglycosidetoxicity及時停用強心苷補K+：輕者口服，重者靜滴；可減少強心苷與受體結(jié)合，阻止毒性發(fā)展。使用抗心律失常藥頻發(fā)室早、室速：Phenytoinsodium

、Lidocaine竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯：Atropine地高辛抗體的Fab片段(piànduàn)：與強心苷有強大選擇性結(jié)合力第三十八頁，共五十四頁。Routeofadministration目前傾向于小劑量化，一般(yībān)采用無負荷量(no-loadingdose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達到Css.腎功能減退、老人、缺血性心臟病、心肌病、肺心病等患者劑量應(yīng)減少.第三十九頁，共五十四頁。Othercardiacglycosides

洋地黃毒苷：口服生物(shēngwù)利用度高，作用時間長（t1/2>7天），作用較弱。

去乙酰毛花苷（西地蘭）：生物利用度低，作用較強，作用時間短，靜脈注射給藥，用于急性心衰；

毒毛花苷K：強心作用最強，作用短，不做口服，靜脈給藥治療重危心衰。

第四十頁，共五十四頁。

第3節(jié)

Angiotensin-converting-enzymeinhibitors(ACEI)andreceptorblockers

ACEI：卡托普利（captopril）

依鈉普利（enalapril）

貝鈉普利（benazapril）

培哚普利（perindopril）

雷米普利（ramipril）

福辛普利（fosinopril）

第四十一頁，共五十四頁。MechanismoftreatingCHF抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成減少，醛固酮生成減少緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解減少降低兒茶酚胺、加壓素、ET1的含量等改善血流動力學：降低全身血管阻力(zǔlì)，增加心排出量，降低室壁張力，增加腎血流等；抑制并逆轉(zhuǎn)心肌及血管的增生、肥厚。第四十二頁，共五十四頁。PGI2NO抗增殖、抗肥厚(féihòu)第四十三頁，共五十四頁。逆轉(zhuǎn)(nìzhuǎn)重構(gòu)的機制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他們參與細胞生長、分化、增生的調(diào)控AngII具有(jùyǒu)促生長和激活某些原癌基因的作用，通過原癌基因促進細胞生長、增殖，對重構(gòu)起了主要中介作用ACEI減少了AngII的形成，當可防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚第四十四頁，共五十四頁。ClinicalusesofACEI90年代后的幾個大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運動耐力(nailì)，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率.廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎(chǔ)治療藥物之一.第四十五頁，共五十四頁。AngII受體(AT1)拮抗(jiékànɡ)藥抗CHF特點不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngII不良反應(yīng)較少，不易引起(yǐnqǐ)咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,厄貝沙坦（irbesartan）第四十六頁，共五十四頁。第4節(jié)DiureticsActions：促進水鈉排泄，降低心臟的前后負荷，消除或緩解靜脈系統(tǒng)淤血及其所致的肺水腫和外周水腫Uses：輕度CHF，單用利尿藥效果好中度(zhōnɡdù)CHF，口服袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用重度CHF或急癥：靜脈注射大劑量呋塞米第四十七頁，共五十四頁。第5節(jié)其他治療(zhìliáo)CHF的藥物CHFtreatedwith

receptorblockers

對CHF的治療學概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。

Mechanisms：-促使(cùshǐ)衰竭心肌細胞的受體密度上調(diào),恢復(fù)心肌對兒茶酚胺的敏感性；第四十八頁，共五十四頁。-糾正由于交感支配不均勻造成心室壁局部異常運動，從而恢復(fù)心肌舒縮協(xié)調(diào)性,改善心肌弛緩性、充盈和順應(yīng)性；-抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(xìtǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應(yīng)；-降低血中兒茶酚胺,改善由于兒茶酚胺持久增高引起的代謝和心血管損害；-降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異常的細胞內(nèi)Ca2+的作用。第四十九頁，共五十四頁。受體阻斷藥治療CHF時應(yīng)注意：以NYHA心功能分類(fēnlèi)II-III級的患者為對象，基礎(chǔ)病因為擴張型心肌病者尤為合適觀察的時間應(yīng)比較長：3個月，慢性效果顯著治療應(yīng)從小劑量開始應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴重心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用第五十頁，共五十四頁。CHFtreatedwithCalciumchannelb