重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南〔重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南〔2023〕中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)ICU患者是侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的高發(fā)人IFIICUICU一、ICUIFIICUIFIICUIFI上升，約占醫(yī)院獲得性感染的8％～15%。以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉IFI91.4%5.9%90%。盡管抗真菌的非IFI仍呈明顯上升趨勢(shì)。曲霉。ICUIFI等)感染的比例在漸漸增加。IFI5.9%～12霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中的根霉屬與毛霉屬的感染率亦有所上升。瘤患者。念珠菌。者死亡的主要緣由。/免疫功能紊亂有關(guān)。與其他科室的患者相比，ICU患者最突出的特點(diǎn)是其解剖生理屏障完整性的破中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)織與血液。ICUIFI〔1〕ICU〔2〕侵〔3〕〔4〕〔5類固醇激素與免疫抑制劑在臨床上的〔6〕〔7〕腫瘤化療/放療、HIV感染等導(dǎo)致患者免疫功能低下〔8ICUICU二、IFI常見病原真菌的特點(diǎn)IFI致病性念珠菌：念珠菌是最常見的一類條件致病菌，常見的致病性念珠〕有：白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌。菌在玉米吐溫瓊脂培育基上均可產(chǎn)生假菌絲及芽孢，白念珠菌還可產(chǎn)生厚膜孢37℃2～3h，可長(zhǎng)出芽管，是重要的試驗(yàn)室鑒別特征。機(jī)體防范機(jī)制受損時(shí)才會(huì)致病。其毒力由多種因素打算，包括念珠菌與組織的相關(guān)。致病性曲霉：曲霉為條件致病菌，致病性曲霉的種群主要包括煙曲霉、黃曲霉和土曲霉等。曲霉的鑒定主要依靠形態(tài)學(xué)特征：通常以菌落形態(tài)和分生頂囊的形態(tài)以及有性孢子的形態(tài)等進(jìn)展種的鑒定。培育條件應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，常用的培育基為察氏瓊脂或察氏酵母浸膏瓊脂。受損者，曲霉可在肺或鼻竇處大量生長(zhǎng)，然后播散至身體其他器官。變種，即生隱球菌生變種和格特變種，前者廣泛分布于世界各地，常存在中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)種引起；后者主要分布于熱帶、亞熱帶地區(qū)，可從桉樹中分別到。母細(xì)胞，直徑2～5μm，第一代培育物有時(shí)可見小的莢膜。腦脊液直接涂片可見隱球菌的酵母細(xì)胞有較寬的莢膜。安康人對(duì)該菌有免疫力,只有當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)，病原菌才易侵入人體致病。該菌最常侵害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可引起嚴(yán)峻的肺部病變，其主要感染途徑AIDS、糖尿病、晚期腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、器官移植等患者。雙相真菌：雙相真菌是指在人體和37℃27℃條件下產(chǎn)生菌絲相的一類真菌，為原發(fā)性病原真菌。主要包括申克孢子絲菌、馬爾尼菲青霉、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌。除孢子絲菌病多為皮膚外傷后感染外，其他真菌主要由呼吸道感染，但絕大多數(shù)感染者無病癥，為自限性疾病，少數(shù)患者可進(jìn)展為嚴(yán)峻的系統(tǒng)性損害。致病性接合菌：接合菌綱包括毛霉目與蟲霉目，其中毛霉目的致病菌主過微小外傷和昆蟲叮咬而感染。接合菌可引起接合菌病。毛霉目所致感染最為常見，又稱毛霉病，其發(fā)病有多種易感因素，如高血糖、代謝性酸中毒、大劑量應(yīng)用類固醇激素、白細(xì)胞減肺與鼻竇最常受累?？ㄊ戏捂咦泳嚎ㄊ戏捂咦泳饕鸱尾扛腥荆Q為卡氏肺孢子蟲肺炎pneumocystiscariniipneumonitis，PCPAIDS損者。肺孢子菌與真菌有60%的相像性,而與原蟲只有20%的相像性，故支持卡氏肺孢PCR三、IFIIFI系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長(zhǎng)生殖引致組織損害、器官IFI的定義目前〔宿主四、重癥患者IFI的診斷重癥患者IFI的診斷分3個(gè)級(jí)別：確診、臨床診斷、擬診。IFI〔宿主〕因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查、組織病理中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)4〔一〕確診：1．深部組織感染：正常本應(yīng)無菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證明有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù)；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無菌的封閉體腔/器官中覺察真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)〔培育或特別染色。感染的臨床病癥與體征?！查L(zhǎng)度5cm〕半定量培育菌落計(jì)數(shù)>15CFU/ml,或定量培育菌落計(jì)數(shù)＞102CFU/ml，感染導(dǎo)管，有其特別的定義,可參見相應(yīng)的導(dǎo)管相關(guān)性感染指南?！捕撑R床診斷1〔宿主〕因素，具有可能感染部位的121〔三〕擬診1〔宿主〕因素，具備1121．危急〔宿主〕因素：無免疫功能抑制的患者，經(jīng)抗生素治療72～96h并滿足以下條件之一的為高危人群。①患者因素：肺疾病等肺部疾病、腎功能不全、嚴(yán)峻燒傷/創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等。存在念珠菌定植，尤其是多部位定植〔指同時(shí)在22〔2的培育呈陽性。直腸拭子5的診斷閾值：口咽/直腸拭子標(biāo)本培育CCI≥102CFU/ml，胃液/尿/痰CCI≥105CFU/ml。②治療相關(guān)性因素：中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)>48h、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管/氣管切開、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等。藥物治療：長(zhǎng)時(shí)間使用33〔尤其是廣譜抗生素、多成分輸血、全胃腸外養(yǎng)分、任何劑量的激素治療等。高危腹部外科手術(shù)：消化道穿孔>24h、反復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等。存在免疫功能抑制的患者〔HIV感染、骨髓移植/異基因造血干細(xì)胞移植、存在移植物抗宿主病等，當(dāng)消滅體溫>38℃或滿足下述條件之一的為高危人群。①存在免疫功能抑制的證據(jù)，具備下述狀況之一：10dII．60d10d；30d〔口服免疫抑制劑>2；-1·d-1以上>2。②高危的實(shí)體器官移植受者：〔3d內(nèi)〕消滅真菌定植、較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間、腎功能不全、移植后繼發(fā)細(xì)菌感染等?！睠MV〕感染、移植后需要透析、病區(qū)在2個(gè)月內(nèi)曾有其他患者發(fā)生侵襲性曲霉感染等。細(xì)菌感染、術(shù)后消滅中性粒細(xì)胞削減癥等。CMV2．臨床特征主要特征：存在相應(yīng)部位感染的特別影像學(xué)轉(zhuǎn)變的證據(jù)。如侵襲性肺曲霉感染的影像學(xué)特征包括：早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影；光暈征〔halosign；月形空氣征(air-crescentsign)；實(shí)變區(qū)域內(nèi)消滅像學(xué)表現(xiàn)。1感染的試驗(yàn)室證據(jù)〔常規(guī)或生化檢查〕32中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)〔咯血、呼吸困難、聽診聞及肺內(nèi)濕啰音等；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學(xué)消滅的、非上述典型的肺部浸潤(rùn)影。②腹腔：具有布滿性/局灶性腹膜炎的病癥或體征〔如腹痛、腹脹、腹瀉、肌緊急、腸功能特別等腹腔穿刺液標(biāo)本生化或常規(guī)檢查特別。痛等體征，可有或無全身感染表現(xiàn)；尿液生化檢查及尿沉渣細(xì)胞數(shù)特別(男性WBC>5/HP,女性>10/HP7d征并覺察尿液中有絮狀團(tuán)塊樣物漂移或沉于尿袋時(shí)亦應(yīng)考慮?！财c、腦膜刺激征等；腦脊液檢查示生化或細(xì)胞數(shù)特別，未見病原體及惡性細(xì)胞。⑤血源性：當(dāng)消滅眼底特別、心臟超聲提示瓣膜贅生物、皮下結(jié)節(jié)等表現(xiàn)而菌涂片、培育技術(shù)以及近的基于非培育的診斷技術(shù)。包括：(1)血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；(2)血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢〔鏡檢覺察隱球菌可確診(3)在未留置尿管的狀況2(4)直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培育呈酵母菌陽性〔>105CFU/ml(5)2樣培育呈酵母菌陽性〔尿念珠菌>105CFU/ml；(6)插管、支氣管肺泡灌洗、保護(hù)性標(biāo)本刷〔PSB〕等手段獵取的標(biāo)本]直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查覺察菌絲/孢子或真菌培育陽性；(7)經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查覺察菌絲/孢子或真菌培育陽性；(8)經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查覺察菌絲/孢子或培育陽性；(9)血或β-1，3-D〔G〕2性。五、重癥患者IFI的預(yù)防1．一般預(yù)防：樂觀治療原發(fā)病，盡可能保護(hù)解剖生理屏障，削減不必要的ICU中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當(dāng)?shù)氐牟》N及其流行狀況。1：預(yù)防IFIE2：IFIICUE2．靶向預(yù)防：對(duì)存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防用藥可削減其尿路真菌感染的發(fā)生，同時(shí)呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率亦表現(xiàn)出下降趨勢(shì)。ICU〔有高危因素的粒細(xì)胞缺乏患者，承受或持續(xù)到免疫抑制已消滅緩解。AICU48h，ICUIFI預(yù)防治療能降低真菌感染的發(fā)生率。但近期的Meta分析顯示，預(yù)防性用藥雖降尚需進(jìn)展更大規(guī)模的試驗(yàn)來明確預(yù)防用藥的獲益人群。C3．預(yù)防性抗真菌藥物種類的選擇：氟康唑?qū)︻A(yù)防大局部非光滑、非克柔的400mg/d。有局部爭(zhēng)論建議首劑量加倍800mg25ml/min200mg/d。氟康200～400mg/d。伊曲康唑的抗菌譜廣，可擴(kuò)展至曲霉與非白念珠菌。預(yù)防治療通常用伊曲康唑口服液400mg/d或靜脈注射液200mg/d。為削減口服液的胃腸不良反響，可在霉感染的發(fā)生，但一級(jí)預(yù)防與二級(jí)預(yù)防的爭(zhēng)論尚在進(jìn)展中。棘白菌素類，如卡泊芬凈與米卡芬凈，用于IFI50mg/d。B〔0.2mg·kg－1·d-1〕用于IFI中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)BB脂質(zhì)體可削減曲霉感染的發(fā)生率，累積藥量為1～1.5g，如同時(shí)承受腎臟替代5mg·kg－1·d-155mg·kg－1·d-1兩性B推舉其作為預(yù)防藥物使用。六、重癥患者IFI的治療〔一〕抗真菌治療原則療、搶先治療及目標(biāo)性治療。IFI預(yù)防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價(jià)比等因素。對(duì)于這類患者應(yīng)用唑類、棘白菌素類及多烯類藥物，臨床病癥改善明顯?！餐婆e級(jí)別E〕IFI差異，閱歷性治療的花費(fèi)與應(yīng)用的抗真菌藥物相對(duì)更多。DNAPCRCT依據(jù)檢測(cè)到的真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。病原學(xué)證據(jù)〔E〕性治療，盡可能實(shí)施搶先治療〔C〕IFI中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對(duì)氟康唑敏感，同時(shí)也可選擇其他唑類、棘B含脂質(zhì)體等。其診斷困難，易消滅治療缺乏或治療過度?！捕称鞴俟δ苷系K與抗真菌治療ICU面對(duì)的難題。B低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反響。BBB脂質(zhì)體的腎毒性及注射相關(guān)BBB停藥后多可恢復(fù)。功能特別，但腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。米卡芬凈的不良反響與卡泊芬凈類似，可導(dǎo)致血膽紅素增高，但幾乎不影響腎功能。E肝腎功能損害時(shí)抗真菌藥物的選擇：中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)肝功能不全時(shí)藥物的選擇與劑量調(diào)整：肝功能不全患者應(yīng)用唑類藥物5的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥，并親熱監(jiān)測(cè)肝功能。氨酶明顯上升、有活動(dòng)性肝病或消滅過藥物性肝損傷的患者應(yīng)慎用伊曲康唑。能障礙患者的爭(zhēng)論。卡泊芬凈在輕度肝功能障礙(Child-Pugh5～6)時(shí)不需減量，中度肝功能障礙(Child-Pugh評(píng)分7～9)時(shí)需減量至35mg/d。目前尚無重度肝功能障礙>9減量或停藥。80%由原型經(jīng)腎<50ml/min劑量減半。伊曲康唑其賦形劑羥丙基-β-環(huán)糊精從腎臟代謝，故肌酐去除率<30ml/min時(shí)，不推舉靜脈給藥?？诜旱纳锢枚容^膠囊有所提高，達(dá)53%以上，假設(shè)患者腸道吸取功能尚可時(shí)可考慮改為口服用藥，空腹服用可提高生物利用度。伏立康唑其賦形劑磺丁-β-環(huán)糊精鈉從腎臟代謝，故肌酐去除率<50ml/min時(shí)，不推舉靜脈給藥?？诜苿┥锢枚冗_(dá)95%以上，假設(shè)患者腸道吸取功能尚可，可考慮改為口服用藥?？ú捶覂糁饕诟闻K代謝，腎功能障礙患者無需調(diào)整藥量。BB癥的發(fā)生，并降低腎毒性。另外，兩性霉素B24hBIFIC藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢素A、他克莫司等具有明顯的腎毒性，與B功能的藥物同時(shí)使用，以免增加肝細(xì)胞膜的通透性，消滅肝臟損害。在使用兩性霉素B中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)用、使用藥物總量＞500mgBB＞4g)霉素B脂質(zhì)體治療IFI，療效并無顯著差異，但兩性霉素B脂質(zhì)體劑量越大，腎功能損害及低鉀血癥的發(fā)生率越高。一般認(rèn)為，兩性霉素B脂質(zhì)體3～5mg·kg體重-1·d-1較為適宜，不宜進(jìn)一步增加用藥劑量。4．血液透析與血液濾過時(shí)抗真菌藥物劑量的調(diào)整：血液透析與血液濾過對(duì)越多；假設(shè)藥物篩過系數(shù)低，則血液透析與血液濾過時(shí)去除較少。結(jié)合率低，血液透析與血液濾過時(shí)能夠去除，故于每次透析后常規(guī)劑量給藥199%，血液透析不影響靜脈或口服的半衰期與去除率，但β-環(huán)糊精可經(jīng)血液透析去除，故血液透析時(shí)伊曲康唑給藥劑量不變，只需在血液透析前給藥，以便去除β-環(huán)糊精。伏立康唑主要在肝臟代謝，血液透時(shí)亦無需調(diào)整藥量。D〔三〕免疫調(diào)整治療IFIα1〔thymosinα1、I、粒細(xì)胞集落刺激因子〔G-CS、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子〔GM-CSF〕和巨〔M-CSFIFI〔四〕外科治療IFI對(duì)心內(nèi)膜炎患者應(yīng)行心臟瓣膜置換手術(shù)，且術(shù)后要實(shí)施藥物治療。固然，對(duì)IFI起的顱內(nèi)膿腫等。中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)附錄：IFI者個(gè)人狀況，并參照藥品說明書。一、多烯類兩性霉素B〔1〕適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI〔2〕藥代動(dòng)力學(xué)：幾乎不被腸道吸取，靜脈給藥較為抱負(fù)。血漿結(jié)24h〔3〕靜脈給藥，每天0.5～1.0mg/kg〔4〕留意事項(xiàng)：傳統(tǒng)的兩性霉素B降時(shí)應(yīng)予減量，并應(yīng)避開與其他腎毒性藥物合用。B3B(ABLC)(ABCD)B(L-AmB),因其分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織,削減了在腎組織的濃度,故腎毒性較兩性B〔1〕適應(yīng)證:可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI；無法耐受傳統(tǒng)兩性霉素BB〔2〕〔3〕用法與用量:推舉劑量ABLC5mg/kgABCD3～4mg/kgL-AmB3～5mg/kg1mg/kg3mg/kg體重,確診治療為每天3mg/kg體重或5mg/kg體重,靜脈輸注時(shí)間不應(yīng)少〔4〕留意事項(xiàng):腎毒性顯著降低,輸液反響亦大大削減,但仍需監(jiān)測(cè)腎功能。二、唑類1〔1〕用法與用量：侵襲性念珠菌病400～800mg/d；念珠菌病的預(yù)防：50～200mg/d,2～3〔4〕留意事項(xiàng)：長(zhǎng)期治療者留意肝功能?！?〕適應(yīng)證：曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引99%，20～30h。經(jīng)肝P〔3〕用法與用量：第1～2天45023～14200mg,1同一通路。中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)〔1〕適應(yīng)證：免疫抑制患者的嚴(yán)峻真菌感染、急性侵襲性曲〔2〕藥代動(dòng)力學(xué)：高?；颊咧谐史蔷€性藥代動(dòng)力學(xué)，蛋白結(jié)合率為58%，組織分布容積為4.6L/kg體重，去除半衰期為6～9h〔3〕用法與用量：負(fù)荷劑量：靜脈賜予23mg/kg1～2h4mg/kg12h1〔4〕留意事項(xiàng)：中～重度腎功能不全患者慎重經(jīng)靜脈給藥。三、棘白菌素類1〔1〕〔2〕藥代動(dòng)力學(xué)：血藥濃度與劑量呈等比例增長(zhǎng)，蛋白結(jié)96%，40～50h〔3〕70mg50mg/d1h，〔4〕