第十二章固體制劑-2

(膠囊劑、滴丸劑和膜劑)第十二章固體制劑-2

(膠囊劑、滴丸劑和膜劑)2內(nèi)容要求掌握膠囊劑的概念、特點(diǎn)、分類掌握膠囊劑的質(zhì)量檢查熟悉硬膠囊劑的制備：藥物的填充2內(nèi)容要求掌握膠囊劑的概念、特點(diǎn)、分類3第一節(jié)膠囊劑膠囊劑(capsules)系指藥物充填于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)囊材中制成的固體制劑。囊材組成：明膠+甘油+水+其他輔料CP藥典品種數(shù)：片劑注射劑膠囊3第一節(jié)膠囊劑4膠囊劑的特點(diǎn)能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性；藥物在體內(nèi)起效快；液體藥物的固體劑型化；可延緩藥物的釋放和定位釋藥。4膠囊劑的特點(diǎn)能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性；5!膠囊劑所填充藥物的注意事項(xiàng)

若填充的藥物是水溶液或稀乙醇溶液，會(huì)使囊壁溶化；若填充風(fēng)化性藥物，可使囊壁軟化(如:奎尼丁、咖啡因)；若填充吸濕性很強(qiáng)的藥物，可使囊壁脆裂(CRH低的藥物);由于膠囊殼溶化后，局部藥量很大，因此易溶性的刺激性藥物也不宜制成膠囊劑（碘化物、氯化物）5!膠囊劑所填充藥物的注意事項(xiàng)若填充的藥物是水溶液或稀乙醇6膠囊劑分類：硬膠囊（Hardcapsules）軟膠囊（Softcapsules）緩釋膠囊(Sustainedreleasecapsules)控釋膠囊（Controlledreleasecapsules)腸溶膠囊(Entericcapsules)6膠囊劑分類：77硬膠囊劑：系將一定量藥物及適當(dāng)?shù)妮o料（也可不加輔料）制成粉末、顆粒、小片或小丸，充填于空心硬膠囊中制成。軟膠囊劑：系將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟膠囊中。(壓制法-有縫膠丸；滴制法-無縫膠丸)778緩釋膠囊劑：在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的膠囊劑?？蒯屇z囊劑：在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地恒速或接近恒速地釋放藥物的膠囊劑。腸溶膠囊劑：不溶于胃液，但能在腸液中崩解而釋放藥物應(yīng)符合相應(yīng)制劑的要求,并進(jìn)行釋放度檢查（CP附錄）89硬膠囊劑的制備主藥輔料粉碎過篩制?；蚧旌咸畛涮缀戏饪诎b空膠囊9硬膠囊劑的制備主藥輔料粉碎過篩制粒填充套合封口包裝空膠囊1010（一）空膠囊的制備1、原材料的要求：明膠：A型、B型，骨明膠、豬皮明膠由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，等電點(diǎn)pH7—9。由堿水解制得的明膠稱為B型明膠，等電點(diǎn)pH4.7--5.2。

強(qiáng)度好，透明度差可塑性強(qiáng)，透明度好1010（一）空膠囊的制備1、原材料的要求：強(qiáng)度好，透明度差1111（一）空膠囊的制備2、膠液的組成：

增塑劑（增加韌性與可塑性—甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC等）增稠劑（減少流動(dòng)性—瓊脂等）遮光劑（適用于光敏感性藥物—二氧化鈦）著色劑（為了美觀和便于識別—食用色素）防腐劑（為了防止霉變—尼泊金）以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇。增塑劑的作用機(jī)理是增塑劑分子插入到聚合物分子鏈之間。增加了聚合物分子鏈的移動(dòng)性、降低了聚合物分子鏈的結(jié)晶度，從而使聚合物的塑性增加。

1111（一）空膠囊的制備2、膠液的組成：增塑劑（增加韌性與1212（一）空膠囊的制備3、空膠囊的制備：

溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理等六個(gè)工序，主要由自動(dòng)化生產(chǎn)線完成。生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)達(dá)10000級，溫度10-25℃，RH35%-45%。1212（一）空膠囊的制備3、空膠囊的制備：溶膠→蘸膠(制胚13134、空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量空膠囊的規(guī)格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號共8種，一般常用的是0-5號。空膠囊號數(shù)012345容積（ml)0.750.550.400.300.250.15空膠囊的號數(shù)與容積（一）空膠囊的制備13134、空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量空膠囊的規(guī)格由大到小分為00014141.物料的處理與填充

①若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求(混合均勻,流動(dòng)性好)，即可直接填充。

②若由于藥物流動(dòng)性差等方面原因，則需加一定的稀釋劑、潤滑劑用等輔料。(二)填充物料的制備、填充與封口14141.物料的處理與填充(二)填充物料的制備、填充與封15151.物料的處理

③一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纖維素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、HPC等改善物料的流動(dòng)性或避免分層。

④也可加入輔料制成顆粒后進(jìn)行填充(二)填充物料的制備、填充與封口15151.物料的處理(二)填充物料的制備、填充與封口1616

2.

膠囊規(guī)格的選擇

空膠囊的選用原則：

按藥物的填充量所占容積選擇最小空膠囊。

例如：某固體藥物700mg，堆密度為1.8g/ml，計(jì)算該物料的容積0.39ml，可選擇的2號膠囊。

(二)填充物料的制備、填充與封口空膠囊號數(shù)012345容積（ml)0.750.550.400.300.250.1516162.膠囊規(guī)格的選擇(二)填充物料的制備、填充與封1717(二)填充物料的制備、填充與封口普通膠囊單鎖口膠囊雙鎖口膠囊

2.

膠囊規(guī)格的選擇空膠囊分普通膠囊和鎖口膠囊(分單鎖口和雙鎖口兩種)，目前多使用鎖口式膠囊密閉性好，不必封口。

1717(二)填充物料的制備、填充與封口普通膠囊單鎖18183、膠囊劑的填充方式

藥物+輔料 手工填充 機(jī)械填充

流動(dòng)性(二)填充物料的制備、填充與封口18183、膠囊劑的填充方式(二)填充物料的制備、填充與封口1919膠囊劑填充方式a、b型填充機(jī)對物料要求不高，只要物料不易分層即可；c型填充機(jī)要求物料具有良好的流動(dòng)性，常需制粒才能達(dá)到；d型適于流動(dòng)性差但混合均勻的物料，如針狀結(jié)晶藥物、易吸濕藥物等。a型是由螺旋鉆壓進(jìn)物料；b型是用柱塞上下往復(fù)壓進(jìn)物料；c型是自由流入物料；d型是在填充管內(nèi)，先將藥物壓成單位量藥粉塊，再填充于膠囊中。1919膠囊劑填充方式a、b型填充機(jī)對物料要求不高，只要物料2020三、軟膠囊的制備軟膠囊：將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟膠囊中。

內(nèi)服、外用2020三、軟膠囊的制備軟膠囊：將一定量的液體藥物直接包封，2121

(1)囊壁組成的影響：囊壁組成：干明膠-干增塑劑-水=1:（0.4-0.6):1明膠劑與增塑劑的比例對軟膠囊劑的制備及質(zhì)量有著十分重要的影響。增塑劑↑，囊壁軟↑；增塑劑↓，囊壁硬↑。常用增塑劑與甘油、山梨醇或二者的混合物。1.影響軟膠囊成型的因素2121(1)囊壁組成的影響：1.影響軟膠囊成型的因素2222

(2)藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)的影響

對蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑才能填充。--避免明膠變性。液體藥物若含5%水或?yàn)樗苄浴]發(fā)性、小分子有機(jī)物均不宜制成軟膠囊。--使囊材溶解或軟化。液體藥物pH以2.5-7.5為宜，可選用磷酸鹽、醋酸鹽等緩沖液調(diào)整。--避免明膠水解或變性。1.影響軟膠囊成型的因素2222(2)藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)的影響1.影響軟膠囊成型2323

(3)藥物為混懸液時(shí)對膠囊大小的影響：

為求得適宜的軟膠囊大小可用“基質(zhì)吸附率”(baseadsorption)來計(jì)算，既1g固體藥物制備的混懸液時(shí)所需液體基質(zhì)的克數(shù)，可按下式計(jì)算：

基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/固體藥物重量根據(jù)基質(zhì)吸附率，稱取基質(zhì)與固體藥物，混合勻化，測定其堆密度，便可決定制備一定劑量的混懸液所需模具的大小。1.影響軟膠囊成型的因素2323(3)藥物為混懸液時(shí)對膠囊大小的影響：1.影響軟24242.軟膠囊劑的制備方法常用滴制法和壓制法制備軟膠囊(1)滴制法：滴制法由具雙層滴頭的滴丸機(jī)完成。滴制時(shí)，膠液、藥液的溫度、滴頭的大小、滴制速度、冷卻液的溫度等因素均會(huì)影響軟膠囊的質(zhì)量。(2)壓制法：目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法。24242.軟膠囊劑的制備方法常用滴制法和壓制法制備軟膠囊2525滴制法處方配比膠液粘度密度溫度2525滴制法處方配比2626旋轉(zhuǎn)模壓法2626旋轉(zhuǎn)模壓法27272828五、質(zhì)量檢查、包裝、貯存膠囊劑的質(zhì)量應(yīng)符合藥典“制劑通則”項(xiàng)下對膠囊劑的要求：1.外觀膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻。(一)質(zhì)量檢查2828五、質(zhì)量檢查、包裝、貯存膠囊劑的質(zhì)量應(yīng)符合藥典“制劑2929取20粒，精密稱重后，傾出內(nèi)容物，再精密稱膠囊殼，求出內(nèi)容物的裝量。超出重量差異限度的膠囊不得多于2粒，并不得有一粒超出限度1倍。凡規(guī)定檢查含量均勻度的膠囊劑，不再進(jìn)行重量差異的檢查。2.裝量差異平均重量重量差異限0.30g以下±10%0.30g或0.30g以上±7.5%2929取20粒，精密稱重后，傾出內(nèi)容物，再精密稱膠囊殼，求303.崩解時(shí)限

試樣6粒，按照《中國藥典》版附錄XA檢查，均應(yīng)符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。膠囊劑的崩解時(shí)限膠囊劑普通硬膠囊劑軟膠囊劑腸溶膠囊劑崩解時(shí)限，min3060人工胃液中2hr不得有裂縫或崩解等，人工腸液中60分鐘全部溶或崩解并通過篩網(wǎng)303.崩解時(shí)限

試樣6粒，按照《中國藥典》版附錄XA檢查，3131（二）包裝與儲(chǔ)存由膠囊劑的囊材性質(zhì)所決定，包裝材料與儲(chǔ)存環(huán)境如濕度、溫度和貯藏時(shí)間對膠囊劑的質(zhì)量都有明顯的影響。應(yīng)密封貯存（一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝），存放環(huán)境溫度<30℃、濕度適宜,防止受潮、發(fā)霉、變質(zhì)。3131（二）包裝與儲(chǔ)存由膠囊劑的囊材性質(zhì)所決定，包裝材料與3232例1．速效感冒膠囊【處方】對乙酰氨基酚300g

維生素Ｃ100g

膽汁粉100g

咖啡因3g

撲爾敏3g10%淀粉漿適量食用色素適量

共制成硬膠囊劑1000粒3232例1．速效感冒膠囊【處方】對乙酰氨基酚33333【制法】①取上述各藥物，分別粉碎，過80目篩；②將10%淀粉漿分為A、B、C三份，A加入少量食用胭脂紅制成紅糊，B加入少量食用桔黃（最大用量為萬分之一）制成黃糊，C不加色素為白糊；③將對乙酰氨基酚分為三份，一份與撲爾敏混勻后加入紅糊，一份與膽汁粉、維生素C混勻后加入黃糊，一份與咖啡因混勻后加入白糊，分別制成軟材后，過14目尼龍篩制粒，于70℃干燥至水分3%以下；④將上述三種顏色的顆?；旌暇鶆蚝?，填入空膠囊中，即得。3333【制法】①取上述各藥物，分別粉碎，過80目篩；3434例2．維生素AD膠丸（軟膠囊）【處方】

維生素A3000單位維生素D300單位明膠100份甘油55～66份水120份魚肝油或精煉食用植物油適量3434例2．維生素AD膠丸（軟膠囊）【處方】3535【制法】取維生素A與維生素，加魚肝油或精煉食用植物油溶解，并調(diào)整濃度至每丸含維生素A應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～120.0%，含維生素D應(yīng)為標(biāo)示量的85.0%以上，作為藥液待用；另取甘油及水加熱至70℃～80℃，加入明膠，攪拌溶化，保溫l～2小時(shí)，除去上浮的泡沫，濾過（維持溫度），加入滴丸機(jī)滴制，以液體石蠟為冷卻液，收集冷凝的膠丸，用紗布拭去粘附的冷卻液，在室溫下吹冷風(fēng)4小時(shí)，放于25℃～35℃下烘4小時(shí)，再經(jīng)石油醚洗滌兩次（每次3～5min），除去膠丸外層液體石蠟，再用95%乙醇洗滌一次，最后在30℃～35℃烘干約2小時(shí)，篩選，質(zhì)檢，包裝，即得。3535【制法】取維生素A與維生素，加魚肝油或精煉食用植物油3636第二節(jié)滴丸劑和膜劑滴丸劑：系指固體或液體藥物與適當(dāng)物質(zhì)（一般稱為基質(zhì))加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的小丸狀制劑，主要供口服使用。一、滴丸劑3636第二節(jié)滴丸劑和膜劑滴丸劑：系指固體或液體藥物與適3737滴丸劑的特點(diǎn)：設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動(dòng)保護(hù)，工藝周期短、生產(chǎn)率高；工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，受熱時(shí)間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性；基質(zhì)容納液態(tài)藥物的量大，故可使液態(tài)藥物固形化；用固體分散技術(shù)制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點(diǎn)；3737滴丸劑的特點(diǎn)：設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動(dòng)保護(hù)，工藝3838（二）常用基質(zhì)滴丸劑所用的基質(zhì)一般具備類似凝膠的不等溫溶膠與凝膠的互變性，分為兩大類：1.

水溶性基質(zhì)：常用的有PEG類，如PEG6000、PEG4000，PEG9300，肥皂類，硬脂酸鈉及甘油明膠等。2.

脂溶性基質(zhì)：用的有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟等。3838（二）常用基質(zhì)滴丸劑所用的基質(zhì)一般具備類似凝膠的不等3939（三）制備方法1.工藝流程與設(shè)備滴制法是將藥物均勻分散在熔融的基質(zhì)中，再滴入不相混溶的冷卻液里，冷凝收縮成丸的方法。一般工藝流程：常用的冷卻液有：液體石蠟、植物油、二甲基硅油和水等。藥物混懸或熔融滴制冷卻+基質(zhì)洗丸干燥選丸質(zhì)檢分裝3939（三）制備方法1.工藝流程與設(shè)備滴制法是將藥物由下向上滴由上向下滴40滴丸設(shè)備4040滴丸設(shè)備404141在制備過程中保證滴丸圓整成形、丸重差異合格的關(guān)鍵是：

選擇適宜基質(zhì)，確定合格的滴管內(nèi)外口徑，滴制過程中保持恒溫，滴制液液壓恒定，及時(shí)冷卻等。（三）制備方法2.制備要點(diǎn)4141在制備過程中保證滴丸圓整成形、丸重差異合格的關(guān)鍵是：4242二、膜劑膜劑（films)系指藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成的薄膜制劑。膜劑可供口服、口含、舌下給藥，也可用于眼結(jié)膜囊內(nèi)或陰道內(nèi)；外用可作皮膚或粘膜創(chuàng)傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋。膜劑分為單層膜、多層膜（復(fù)合）與夾心膜等。4242二、膜劑膜劑（films)系指藥物溶解或均勻分散于成4343膜劑的特點(diǎn)工藝簡單，生產(chǎn)中沒有粉末飛揚(yáng)；含量準(zhǔn)確；穩(wěn)定性好；多層復(fù)合膜便于解決藥物的配伍變化;體積小、質(zhì)量輕，應(yīng)用、攜帶及運(yùn)輸方便?？梢赃m合多種給藥途徑應(yīng)用，如既可制備速釋膜劑又可制備緩釋膜劑優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：載藥量小，只適合于小劑量的藥物。4343膜劑的特點(diǎn)工藝簡單，生產(chǎn)中沒有粉末飛揚(yáng)；優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：4444成膜材料生理惰性，無毒，無刺激；性能穩(wěn)定，不降低主藥藥效，不干擾含量測定，無不適嗅味；成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠的強(qiáng)度和柔韌性；用于口服、腔道、眼用膜劑的成膜材料應(yīng)具有良好的水溶性，能逐漸降解、吸收或排泄；外用膜劑應(yīng)能迅速完全釋放藥物；來源豐富，價(jià)格便宜。成膜材料應(yīng)具備的條件：4444成膜材料生理惰性，無毒，無刺激；成膜材料應(yīng)具備的條件4545成膜材料的種類(1)天然高分子化合物：明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、淀粉、糊精特點(diǎn)：可降解或溶解，但成膜、脫模性能較差，常與其他材料合用。(2)合成高分子材料：聚乙烯醇類化合物；丙烯酸類共聚物；纖維素衍生物類特點(diǎn)：成膜性能優(yōu)良，成膜后的強(qiáng)度與柔韌性均較好。4545成膜材料的種類(1)天然高分子化合物：4646來源：醋酸乙烯→聚醋酸乙烯+甲醇→PVA規(guī)格：PVA05-8817-88聚合度：500-600和1700-1800，分別用05和17表示。分子量：分別為22000-26400和78400-79200。醇解度：均為88%±2%。應(yīng)用：前者水溶性大而柔韌性差，后者水溶性小而柔韌性好，兩者以1:3混合使用。性質(zhì)：對粘膜和皮膚無毒、無刺激性。吸收少，48小時(shí)后80%隨大便排出。常用品種(1)聚乙烯醇（PVA）4646來源：醋酸乙烯→聚醋酸乙烯+甲醇→PVA常用品種(4747來源：乙烯+醋酸乙烯→EVAEVA的性能與其分子量及醋酸乙烯的含量有很大關(guān)系。分子量↑，機(jī)械強(qiáng)度↑；醋酸乙烯↑，溶解度、柔韌性和透明度↑；特點(diǎn)：本品成膜性能良好，膜柔軟，強(qiáng)度大，常用于制備眼、陰道、子宮等控釋膜劑。常用品種(2)乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)4747來源：乙烯+醋酸乙烯→EVA常用品種(2)乙烯4848膜劑的制備工藝主藥0-70%(W/W)成膜材料(PVA)等30-100%增塑劑(甘油、山梨醇)0-20%表面活性劑(聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉)1-2%填充劑(CaCO3、SiO2、淀粉)0-20%著色劑(色素，TiO2等)0-2%(W/W)脫膜劑(液體石蠟)適量1.膜劑的一般組成4848膜劑的制備工藝主藥4949勻漿制膜法

成膜材料漿液配制→加入藥物、附加劑等→脫泡→涂膜→干燥→脫膜→含量測定→包裝熱塑制膜法

成膜材料+藥物細(xì)粉→混合→熱壓成膜復(fù)合制膜法（一般用于緩釋膜的制備）膜劑的制備工藝2.制備方法4949勻漿制膜法膜劑的制備工藝2.制備方法5050例1．復(fù)方替硝唑口腔膜劑【處方】替硝唑0.2g

氧氟沙星0.5g

聚乙烯醇（PVA17-88）3.0g

羧甲基纖維素鈉1.5g

甘油2.5g

糖精鈉0.05g

蒸餾水加至100g5050例1．復(fù)方替硝唑口腔膜劑【處方】5151【制法】先將聚乙烯醇，羧甲基纖維素鈉分別浸泡過夜，溶解。將替硝唑溶于15ml熱蒸餾水中，氧氟沙星加適量稀醋酸溶解后加入，加糖精鈉、蒸餾水補(bǔ)至足量。放置，待氣泡除盡后，涂膜，干燥分格，每格含替硝唑0.5mg，氧氟沙星1mg。（勻漿制膜法）成膜材料漿液配制→加入藥物、附加劑等→脫泡→涂膜→干燥→脫膜→含量測定→包裝5151【制法】先將聚乙烯醇，羧甲基纖維素鈉分別浸泡過夜，溶5252例2．毛果蕓香堿膜劑【處方】

硝酸（或鹽酸）毛果蕓香堿15g

聚乙烯醇（05-88）28g

甘油2g

蒸餾水30ml5252例2．毛果蕓香堿膜劑【處方】5353【制法】稱取聚乙烯醇，加蒸餾水、甘油、攪拌溶脹后于90℃水浴上加熱溶解，趁熱將溶液用80目篩網(wǎng)濾過，濾液放冷后加入硝酸（或鹽酸）毛果蕓香堿，攪拌使溶解，然后涂膜，經(jīng)含量測定后劃痕分格，每格內(nèi)含硝酸（或鹽酸）毛果蕓香堿2.5mg。（勻漿制膜法）5353【制法】稱取聚乙烯醇，加蒸餾水、甘油、攪拌溶脹后于9第十二章固體制劑-2

(膠囊劑、滴丸劑和膜劑)第十二章固體制劑-2

(膠囊劑、滴丸劑和膜劑)55內(nèi)容要求掌握膠囊劑的概念、特點(diǎn)、分類掌握膠囊劑的質(zhì)量檢查熟悉硬膠囊劑的制備：藥物的填充2內(nèi)容要求掌握膠囊劑的概念、特點(diǎn)、分類56第一節(jié)膠囊劑膠囊劑(capsules)系指藥物充填于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)囊材中制成的固體制劑。囊材組成：明膠+甘油+水+其他輔料CP藥典品種數(shù)：片劑注射劑膠囊3第一節(jié)膠囊劑57膠囊劑的特點(diǎn)能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性；藥物在體內(nèi)起效快；液體藥物的固體劑型化；可延緩藥物的釋放和定位釋藥。4膠囊劑的特點(diǎn)能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性；58!膠囊劑所填充藥物的注意事項(xiàng)

若填充的藥物是水溶液或稀乙醇溶液，會(huì)使囊壁溶化；若填充風(fēng)化性藥物，可使囊壁軟化(如:奎尼丁、咖啡因)；若填充吸濕性很強(qiáng)的藥物，可使囊壁脆裂(CRH低的藥物);由于膠囊殼溶化后，局部藥量很大，因此易溶性的刺激性藥物也不宜制成膠囊劑（碘化物、氯化物）5!膠囊劑所填充藥物的注意事項(xiàng)若填充的藥物是水溶液或稀乙醇59膠囊劑分類：硬膠囊（Hardcapsules）軟膠囊（Softcapsules）緩釋膠囊(Sustainedreleasecapsules)控釋膠囊（Controlledreleasecapsules)腸溶膠囊(Entericcapsules)6膠囊劑分類：6060硬膠囊劑：系將一定量藥物及適當(dāng)?shù)妮o料（也可不加輔料）制成粉末、顆粒、小片或小丸，充填于空心硬膠囊中制成。軟膠囊劑：系將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟膠囊中。(壓制法-有縫膠丸；滴制法-無縫膠丸)7761緩釋膠囊劑：在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的膠囊劑?？蒯屇z囊劑：在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地恒速或接近恒速地釋放藥物的膠囊劑。腸溶膠囊劑：不溶于胃液，但能在腸液中崩解而釋放藥物應(yīng)符合相應(yīng)制劑的要求,并進(jìn)行釋放度檢查（CP附錄）862硬膠囊劑的制備主藥輔料粉碎過篩制?；蚧旌咸畛涮缀戏饪诎b空膠囊9硬膠囊劑的制備主藥輔料粉碎過篩制粒填充套合封口包裝空膠囊6363（一）空膠囊的制備1、原材料的要求：明膠：A型、B型，骨明膠、豬皮明膠由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，等電點(diǎn)pH7—9。由堿水解制得的明膠稱為B型明膠，等電點(diǎn)pH4.7--5.2。

強(qiáng)度好，透明度差可塑性強(qiáng)，透明度好1010（一）空膠囊的制備1、原材料的要求：強(qiáng)度好，透明度差6464（一）空膠囊的制備2、膠液的組成：

增塑劑（增加韌性與可塑性—甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC等）增稠劑（減少流動(dòng)性—瓊脂等）遮光劑（適用于光敏感性藥物—二氧化鈦）著色劑（為了美觀和便于識別—食用色素）防腐劑（為了防止霉變—尼泊金）以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇。增塑劑的作用機(jī)理是增塑劑分子插入到聚合物分子鏈之間。增加了聚合物分子鏈的移動(dòng)性、降低了聚合物分子鏈的結(jié)晶度，從而使聚合物的塑性增加。

1111（一）空膠囊的制備2、膠液的組成：增塑劑（增加韌性與6565（一）空膠囊的制備3、空膠囊的制備：

溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理等六個(gè)工序，主要由自動(dòng)化生產(chǎn)線完成。生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)達(dá)10000級，溫度10-25℃，RH35%-45%。1212（一）空膠囊的制備3、空膠囊的制備：溶膠→蘸膠(制胚66664、空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量空膠囊的規(guī)格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號共8種，一般常用的是0-5號?？漳z囊號數(shù)012345容積（ml)0.750.550.400.300.250.15空膠囊的號數(shù)與容積（一）空膠囊的制備13134、空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量空膠囊的規(guī)格由大到小分為00067671.物料的處理與填充

①若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求(混合均勻,流動(dòng)性好)，即可直接填充。

②若由于藥物流動(dòng)性差等方面原因，則需加一定的稀釋劑、潤滑劑用等輔料。(二)填充物料的制備、填充與封口14141.物料的處理與填充(二)填充物料的制備、填充與封68681.物料的處理

③一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纖維素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、HPC等改善物料的流動(dòng)性或避免分層。

④也可加入輔料制成顆粒后進(jìn)行填充(二)填充物料的制備、填充與封口15151.物料的處理(二)填充物料的制備、填充與封口6969

2.

膠囊規(guī)格的選擇

空膠囊的選用原則：

按藥物的填充量所占容積選擇最小空膠囊。

例如：某固體藥物700mg，堆密度為1.8g/ml，計(jì)算該物料的容積0.39ml，可選擇的2號膠囊。

(二)填充物料的制備、填充與封口空膠囊號數(shù)012345容積（ml)0.750.550.400.300.250.1516162.膠囊規(guī)格的選擇(二)填充物料的制備、填充與封7070(二)填充物料的制備、填充與封口普通膠囊單鎖口膠囊雙鎖口膠囊

2.

膠囊規(guī)格的選擇空膠囊分普通膠囊和鎖口膠囊(分單鎖口和雙鎖口兩種)，目前多使用鎖口式膠囊密閉性好，不必封口。

1717(二)填充物料的制備、填充與封口普通膠囊單鎖71713、膠囊劑的填充方式

藥物+輔料 手工填充 機(jī)械填充

流動(dòng)性(二)填充物料的制備、填充與封口18183、膠囊劑的填充方式(二)填充物料的制備、填充與封口7272膠囊劑填充方式a、b型填充機(jī)對物料要求不高，只要物料不易分層即可；c型填充機(jī)要求物料具有良好的流動(dòng)性，常需制粒才能達(dá)到；d型適于流動(dòng)性差但混合均勻的物料，如針狀結(jié)晶藥物、易吸濕藥物等。a型是由螺旋鉆壓進(jìn)物料；b型是用柱塞上下往復(fù)壓進(jìn)物料；c型是自由流入物料；d型是在填充管內(nèi)，先將藥物壓成單位量藥粉塊，再填充于膠囊中。1919膠囊劑填充方式a、b型填充機(jī)對物料要求不高，只要物料7373三、軟膠囊的制備軟膠囊：將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟膠囊中。

內(nèi)服、外用2020三、軟膠囊的制備軟膠囊：將一定量的液體藥物直接包封，7474

(1)囊壁組成的影響：囊壁組成：干明膠-干增塑劑-水=1:（0.4-0.6):1明膠劑與增塑劑的比例對軟膠囊劑的制備及質(zhì)量有著十分重要的影響。增塑劑↑，囊壁軟↑；增塑劑↓，囊壁硬↑。常用增塑劑與甘油、山梨醇或二者的混合物。1.影響軟膠囊成型的因素2121(1)囊壁組成的影響：1.影響軟膠囊成型的因素7575

(2)藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)的影響

對蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑才能填充。--避免明膠變性。液體藥物若含5%水或?yàn)樗苄?、揮發(fā)性、小分子有機(jī)物均不宜制成軟膠囊。--使囊材溶解或軟化。液體藥物pH以2.5-7.5為宜，可選用磷酸鹽、醋酸鹽等緩沖液調(diào)整。--避免明膠水解或變性。1.影響軟膠囊成型的因素2222(2)藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)的影響1.影響軟膠囊成型7676

(3)藥物為混懸液時(shí)對膠囊大小的影響：

為求得適宜的軟膠囊大小可用“基質(zhì)吸附率”(baseadsorption)來計(jì)算，既1g固體藥物制備的混懸液時(shí)所需液體基質(zhì)的克數(shù)，可按下式計(jì)算：

基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/固體藥物重量根據(jù)基質(zhì)吸附率，稱取基質(zhì)與固體藥物，混合勻化，測定其堆密度，便可決定制備一定劑量的混懸液所需模具的大小。1.影響軟膠囊成型的因素2323(3)藥物為混懸液時(shí)對膠囊大小的影響：1.影響軟77772.軟膠囊劑的制備方法常用滴制法和壓制法制備軟膠囊(1)滴制法：滴制法由具雙層滴頭的滴丸機(jī)完成。滴制時(shí)，膠液、藥液的溫度、滴頭的大小、滴制速度、冷卻液的溫度等因素均會(huì)影響軟膠囊的質(zhì)量。(2)壓制法：目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法。24242.軟膠囊劑的制備方法常用滴制法和壓制法制備軟膠囊7878滴制法處方配比膠液粘度密度溫度2525滴制法處方配比7979旋轉(zhuǎn)模壓法2626旋轉(zhuǎn)模壓法80278181五、質(zhì)量檢查、包裝、貯存膠囊劑的質(zhì)量應(yīng)符合藥典“制劑通則”項(xiàng)下對膠囊劑的要求：1.外觀膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻。(一)質(zhì)量檢查2828五、質(zhì)量檢查、包裝、貯存膠囊劑的質(zhì)量應(yīng)符合藥典“制劑8282取20粒，精密稱重后，傾出內(nèi)容物，再精密稱膠囊殼，求出內(nèi)容物的裝量。超出重量差異限度的膠囊不得多于2粒，并不得有一粒超出限度1倍。凡規(guī)定檢查含量均勻度的膠囊劑，不再進(jìn)行重量差異的檢查。2.裝量差異平均重量重量差異限0.30g以下±10%0.30g或0.30g以上±7.5%2929取20粒，精密稱重后，傾出內(nèi)容物，再精密稱膠囊殼，求833.崩解時(shí)限

試樣6粒，按照《中國藥典》版附錄XA檢查，均應(yīng)符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。膠囊劑的崩解時(shí)限膠囊劑普通硬膠囊劑軟膠囊劑腸溶膠囊劑崩解時(shí)限，min3060人工胃液中2hr不得有裂縫或崩解等，人工腸液中60分鐘全部溶或崩解并通過篩網(wǎng)303.崩解時(shí)限

試樣6粒，按照《中國藥典》版附錄XA檢查，8484（二）包裝與儲(chǔ)存由膠囊劑的囊材性質(zhì)所決定，包裝材料與儲(chǔ)存環(huán)境如濕度、溫度和貯藏時(shí)間對膠囊劑的質(zhì)量都有明顯的影響。應(yīng)密封貯存（一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝），存放環(huán)境溫度<30℃、濕度適宜,防止受潮、發(fā)霉、變質(zhì)。3131（二）包裝與儲(chǔ)存由膠囊劑的囊材性質(zhì)所決定，包裝材料與8585例1．速效感冒膠囊【處方】對乙酰氨基酚300g

維生素Ｃ100g

膽汁粉100g

咖啡因3g

撲爾敏3g10%淀粉漿適量食用色素適量

共制成硬膠囊劑1000粒3232例1．速效感冒膠囊【處方】對乙酰氨基酚38686【制法】①取上述各藥物，分別粉碎，過80目篩；②將10%淀粉漿分為A、B、C三份，A加入少量食用胭脂紅制成紅糊，B加入少量食用桔黃（最大用量為萬分之一）制成黃糊，C不加色素為白糊；③將對乙酰氨基酚分為三份，一份與撲爾敏混勻后加入紅糊，一份與膽汁粉、維生素C混勻后加入黃糊，一份與咖啡因混勻后加入白糊，分別制成軟材后，過14目尼龍篩制粒，于70℃干燥至水分3%以下；④將上述三種顏色的顆粒混合均勻后，填入空膠囊中，即得。3333【制法】①取上述各藥物，分別粉碎，過80目篩；8787例2．維生素AD膠丸（軟膠囊）【處方】

維生素A3000單位維生素D300單位明膠100份甘油55～66份水120份魚肝油或精煉食用植物油適量3434例2．維生素AD膠丸（軟膠囊）【處方】8888【制法】取維生素A與維生素，加魚肝油或精煉食用植物油溶解，并調(diào)整濃度至每丸含維生素A應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～120.0%，含維生素D應(yīng)為標(biāo)示量的85.0%以上，作為藥液待用；另取甘油及水加熱至70℃～80℃，加入明膠，攪拌溶化，保溫l～2小時(shí)，除去上浮的泡沫，濾過（維持溫度），加入滴丸機(jī)滴制，以液體石蠟為冷卻液，收集冷凝的膠丸，用紗布拭去粘附的冷卻液，在室溫下吹冷風(fēng)4小時(shí)，放于25℃～35℃下烘4小時(shí)，再經(jīng)石油醚洗滌兩次（每次3～5min），除去膠丸外層液體石蠟，再用95%乙醇洗滌一次，最后在30℃～35℃烘干約2小時(shí)，篩選，質(zhì)檢，包裝，即得。3535【制法】取維生素A與維生素，加魚肝油或精煉食用植物油8989第二節(jié)滴丸劑和膜劑滴丸劑：系指固體或液體藥物與適當(dāng)物質(zhì)（一般稱為基質(zhì))加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的小丸狀制劑，主要供口服使用。一、滴丸劑3636第二節(jié)滴丸劑和膜劑滴丸劑：系指固體或液體藥物與適9090滴丸劑的特點(diǎn)：設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動(dòng)保護(hù)，工藝周期短、生產(chǎn)率高；工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，受熱時(shí)間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性；基質(zhì)容納液態(tài)藥物的量大，故可使液態(tài)藥物固形化；用固體分散技術(shù)制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點(diǎn)；3737滴丸劑的特點(diǎn)：設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動(dòng)保護(hù)，工藝9191（二）常用基質(zhì)滴丸劑所用的基質(zhì)一般具備類似凝膠的不等溫溶膠與凝膠的互變性，分為兩大類：1.

水溶性基質(zhì)：常用的有PEG類，如PEG6000、PEG4000，PEG9300，肥皂類，硬脂酸鈉及甘油明膠等。2.

脂溶性基質(zhì)：用的有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟等。3838（二）常用基質(zhì)滴丸劑所用的基質(zhì)一般具備類似凝膠的不等9292（三）制備方法1.工藝流程與設(shè)備滴制法是將藥物均勻分散在熔融的基質(zhì)中，再滴入不相混溶的冷卻液里，冷凝收縮成丸的方法。一般工藝流程：常用的冷卻液有：液體石蠟、植物油、二甲基硅油和水等。藥物混懸或熔融滴制冷卻+基質(zhì)洗丸干燥選丸質(zhì)檢分裝3939（三）制備方法1.工藝流程與設(shè)備滴制法是將藥物由下向上滴由上向下滴93滴丸設(shè)備9340滴丸設(shè)備409494在制備過程中保證滴丸圓整成形、丸重差異合格的關(guān)鍵是：

選擇適宜基質(zhì)，確定合格的滴管內(nèi)外口徑，滴制過程中保持恒溫，滴制液液壓恒定，及時(shí)冷卻等。（三）制備方法2.制備要點(diǎn)4141在制備過程中保證滴丸圓整成形、丸重差異合格的關(guān)鍵是：9595二、膜劑膜劑（films)系指藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成的薄膜制劑。膜劑可供口服、口含、舌下給藥，也可用于眼結(jié)膜囊內(nèi)或陰道內(nèi)；外用可作皮膚或粘膜創(chuàng)傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋。膜劑分為單層膜、多層膜（復(fù)合）與夾心膜等。4242二、膜劑膜劑（films)系指藥物溶解或均勻分散于成9696膜劑的特點(diǎn)工藝簡單，生產(chǎn)中沒有粉末飛揚(yáng)；含量準(zhǔn)確；穩(wěn)定性好；多層復(fù)合膜便于解決藥物的配伍變化;體積小、質(zhì)量輕，應(yīng)用、攜帶及運(yùn)輸方便。可以適合多種給藥途徑應(yīng)用，如既可制備速釋膜劑又可制備緩釋膜劑優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：載藥量小，只適合于小劑量的藥物。4343膜劑的特點(diǎn)工藝簡單，生產(chǎn)中沒有粉末飛揚(yáng)；優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：9797成膜材料生理惰性，無毒，無刺激；性能穩(wěn)定，不降低主藥藥效，不干擾含量測定，無不適嗅味；成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠的強(qiáng)度和柔韌性；用于口服、腔道、眼用膜劑的成膜材料應(yīng)具有良好的水溶性，能逐漸降解、吸收或排泄；外用膜劑應(yīng)能迅速完全釋放藥物；來源豐富，價(jià)格便宜。成膜材料應(yīng)具備的條件：4444成膜材料生理惰性，無毒，無刺激；成膜材料應(yīng)具備的條件9898成膜材料的種類(1)天然高分子化合物：明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、淀粉、糊精特點(diǎn)：可降解或溶解，但成膜、脫模性能較差，常與其他材料合用。(2)合成高分子材料：聚乙烯醇類化合物；丙烯酸類共聚物；纖維素衍