流行性腦脊髓膜炎

與免疫預(yù)防衛(wèi)生部免疫規(guī)劃專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)委員刁連東主任醫(yī)師概述疫苗時(shí)代的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題主要內(nèi)容概述疫苗時(shí)代的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題主要內(nèi)容概述腦脊髓膜：由3層膜組成，保護(hù)腦和脊髓軟腦膜蛛網(wǎng)膜硬腦膜腦脊髓膜炎:軟腦膜和蛛網(wǎng)膜的炎癥，腦脊液呈化膿性改變。腦膜炎奈瑟氏菌腦膜炎奈瑟氏菌（Neisseriameningitidis，Nm）1887年在維也納6個(gè)急性患者腦脊液分離到腦膜炎奈瑟氏菌革蘭氏陰性菌，根據(jù)莢膜多糖的特異性將腦膜炎奈瑟氏菌分成13個(gè)血清群：A、B、C、D、29E、H、I、K、L、W135、X、Y和Z群。國(guó)際上95%以上的病例是由A、B、C、W135和Y血清群引起我國(guó)95%以上的病例是由A、B和C血清群菌種引起腦膜炎奈瑟氏菌腦膜炎球菌表面的主要組成部分細(xì)胞膜細(xì)胞膜周?chē)耐饽ぶ?lèi)外膜蛋白（OMPs）脂多糖（LPS）外膜上結(jié)合的多糖莢膜菌毛和表面表達(dá)的蛋白膜間隙細(xì)胞內(nèi)膜細(xì)胞外膜脂多糖菌毛莢膜外膜蛋白類(lèi)脂

腦膜炎奈瑟氏菌任何細(xì)菌都有可能導(dǎo)致腦膜炎，但最常見(jiàn)的是肺炎雙球菌、腦膜炎雙球菌、b型流感嗜血桿菌。其他的細(xì)菌性腦膜炎還包括：結(jié)核桿菌、大腸桿菌、B組鏈球菌。腦膜炎雙球菌是唯一可引起流行的細(xì)菌其他25%Hib34%流腦14%肺炎鏈球菌23%沙門(mén)氏菌4%亞洲地區(qū)細(xì)菌性腦膜炎病原學(xué)分布細(xì)菌穿過(guò)血腦屏障血腦屏障內(nèi)皮腦脊液蛛網(wǎng)膜下腔流腦的傳播細(xì)菌通過(guò)人與人之間飛沫或呼吸道分泌物傳播密切和長(zhǎng)時(shí)間的接觸（例如：接吻、噴嚏、對(duì)某人咳嗽、住在同一所公寓或宿舍，尤其是軍隊(duì)的新兵和剛?cè)雽W(xué)的學(xué)生，共同使用生活用品等）流腦菌僅侵犯人，無(wú)動(dòng)物宿主該細(xì)菌可在咽喉部正常攜帶，會(huì)突破人體的免疫屏障進(jìn)入血液和大腦，具體的機(jī)制現(xiàn)在還不清楚。正常人群的攜帶率大約為10%-25%，在流行季節(jié)攜帶率可能更高一些臨床表現(xiàn)病情復(fù)雜，輕重不一，可分為普通型和暴發(fā)型：普通型：約占病例的90%，分4期，前驅(qū)期20%～30%病例鼻咽充血分泌增多，咽痛低熱。敗血癥期高熱（39～40℃）伴有嘔吐、頭痛、全身不適，70%的人的病人皮膚有粘膜瘀點(diǎn)或瘀斑。、腦膜炎期主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，劇烈頭痛、頻繁嘔吐、煩躁不安、頸項(xiàng)強(qiáng)直，可出現(xiàn)呼吸或循環(huán)衰竭或其他并發(fā)癥?；謴?fù)期經(jīng)治療皮疹消退，體溫正常，神經(jīng)系統(tǒng)體征消失，精神食欲恢復(fù)。暴發(fā)型多見(jiàn)于兒童，起病急，病情兇險(xiǎn)，如不及時(shí)搶救，常在24小時(shí)內(nèi)危及生命。按其特點(diǎn)可分為敗血癥休克型，腦膜炎型和混合型，病死率可達(dá)40%～60%。DIC患者有嚴(yán)重的皮膚出血。壞死性紫癜

炎性血管內(nèi)血栓形成皮膚深部潰瘍并發(fā)癥皮膚潰瘍，疤痕組織中可形成疤痕疙瘩。無(wú)法確定的預(yù)后10%～20%的治愈患者遭受永久性后遺癥的折磨，隨后可能發(fā)生嚴(yán)重的后遺癥（如神經(jīng)系統(tǒng)異常、體力喪失或癱瘓）第6顱神經(jīng)受損，引起斜視。感染擴(kuò)展到內(nèi)耳可造成部分或完全耳聾。引起虹膜脈絡(luò)膜炎，可進(jìn)展為全眼球炎，并有導(dǎo)致永久失明的危險(xiǎn)。人群免疫力易感人群受到腦膜炎球菌感染后，60%～70%成為帶菌者。流腦的免疫以體液免疫為主，人體的自然感染（患病、隱性感染）后，對(duì)同群流腦具有一定的抵抗力。隨著年齡的增長(zhǎng)，感染患病危險(xiǎn)性也逐漸下降。對(duì)于一個(gè)人群來(lái)說(shuō)，群體性免疫力的減弱是引起暴發(fā)的必要條件。大量的菌群攜帶者的存在，群體性的免疫力的提高對(duì)于限制腦膜炎球菌的傳播、遏制流行都有一定意義。大量的人群的流動(dòng)，1987年的麥加朝拜，在沙特阿拉伯國(guó)家的人群中引起朝圣者中的大的流行。在許多國(guó)家，朝拜者歸來(lái)后，在他們周?chē)鹉X膜炎疾病發(fā)生，如蘇丹在1989年，由于朝拜者帶回的A群菌株引起大的流行。我國(guó)現(xiàn)在民工的進(jìn)城務(wù)工，引起人員的大流動(dòng)，易感人群的增加極易造成流腦的暴發(fā)流行。流腦流行史

發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)已超過(guò)100多年，目前仍是一種常見(jiàn)的傳染病，病死率高。WHO估計(jì)，每年在全球?qū)е?0萬(wàn)人發(fā)病，約有5～10萬(wàn)人死亡非洲一些國(guó)家1988～1997年共發(fā)生70.4萬(wàn)例，死亡10萬(wàn)人；1996年發(fā)病約25萬(wàn)例，死亡2.5萬(wàn)例。歐洲1999～2000年度報(bào)告8279例，發(fā)病率為1.8/10萬(wàn)，病死率為7.0%；美國(guó)1999～2000年報(bào)告2272例，發(fā)病率為0.8/10萬(wàn)，病死率為5.9%。

60年代和80年代兩次引起世界性大流行。1981年從我國(guó)開(kāi)始沿朝圣路線蔓延至印度和麥加,又傳至歐洲和非洲流腦的流行腦膜炎球菌病的主要流行特征流行性腦脊髓膜炎在世界大部分地區(qū)呈散發(fā)狀態(tài)，在不同人群和國(guó)家顯示不同的腦膜炎球菌感染風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源:E.Muros-LeRouzicetal.IPNC,2004.Abst.#96100-800255to132to51to5非洲腦膜炎帶(疫情)

麥加朝圣的信徒（朝圣者）

集體住宿的大學(xué)生（一年級(jí)）

新兵工業(yè)化國(guó)家每年每10萬(wàn)人病例數(shù)非洲腦膜炎帶由東部的埃塞俄比亞到西部的塞內(nèi)加爾，主要包括18個(gè)國(guó)家。人口3億每8-10年出現(xiàn)一次大流行，1970-1992年共發(fā)病80萬(wàn)例非洲流腦流行帶1909年發(fā)現(xiàn)非洲流行帶由東部的埃塞俄比亞到西部的塞內(nèi)加爾主要包括18個(gè)國(guó)家年降水量300mm到1100mm發(fā)病有明顯季節(jié)性：冬春為發(fā)病高峰季節(jié)每8-10年出現(xiàn)一次大流行1970-1992年共發(fā)病80萬(wàn)例2003-2007年全球主要的流腦暴發(fā)情況年份國(guó)家時(shí)間病例數(shù)菌群年份國(guó)家時(shí)間病例數(shù)菌群2003布基納法索1.1-4.207146A、W1352006蘇丹1.1～31136A、W135尼日爾1月～3.92056A9.1～11.8231A2004尼日利亞1～3月327

烏干達(dá)1.1～3.11551A、W135布基納法索1.1～3.212783A、W135尼日爾1.1～2.26614A乍得1月～4.419A肯尼亞1.1～2.2674W135中非共和國(guó)1月～3.3143A布基納法索1.1～3.113636A2005乍得北部難民營(yíng)1.6～255W135科特迪瓦共和國(guó)1.1～3.11130A乍得1.1～3.16387A馬里1.1～3.11160A菲律賓1.1～2898A2007烏干達(dá)1.1～21241A蘇丹1.1～2.7250A剛果1.1～3153A3.14～2571W135布基納法索1.1～4.822255A印度3.29～6.8405A蘇丹1.1～3.116946AAdaptedfromGranoffDM,FeaversIM,BorrowR.Meningococcalvaccines.In:PlotkinSA,OrensteinWA,editors.Vaccines.4thed.Philadelphia:Saunders;2004:959-87A群因非洲發(fā)生的重大疫情而成為全球最主要的病因非洲、中國(guó)、俄羅斯、印度等地方性流行的主要病因美洲、西歐罕見(jiàn)B群

歐洲、美洲、南亞、大洋洲地方性流行的主要病因C群

歐洲、美洲、大洋洲地方性流行的主要病因Y群

全球范圍內(nèi)少量病例的病因

北美洲青少年中不斷加劇的威脅W-135群

全球范圍內(nèi)少量病例的病因

最近全球發(fā)生的與麥加朝圣者有關(guān)的爆發(fā)的病因

大范圍疫情的潛在病因（非洲）X群,29E群,Z群,…

全球范圍非常少見(jiàn)全球血清型分布情況*Provisionaldata(Nistotalserogroupedstrains.Otherincludesotherserogroupsandnongroupablestrains)Muros-LeRouzicE,etal.96thAnnualConferenceoftheCanadianPublicHealthAssociation,

September18-21,2005,Ottawa,ON,Canada.Abstractp37.21世紀(jì)初全球腦膜炎球菌血清型分布流腦在美國(guó)每年估計(jì)1400～2800病例，發(fā)病率0.5～1.1/10萬(wàn)，病死率10%～14%，11%～19%有后遺癥（聽(tīng)力損害，神經(jīng)功能缺陷）嬰兒發(fā)病率最高（9.2/10萬(wàn)）,11～19歲發(fā)病高于一般人群（1.2/10萬(wàn)）,62%的病例大于10歲98%的病例為散發(fā)，B、C、Y為主，各占1/3左右過(guò)去Y比例很低（1989：2%，2002：37%）年齡不同，血清型亦有差別嬰兒：B型占50%以上大于10歲人群：C，Y，W-135占75%以上我國(guó)流行概況我國(guó)是流腦高發(fā)國(guó)家之一，疫苗使用前曾于1938年、1949年、1959年、1967年、1977年發(fā)生5次大流行,平均10年左右流行一次1967年發(fā)病率達(dá)403/10萬(wàn)，大串聯(lián)，人員流動(dòng)頻繁等因素華中、華南歷次發(fā)病均高于東北和華北疫苗使用后，全國(guó)發(fā)病率趨勢(shì)A群流腦疫苗廣泛使用后，發(fā)病率大幅度下降1990年起＜1/10萬(wàn)；2000年起＜0.2/10萬(wàn)近20年，未再出現(xiàn)全國(guó)范圍暴發(fā)流行1950-2007年全國(guó)流腦報(bào)告發(fā)病率、死亡率及病死率A群開(kāi)始接種、廣泛接種A+C群批準(zhǔn)、接種流腦病死率高年份發(fā)病死亡病死率(%)順位發(fā)病率順位死亡率順位病死率2003210.19100.01075.482004210.21100.01066.122005220.1880.01668.892006220.1390.01259.352007220.0980.009510.35流腦病死率高若不治療，大多數(shù)流腦和/或敗血癥病例會(huì)死亡。工業(yè)化國(guó)家流腦病死率為5%～10%；非洲病死率接近10%。暴發(fā)性敗血癥病死率可＞15%～20%。2008年全國(guó)報(bào)告1018例，死亡107例，病死率10.5%山東省2006/2007年病死率17.65%疫苗時(shí)代的流行特征-1流腦流行周期不明顯疫苗使用前，每8-10年出現(xiàn)一次流行，廣泛使用疫苗后，流行周期不明顯。我國(guó)自20世紀(jì)中期以來(lái)，發(fā)病一直處于較低水平，未出現(xiàn)明顯的周期性。

流腦發(fā)病年齡后移，以中小學(xué)生發(fā)病為主疫苗使用前，6月-2歲嬰兒發(fā)病率較高。疫苗使用后，＜1歲兒童發(fā)病率最高,13歲-18歲人群發(fā)病率較高。＜15歲病例占65%-75%。2005年安徽省報(bào)告病例中，學(xué)生占總發(fā)病數(shù)的77%部分地區(qū)，民工等職業(yè)人群發(fā)病率較高。2005－2007流行年度流腦報(bào)告發(fā)病率年齡別分布

流腦局部暴發(fā)不斷出現(xiàn)我國(guó)廣西來(lái)賓縣由C群Nm引起的暴發(fā)。四川、遼寧、河北、江西和浙江等省先后發(fā)生流腦暴發(fā)流行季節(jié)高峰依然存在盡管疫苗廣泛使用，流腦流行高峰季節(jié)依然存在疫苗時(shí)代的流行特征-2流行菌群變遷美國(guó)20世紀(jì)50年代前主要為A群病例，目前占1%左右，而Y、B、C群病例各占1/3。非洲一直以A群流行為主，20世紀(jì)70年代腦膜炎流行帶相繼報(bào)告了C群流行，80年代出現(xiàn)W135和X群的流行。巴西1972～1994年以C群流行為主，隨后變遷為A群。歐洲原以C群為主，目前僅占30%，B群占60%以上。疫苗時(shí)代的流行特征-3疫苗時(shí)代的流行特征-4流行菌群變遷我國(guó)以往以A群為流行菌群，B、C、Y、W135群有散發(fā)病例報(bào)告。近20年來(lái)，有B群、C群等腦膜炎奈瑟氏菌檢出增多的現(xiàn)象，并出現(xiàn)C群流腦的暴發(fā)流行。2002年1月13日～3月6日在廣西來(lái)賓縣良糖鄉(xiāng)發(fā)生C群的流行，共發(fā)病15例，3例死亡；全鄉(xiāng)罹患率4000∕10萬(wàn)，病死率21.4％。我國(guó)流腦流行菌群檢出率的變遷年份A群其他1975-197996.9%3.1%1984-198989.8%10.2%1990-61.7%38.3%我國(guó)流腦病例檢測(cè)出菌群分布情況1980年前流腦病例檢測(cè)出菌群分布1980-1999年流腦病例檢測(cè)出菌群分布2000年以后流腦病例檢測(cè)出菌群分布建國(guó)后所有流腦病例檢測(cè)出菌群分布流腦病例病原學(xué)監(jiān)測(cè)情況2006/2007年度各省結(jié)果（20個(gè)省，310例病例,分離到92株Nm）分離A群Nm(39.1%):15個(gè)省北京、天津、河北、山西、遼寧、吉林、上海、浙江、山東、廣東、廣西、重慶、貴州、青海、寧夏分離C群Nm(49.8%):12個(gè)省北京、天津、上海、江蘇、浙江、安徽、福建、江西、山東、廣東、廣西、貴州分離B群Nm(5.4%):3個(gè)省上海、浙江、福建各省送檢流腦病例分離Nm菌株情況

2002年以來(lái)病例中分離到C群Nm省

疫苗時(shí)代的流行特征-5耐藥的Nm菌株增多1963年首次報(bào)道了耐磺胺的腦膜炎菌株。1994年中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院對(duì)19661993年國(guó)內(nèi)分離的218株、B、C群菌株進(jìn)行對(duì)青霉素的耐藥調(diào)查，108株A群有2株耐藥，101株B群有6株耐藥，C群中分離出1株耐藥。1998-1999年歐洲檢測(cè)對(duì)青霉素、利福平和磺胺藥物耐藥的菌株分別為0.8%、0.2%和48.3%，其中在羅馬尼亞和西班牙80%的菌株耐磺胺藥。疫苗時(shí)代的流行特征-5我國(guó)監(jiān)測(cè)的結(jié)果顯示對(duì)磺胺藥物耐藥的菌株較多，29.8%的菌株對(duì)磺胺甲基異噁唑耐藥，其次是對(duì)乙酰螺旋霉素耐藥的菌株占22.9%。未發(fā)現(xiàn)對(duì)氯霉素耐藥的菌株，對(duì)青霉素耐藥的菌株也少見(jiàn)。2004～2005我國(guó)流行季節(jié)流腦菌株耐藥性菌株菌株數(shù)環(huán)丙沙星左氧氟沙星復(fù)方新諾明耐藥（%）耐藥（%）耐藥（%）A群病人菌株2653.892.323.1C群病人菌株2050.085.0100.0C群健康者攜帶者菌株800.078.682.52005-2007年流腦Nm菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果國(guó)家實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果對(duì)復(fù)方新諾明完全耐藥對(duì)環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等藥物具不同程度耐藥。尚未發(fā)現(xiàn)耐氨芐西林、美洛培南、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、阿奇霉素、利福平的流腦Nm菌株20世紀(jì)抗生素的出現(xiàn)使感染性疾病病死率降至4/10萬(wàn)，人類(lèi)平均壽命延長(zhǎng)15年以上；在抗菌藥物治愈并挽救了許多患者生命的同時(shí)，也出現(xiàn)了由于抗菌藥物不合理應(yīng)用導(dǎo)致的不良后果。抗生素的治療作用和局限性細(xì)菌性疾病耐藥已迅速發(fā)展為全球問(wèn)題19671970197819801991耐藥肺炎鏈球菌全球傳播首個(gè)耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）

首個(gè)多重耐藥肺炎鏈球菌（MDR）一些國(guó)家全球問(wèn)題1950細(xì)菌學(xué)治愈:

97%臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播細(xì)菌學(xué)清除規(guī)范的抗生素治療規(guī)范的抗生素治療的結(jié)果敏感菌耐藥菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782不規(guī)范的抗生素治療的結(jié)果不規(guī)范的抗生素治療耐藥菌持續(xù)存在并繁殖細(xì)菌學(xué)治療失?。?3%臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險(xiǎn)性增加臨床并發(fā)癥的危險(xiǎn)耐藥菌的產(chǎn)生耐藥菌的傳播抗菌素的治療作用和局限性抗生素占藥品總量35%，頭孢菌素占抗生素總量40%抗生素使用主要人群是15歲以下兒童和65歲以上老人Wise估計(jì)（BritMedJ,1998,317:609）人類(lèi)使用抗生素產(chǎn)量一半，80%用于社區(qū)，大部分用于呼吸道感染，不合理使用率20~50%動(dòng)物使用抗生素產(chǎn)量的另一半，80%為預(yù)防性使用和促生長(zhǎng)使用，不合理率40~80%{獸用抗生素作為抗微生物生長(zhǎng)促進(jìn)劑（antimicrobialgrowthpromoter，AGP）亞治療劑量抗生素添加入飼料中，可提高動(dòng)物生長(zhǎng)率2%，飼料利用率4%，但這極易誘導(dǎo)和選擇耐藥耐藥菌產(chǎn)生，造成人畜間交叉耐藥}我國(guó)人用抗生素和動(dòng)物使用抗生素重疊抗菌素不合理使用的現(xiàn)狀疫苗時(shí)代的流行特征-6健康人群C群免疫水平低山東和四川健康人群抗體調(diào)查發(fā)現(xiàn)，C群抗體陽(yáng)性率較低山東省檢測(cè)638份健康人群血清標(biāo)本，A群陽(yáng)性率81.98%，GMT17.52；C群陽(yáng)性率7.89%，GMT1.21%血清群血清抗體滴度（倒數(shù)）GMT<2248163264A群451091514410.39C群518100101.19四川省健康人群血清流腦A、C群抗體測(cè)定結(jié)果比較2007年健康人群流腦抗體水平監(jiān)測(cè)結(jié)果

9個(gè)省上報(bào)結(jié)果流腦抗體保護(hù)率:

A群與C群差別明顯，A群顯著高于C群（χ2=1282.67，P＜0.0001）。9省A群流腦抗體保護(hù)率均高于C群。流腦疾病負(fù)擔(dān)2008年流腦病死率＞10％，死亡數(shù)排在全國(guó)甲、乙類(lèi)傳染病死因順位第9位，病死率順位第5位。流腦易引起突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并多發(fā)生在學(xué)校等集體單位，2007年共發(fā)生流腦突發(fā)公共衛(wèi)生事件7起，發(fā)病數(shù)68例，死亡6例。流腦重癥病例可在24小時(shí)內(nèi)死亡，治療后存活的病例中仍有10%-20%有嚴(yán)重的后遺癥，如智力障礙、聽(tīng)力損傷等。每年流腦產(chǎn)生的直接醫(yī)療費(fèi)用為1138.82萬(wàn)元。如果考慮流腦死亡、致殘等因素及其它間接費(fèi)用，流腦疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大。小結(jié)流行性腦脊髓膜炎是全世界重要的致病和致死原因發(fā)病率和血清群分布隨著時(shí)間和地區(qū)變化5歲以下兒童和青少年中發(fā)病率和死亡率最高腦膜炎奈瑟氏菌能夠造成腦膜炎疫情在中國(guó)，A群腦膜炎球菌是優(yōu)勢(shì)群，2002年以來(lái)C群開(kāi)始出現(xiàn)概述疫苗時(shí)代的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題主要內(nèi)容國(guó)內(nèi)目前使用的流腦疫苗A群流腦多糖疫苗A+C群腦膜炎球菌多糖疫苗A+C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗A+Ｃ＋Ｙ＋Ｗ135多糖疫苗流腦的保護(hù)性免疫主要依靠抗莢膜的抗體膜蛋白血清型和LPS抗原也是重要保護(hù)性抗體抗體的特性具有殺菌介導(dǎo)的調(diào)理作用最易感時(shí)期：2-11個(gè)月的嬰幼兒抗體水平達(dá)到≥2.0ug具有保護(hù)作用國(guó)家推薦的流腦疫苗免疫程序A群流腦多糖疫苗免疫程序（1）初免起始月齡（6-18月齡）新生兒可通過(guò)胎盤(pán)獲得母血IgG類(lèi)抗體，出生后6月齡以?xún)?nèi)，體內(nèi)殺菌抗體尚能維持有效水平。6-18月齡抗體水平降至最低,發(fā)病水平最高。我國(guó)1990年起＜1/10萬(wàn)；2000年起＜0.2/10萬(wàn)近5年1歲組平均發(fā)病率在各年齡組最高0.85/10萬(wàn)(0.29-1.89/10萬(wàn))。A群流腦多糖疫苗免疫程序（2）

2劑次基礎(chǔ)免疫（間隔3個(gè)月、接種2劑次）A群多糖抗原在2歲以下嬰幼兒抗體應(yīng)答較差，雖然可對(duì)幼兒誘生抗體和免疫記憶,但需重復(fù)免疫接種才能誘生足夠抗體滴度。6-24月齡嬰幼兒經(jīng)2針基免后抗體明顯升高，抗體幾何滴度和陽(yáng)性率均達(dá)到或接近3歲兒童接種1針后的抗體水平。A+C群流腦多糖疫苗免疫程序初免起始月齡（2歲以上）C群腦膜炎球菌多糖疫苗對(duì)＜2歲兒童無(wú)可靠的免疫應(yīng)答，甚至引起以后幾年對(duì)C群抗原的反應(yīng)性降低。加強(qiáng)免疫（間隔3年）

A＋C群流腦疫苗接種1劑后，各群抗體4倍增長(zhǎng)率在90%以上。保護(hù)性抗體滴度：小于4歲兒童在2-3年內(nèi)迅速下降，大于4歲者至少持續(xù)3年。2008年WHO公布的各國(guó)流腦疫苗使用情況2008年WHO公布的世界各國(guó)流腦疫苗免疫策略疫苗種類(lèi)實(shí)施國(guó)家（地區(qū)）疫苗種類(lèi)實(shí)施國(guó)家（地區(qū)）A+C+W135+Y群MPV巴林、約旦、科威特A群MPV中國(guó)芬蘭C群MCV

英國(guó)德國(guó)、斯洛文尼亞、伊拉克、以色列安道爾、巴西、加拿大、塞浦路斯、愛(ài)爾蘭、西班牙利比亞、敘利亞、沙特阿拉伯馬來(lái)群島、尼日利亞、阿曼、阿拉伯聯(lián)合酋長(zhǎng)國(guó)德國(guó)、盧森堡葡萄牙冰島卡塔爾意大利馬爾代夫摩納哥泰國(guó)帕勞群島A+C群MPV布隆迪菲律賓中國(guó)、尼日利亞塞爾維亞、斯洛文尼亞塞浦路斯瑞士伊朗、伊拉克、科威特、巴拉圭澳大利亞、比利時(shí)、荷蘭馬爾代夫

主要內(nèi)容概述疫苗時(shí)代的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖

疫苗替代A、C流多糖疫苗流行菌群變遷是流腦發(fā)病的必然趨勢(shì)。20世紀(jì)80年代前，國(guó)際上＞95%的病例是由A、B、C、Y和W135群腦膜炎球菌引起，其中90%是由A、B和C3個(gè)菌群引起的病例。近年來(lái)，流行菌群發(fā)生了變遷。以往非洲以A群、美洲以C群、歐洲以B群為流行優(yōu)勢(shì)菌群的傳統(tǒng)分布已被打破。美國(guó)20世紀(jì)50年代以前主要是由A群腦膜炎球菌引起的病例，目前僅占1%左右；1991年起，大多數(shù)局部爆發(fā)均是由C群腦膜炎球菌引起，1996～2001年Y群引起的病例明顯上升，占全部病例的21%，并有Y群和B群引起局部爆發(fā)的報(bào)告。最近美國(guó)報(bào)道了Y、W135的地方性流行非洲流行菌群一直以A群為主，20世紀(jì)70年代在流腦流行帶相繼報(bào)告了C群流行，20世紀(jì)80年代又報(bào)告出現(xiàn)W135和X菌群的流行。為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖

疫苗替代A、C流多糖疫苗我國(guó)一直以A群腦膜炎球菌為主要的流行菌群，B、C、Y、W135群腦膜炎球菌引起的僅有散發(fā)病例報(bào)告。近20年來(lái)B群、C群等腦膜炎球菌致病菌檢出有增多的跡象，廣西、四川、江蘇、廣東、浙江、安徽等14個(gè)省發(fā)生C群腦膜炎球菌所致的病例，并在局部地區(qū)出現(xiàn)流行近兩年來(lái)，廣東等地又報(bào)告了由W135群引起的病例。在目前人員交往頻繁，交通方便的情況下，也存在W135群引起的流行的隱患，必須提前預(yù)防。我國(guó)流腦流行菌群檢出率的變遷年份A群其他1975-197996.9%3.1%1984-198989.8%10.2%1990-61.7%38.3%2000年4月18～26日在去麥加的朝圣者及其接觸者中發(fā)生了由W135群腦膜炎球菌引起的爆發(fā)，并傳播和蔓延到索馬里、新加坡、美國(guó)、沙特阿拉伯、荷蘭、英國(guó)、法國(guó)、南斯拉夫等國(guó)家和地區(qū)；2001年又在印度、貝林、布基洛法索、乍得、中非、喀麥隆、岡比亞、埃塞俄比亞等國(guó)家和地區(qū)引起爆發(fā)；2002年印度等又發(fā)生了局部爆發(fā)流行。WHO指出，W135血清群腦膜炎球菌己經(jīng)作為一種可能的流行菌株在“腦膜炎地帶”國(guó)家出現(xiàn)。國(guó)際上已出現(xiàn)W135的流行2000年在麥加朝圣者中W135群流腦的傳播和蔓延國(guó)家發(fā)病情況索馬里報(bào)告不明原因死亡390例新加坡2例，無(wú)死亡。美國(guó)1名朝圣者及2名接觸者由W135引起的腦膜炎，無(wú)死亡。沙特報(bào)告225例例，其中57例死亡。培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)腦膜炎（54例A型，1例B型和50例W135

）荷蘭確診2例由W135型引起的腦膜炎，另2例也可能為腦膜炎。4例病例中1例為從麥加返回的朝圣者，另3例為接觸者。阿曼報(bào)告12例病例，無(wú)死亡。其中3例從麥加朝圣返回，另9例為接觸者。實(shí)驗(yàn)室確診為腦膜炎（7例血清型為W135，2例為血清B型）。一次典型的流腦傳播和蔓延國(guó)家發(fā)病情況英國(guó)報(bào)告22例病例，包括4例死亡。其中9例從麥加朝圣返回，11例為接觸者。實(shí)驗(yàn)室確診為腦膜炎（20例血清型為W135，1例為血清A型）。法國(guó)報(bào)告14例病例，其中4例死亡。2例為從麥加返回的朝圣者，11例為接觸者。實(shí)驗(yàn)室確診均由腦膜炎球菌W135型引起。

伊朗報(bào)告5例疑似病例包括3例死亡南斯拉夫Djakovica區(qū)報(bào)告疑似病例680例，無(wú)死亡。51例血清學(xué)診斷陽(yáng)性。

尼日利亞Kokona地區(qū)中部報(bào)告17例疑似病例。2003-2007年全球主要的流腦暴發(fā)情況年份國(guó)家時(shí)間病例數(shù)菌群年份國(guó)家時(shí)間病例數(shù)菌群2003布基納法索1.1-4.207146A、W1352006蘇丹1.1～31136A、W135尼日爾1月～3.92056A9.1～11.8231A2004尼日利亞1～3月327

烏干達(dá)1.1～3.11551A、W135布基納法索1.1～3.212783A、W135尼日爾1.1～2.26614A乍得1月～4.419A肯尼亞1.1～2.2674W135中非共和國(guó)1月～3.3143A布基納法索1.1～3.113636A2005乍得北部難民營(yíng)1.6～255W135科特迪瓦共和國(guó)1.1～3.11130A乍得1.1～3.16387A馬里1.1～3.11160A菲律賓1.1～2898A2007烏干達(dá)1.1～21241A蘇丹1.1～2.7250A剛果1.1～3153A3.14～2571W135布基納法索1.1～4.822255A印度3.29～6.8405A蘇丹1.1～3.116946A為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗

替代A、C流多糖疫苗我國(guó)也已出現(xiàn)由W135群腦膜炎球菌引起的病例。1980～1987年臺(tái)灣省的流腦發(fā)病率在0.001/10萬(wàn)以下，2000年上升至0.07/10萬(wàn)。2001年發(fā)病率進(jìn)一步上升至0.19/10萬(wàn)，以B群為主（47.8%），其次為W135群（26.0%）和Y群（14.8%）。所有W135群病例與麥加朝圣者無(wú)關(guān)。據(jù)臺(tái)灣省2001年新兵檢查，腦膜炎球菌的鼻咽攜帶率為2.3%，其中W135群占15.2%（臺(tái)灣疾病控制中心，未公布的資料）。廣西、廣東等省也發(fā)現(xiàn)由W135群引起的病例。廣西曾從1例病人腦脊液和16例密切接觸者的咽拭子中檢出W135群腦膜炎球菌。不同流腦血清群可以發(fā)生轉(zhuǎn)換己證明有可能通過(guò)交換負(fù)責(zé)產(chǎn)生莢膜的基因物質(zhì)實(shí)現(xiàn)腦膜炎雙球菌血清分型B和C之間的血清分型轉(zhuǎn)換。隨著特定血清分型腦膜炎雙球菌疫苗(血清分型A、C等)的廣泛使用，莢膜轉(zhuǎn)換會(huì)成為全球致病的重要原因。A群的Ⅲ群菌株、B群的ET—5復(fù)合菌株和C群的ET—37復(fù)合菌株都是最近腦膜炎球菌爆發(fā)的主要病因。為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗

替代A、C流多糖疫苗健康人群Y、W135群腦膜炎球菌免疫水平低。深圳市對(duì)2005～2006年健康人群測(cè)定A、C、Y和W135群流腦抗體水平，A、C、Y、W135群流腦抗體平均水平中位數(shù)分別是4.07、2.31、1.35和1.75μg/ml，抗體陽(yáng)性率分別為68.4%、57.1%、32.4%和41.8%,以Y和W135群免疫水平最低。江蘇省健康人群W135、Y群免疫水平年齡組（歲）W135群Y群陽(yáng)性率（%）GMT陽(yáng)性率（%）GMT2-67.331.1527.331.557-152.671.0425.331.5116-304.671.1126.001.55合計(jì)4.891.1026.221.54伍傳宏，等.江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2007，9（%）：20合肥市觀察結(jié)果對(duì)全市縣、區(qū)分層隨機(jī)抽樣檢測(cè)1184名30歲以下健康人群Y、W135抗體水平。抗體陽(yáng)性率（%）GMT(μg/ml)Y群W135Y群W135全市61.820.92.321.33三縣67.616.42.451.24城區(qū)59.322.92.271.37A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗效果良好在加拿大安大略東部和魁北克西部，選擇225000名6月齡至19.9歲兒童作前瞻性調(diào)查，分為7個(gè)年齡組，從中隨機(jī)選擇345人作抗體測(cè)定。接種前所有年齡組總CPA幾何平均濃度(GMC)為≤0.26μg/ml，接種后1個(gè)月為7.56μg/ml，接種后1年CPAGMC仍顯著高于接種前。接種前血清殺菌抗體(BA)GMT為1.17μg/ml，接種后1個(gè)月GMT升高至33.52μg/ml，接種后1年降至22.19μg/ml，但仍高于接種前。

KingWJ.../JPediatr，1996，128(2)：196-202四價(jià)流腦疫苗非常安全明顯的全身反應(yīng)極其罕見(jiàn)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為接種部位紅腫和輕度疼痛，持續(xù)1～2d，l%～4%的受種者會(huì)出現(xiàn)＞38.5℃發(fā)熱。在安全性和免疫原性方面，2價(jià)和4價(jià)MPV之間未見(jiàn)明顯差異。WHO.WER，2002，77(40):331-339來(lái)自疫苗不良反應(yīng)扳告系統(tǒng)的腦膜炎球菌多糖疫苗安全性資料

1990年7月-1999年10月31日間，VAERS收到264例國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)報(bào)告，其中38例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)疫苗相關(guān)性死亡報(bào)告。在19例國(guó)外不良反應(yīng)報(bào)告中，l例死亡，11例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，7例為輕型不良反應(yīng)。在264例國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)報(bào)告中，9例（3%）為A和C群疫苗引起的不良反應(yīng)，35例（13%）為A、C、Y和W135群疫苗引起的不良反應(yīng)，220例（8%）難以確定型別。264例報(bào)告中，110例只接種過(guò)流疫苗，其中13例為嚴(yán)重反應(yīng)，6例接種部位反應(yīng)，3例變態(tài)反應(yīng)，l例GBS，3例混合反應(yīng)，97例為輕型不良反應(yīng)。其余154例為流腦與其他疫苗（如傷寒、甲型肝炎、黃熱病、脊髓灰質(zhì)炎、白喉破傷風(fēng)類(lèi)毒素、乙型肝炎疫苗）同時(shí)接種后發(fā)生的不良反應(yīng)。最常見(jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)熱（30%）、頭痛（17%）、頭暈（15%）、接種部位超敏反應(yīng)（13%）、尊麻疹（12%）和感覺(jué)異常（10%），其中，發(fā)熱、接種部位反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)與疫苗的關(guān)聯(lián)最大。在600多萬(wàn)劑的疫苗使用過(guò)程中，嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告極少，也未發(fā)現(xiàn)有與腦膜炎球菌疫苗安全性有關(guān)的尚未識(shí)別的嚴(yán)重不良反應(yīng)。VbaR…//ClinInfectDis．－2001，32（9）．1273～1280為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗

替代A、C流多糖疫苗WHO的觀點(diǎn)Y和W135群多糖疫苗已證明對(duì)2歲以上兒童是安全和具有免疫原性。當(dāng)A、C群或A、C、Y和W135群腦膜炎球菌多糖疫苗作為2價(jià)或4價(jià)疫苗一起接種時(shí)，可獲得單獨(dú)的群特異性免疫應(yīng)答。WHO建議可以用A、C群腦膜炎球菌多糖疫苗或A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗作應(yīng)急免疫控制流腦爆發(fā)。我國(guó)研制的A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗經(jīng)臨床證實(shí)，有良好的免疫原性，不良反應(yīng)極其少見(jiàn)。A、C、Y、W135血清群流腦被WHO列為使用疫苗

高度優(yōu)先的疾病最高度優(yōu)先

高度優(yōu)先

中度優(yōu)先肺炎球菌病HPV甲肝瘧疾霍亂戊肝登革熱流腦（B）乙腦腮腺炎

流腦（A、C風(fēng)疹

Y、W135）水痘輪狀病毒季節(jié)性流感傷寒黃熱病世界衛(wèi)生組織意見(jiàn)書(shū)2008；83-1-16

為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗

替代A、C流多糖疫苗國(guó)外一些國(guó)家已將A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗納入常規(guī)免疫。美國(guó)規(guī)定，4價(jià)腦膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4)，最小接種年齡為2歲，并要求在4～6歲，11～12歲再次接種，對(duì)以前未接種過(guò)住集體宿舍的大學(xué)新生也推薦接種。同時(shí)確定在2008年前為11歲以上的所有青春期少年進(jìn)行MPSV4疫苗的常規(guī)接種。概述疫苗時(shí)代的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題主要內(nèi)容接種A+C多糖疫苗的有關(guān)問(wèn)題不同品種流腦疫苗的交替使用對(duì)195名17-30歲無(wú)流腦疫苗既往免疫史的健康學(xué)生隨機(jī)分成2組，分別在左臂三角肌肌注1劑0.5mlA+C結(jié)合疫苗（1組100人）或A+C多糖疫苗（2組95人）。1年后每組雙隨機(jī)分為2組給予加強(qiáng)。1A組：A+C結(jié)合苗初免，A+C結(jié)合苗加強(qiáng)1B組：A+C結(jié)合苗初免，A+C多糖苗加強(qiáng)2A組：A+C多糖苗初免，A+C結(jié)合苗加強(qiáng)2B組：A+C多糖苗初免，A+C多糖苗加強(qiáng)。ZhangQ,etal.InfectImmun.2001,69(7):4337-4341.初免前和初免后1月，收集唾液用ELISA法檢測(cè)唾液抗MenA和MenCIgG和IgA抗體。結(jié)果顯示，與免疫前相比，初免后1個(gè)月，1組和2組的唾液抗-MenA、抗-CPSIgG抗體水平均顯著升高，且兩組間的唾液IgG抗體應(yīng)答沒(méi)有顯著差異。結(jié)論：A+C結(jié)合苗和A+C多糖苗均可在青年人中誘生顯著的粘膜免疫應(yīng)答。A+C結(jié)合疫苗初免能誘生粘膜水平IgG抗體記憶應(yīng)答，這可能是血清IgG記憶應(yīng)答的一種反映。無(wú)證據(jù)表明A+C多糖疫苗初免會(huì)對(duì)加強(qiáng)免疫應(yīng)答產(chǎn)生抑制。不同品種流腦疫苗的交替使用接種A+C多糖疫苗的有關(guān)問(wèn)題可以用作應(yīng)急接種接種后10～l4d可出現(xiàn)保護(hù)性抗體。爆發(fā)時(shí)，可以對(duì)密切接觸者接種相應(yīng)血清型的疫苗A+C多糖多糖疫苗可以阻斷傳播，中止爆發(fā)接種A+C多糖疫苗的有關(guān)問(wèn)題與其它疫苗同時(shí)接種問(wèn)題聯(lián)合免疫是解決多種疫苗同時(shí)接種的有效辦法聯(lián)合疫苗是發(fā)展的方向多聯(lián)疫苗多價(jià)疫苗多價(jià)多聯(lián)疫苗同時(shí)接種幾種疫苗同時(shí)接種應(yīng)考慮的問(wèn)題抗體干擾：機(jī)體同時(shí)注射幾種抗原（疫苗），其中一種抗原降低另一種抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象激發(fā)反應(yīng)：幾種疫苗同時(shí)接種，某些疫苗的反應(yīng)可使另一些疫苗的反應(yīng)加重或相互加重的現(xiàn)象WHO的觀點(diǎn)20世紀(jì)80年代初期在全球開(kāi)始實(shí)施EPI時(shí)，WHO倡導(dǎo)BCG、DPT、OPV、MV4種疫苗在同時(shí)在不同部位接種。BCG可與其他兒童期疫苗同時(shí)接種。wP或aP可以與其他疫苗在不同注射部位同時(shí)接種。Hib疫苗可與其它免疫規(guī)劃疫苗同時(shí)接種，但要在不同部位接種。美國(guó)的觀點(diǎn)同時(shí)和不同時(shí)的免疫接種一般規(guī)律任何疫苗都可同時(shí)接種，沒(méi)有禁忌征。廣泛應(yīng)用的活疫苗和滅活疫苗同時(shí)接種不減低抗體反應(yīng)，也不增加副反應(yīng)發(fā)生率。在兒童免疫規(guī)劃中，對(duì)一個(gè)適宜接種的兒童來(lái)說(shuō)，所有疫苗的同時(shí)接種是很重要的，因?yàn)檫@可增加兒童在合適的年齡獲得充分免疫的機(jī)會(huì)。美國(guó)的觀點(diǎn)不同疫苗的不同時(shí)接種注射活疫苗(MMR、水痘、黃熱病疫苗)和減毒流感活疫苗沒(méi)有同時(shí)接種，則至少應(yīng)間隔4周接種。這是為了減少和消除先注射的疫苗對(duì)后注射疫苗的干擾。如果2種注射活疫苗不是同時(shí)接種而是間隔少于4周接種，在接種第2種疫苗至少4周后應(yīng)重復(fù)接種1針美國(guó)的觀點(diǎn)口服活疫苗(OPV和減毒流感疫苗)同時(shí)接種不會(huì)相互干擾，這些疫苗可以在接種其中1種之前或之后的任何時(shí)間接種另1種疫