個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)Designofindividualizeddrugdosageregimes第一頁，共一百零四頁。

概述

穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法設(shè)計(jì)(shèjì)給藥方案生物半衰期與給藥方案設(shè)計(jì)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計(jì)穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計(jì)非線性藥物動(dòng)力學(xué)給藥方案設(shè)計(jì)腎功能減退患者給藥方案設(shè)計(jì)藥物基因組學(xué)特殊人群第二頁，共一百零四頁。1.什么是個(gè)體化給藥方案給藥方案個(gè)體化猶如“量體裁衣”，是針對(duì)個(gè)體病人，通過治療藥物監(jiān)測，利用臨床藥物動(dòng)力學(xué)的原理(yuánlǐ)和方法，結(jié)合臨床實(shí)踐，制定個(gè)體患者的最適給藥途徑、最佳給藥劑型、給藥劑量和給藥周期，使給藥后藥物濃度能夠維持在“治療窗口”之內(nèi)，獲得最佳療效，減少或避免不良反應(yīng)的產(chǎn)生，提高臨床藥物使用的安全性和有效性。一概述(ɡàishù)第三頁，共一百零四頁。目前(mùqián)創(chuàng)新藥物上市速度加快、層出不盡，藥物劑型更是日新月異。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前(mùqián)國際上現(xiàn)有原料藥品約4500余種，并且每年平均增加20-30種。藥物品種日益增加，但臨床藥物治療水平在某些方面并沒有隨著藥品品種的增加而有較大提高，由于濫用或不合理用藥，醫(yī)藥開支日益增大，臨床不斷出現(xiàn)嚴(yán)重的醫(yī)療事故或引起藥源性疾病。2.實(shí)現(xiàn)(shíxiàn)個(gè)體化給藥的必要性第四頁，共一百零四頁。藥物治療的推薦劑量多系群體平均劑量，事實(shí)上，只有少數(shù)安全(ānquán)、低毒的藥物按照既定的平均劑量給藥，能使用藥者獲得滿意的療效。有些藥物給予相同劑量后，往往只有部分患者療效滿意；另外一些患者或因劑量不足療效不佳，或因藥量過大而出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至引起中毒。造成上述現(xiàn)象的原因有患者自身和藥物兩個(gè)方面。第五頁，共一百零四頁。藥效(yàoxiào)和藥代個(gè)體差異種族差異生理因素(年齡(niánlíng)、性別、妊娠、哺乳等)遺傳因素(基因(jīyīn)變異導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)遺傳多態(tài)性)病理因素(各種疾病)環(huán)境因素(藥物、外源性物質(zhì)、吸煙、營養(yǎng)、乙醇和氣候等)第六頁，共一百零四頁。明確(míngquè)診斷選擇(xuǎnzé)藥物與給藥途徑確定給藥方案包括劑型(jìxíng)、劑量、給藥間隔和療程實(shí)施給藥方案觀察臨床效果血藥濃度監(jiān)測（TDM)處理數(shù)據(jù)、求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)。必要時(shí)，根據(jù)新的參數(shù)重新確定給藥方案3.個(gè)體化給藥方案制定步驟第七頁，共一百零四頁。4.實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥的方法①血藥濃度監(jiān)測(jiāncè)（Therapeaticdrugmonitoring,TDM)

適用于血藥濃度與藥效相關(guān)的藥物第八頁，共一百零四頁。第九頁，共一百零四頁。治療藥物(yàowù)監(jiān)測的指征在臨床上并非所有藥物都需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。對(duì)于毒性小且有效治療濃度范圍(fànwéi)很大的藥物，亦無需進(jìn)行血藥濃度測定。第十頁，共一百零四頁。當(dāng)藥物本身具有快速而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)就可不必進(jìn)行(jìnxíng)血藥濃度測定。例如，抗高血壓藥，血壓值是快速而簡便的藥效指標(biāo)，測定血壓下降的程度，就可知道藥物作用強(qiáng)弱并能對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。同樣，利尿藥（以體重為藥效指標(biāo)）、口服抗凝血藥（以凝血酶原時(shí)間為藥效指標(biāo)）或降血糖藥（以血糖為藥效指標(biāo)）等都不需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。第十一頁，共一百零四頁。下列情況可進(jìn)行治療(zhìliáo)藥物監(jiān)測治療指數(shù)低的藥物具有非線性動(dòng)力學(xué)特征(tèzhēng)的藥物治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分肝腎心功能不全合并用藥第十二頁，共一百零四頁。應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)給藥方案必須與臨床效果(xiàoguǒ)評(píng)價(jià)相結(jié)合。第十三頁，共一百零四頁。②藥物(yàowù)基因組學(xué)(Pharmacogenomics)第十四頁，共一百零四頁。二穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法設(shè)計(jì)(shèjì)給藥方案C’D’=D×——C式中D表示原來劑量(jìliàng)，D’表示調(diào)整后劑量，C表示測得的血藥濃度，C’表示目標(biāo)濃度。第十五頁，共一百零四頁。例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時(shí)一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度(nóngdù)），測得血藥濃度(nóngdù)4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時(shí)，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)C’=8g/ml，原劑量D＝100×3，測得血藥濃度C＝4.0g/ml。代入上式得：8D’=100×3×——=600mg4.0若按每日3次給藥，則每次劑量(jìliàng)為200mg。即每次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量200mg。第十六頁，共一百零四頁。這種方法簡便易行，抽血次數(shù)少，易為病人所接受。但使用上式有一定限定條件，如血藥濃度與劑量呈線性關(guān)系、藥物清除率不隨劑量改變而改變等。

但它無法提供精確的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，無法知道病人的血藥濃度隨時(shí)間(shíjiān)而改變的量變規(guī)律，因此比較粗糙。第十七頁，共一百零四頁。常用藥物按t1/2的長短(chángduǎn)可分為四大類①超速處置類藥物，該類藥物的t1/2＜lh，如青霉素G，阿莫西林，胰島素等。②快速處置類藥物，該類藥物的t1/2在l-4h之間，如卡那霉素，慶大霉素，鏈霉素等。③中速處置類藥物，該類藥物t1/2在4-8h之間，如磺胺二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素B等。④慢或極慢處置類藥物，該類藥物t1/2＞8h，如地高辛，洋地黃毒甙等。三生物(shēngwù)半衰期與給藥方案設(shè)計(jì)第十八頁，共一百零四頁。影響生物(shēngwù)半衰期的因素（l）劑量效應(yīng)（2）尿液pH的影響（3）個(gè)體差異（4）年齡的影響（5）藥物相互作用的影響（6）生理及疾病因素的影響

第十九頁，共一百零四頁。1．對(duì)于中速處置類藥物(t1/2=4-8h)為迅速達(dá)到(dádào)有效治療濃度，臨床多采用按t1/2給藥(τ=t1/2)，首次給以負(fù)荷劑量的給藥方案(如某些抗生素及磺胺類藥物)。

X0*=2X0

第二十頁，共一百零四頁。單室模型(móxíng)特征藥物負(fù)荷劑量求算第二十一頁，共一百零四頁。第二十二頁，共一百零四頁。第二十三頁，共一百零四頁。第二十四頁，共一百零四頁。2．t1/2很短的藥物對(duì)于t1/2很短的藥物，根據(jù)藥物治療窗的大小，有兩種給藥方案可供選擇。①若該藥物治療窗較寬，可采用適當(dāng)加大給藥劑量，適當(dāng)延長給藥間隔的給藥方案，但要使給藥間隔末期仍能保持(bǎochí)有效血藥濃度水平，如青霉素G鈉臨床給藥方案；②若治療窗較窄的藥物，可采用靜脈滴注給藥方案，k0=CsskV。第二十五頁，共一百零四頁。3．t1/2較長的藥物對(duì)于(duìyú)t1/2較長的藥物，若按t1/2給藥則可能引起血藥濃度較大波動(dòng)，臨床多采用適當(dāng)縮短給藥間隔、多次分量給藥方案，以減小血藥濃度波動(dòng)性。第二十六頁，共一百零四頁。根據(jù)藥物的t1/2設(shè)計(jì)給藥方案比較簡單、方便(fāngbiàn)，但必須根據(jù)藥物的t1/2長短、t1/2的變動(dòng)來調(diào)整臨床給藥方案。對(duì)于非線性藥物動(dòng)力學(xué)特性的藥物，如苯妥英鈉、地高辛等，t1/2隨給藥劑量增加而延長，血藥濃度與給藥劑量不呈正比關(guān)系，為保證其臨床用藥的安全性和有效性，必須進(jìn)行藥物監(jiān)測。第二十七頁，共一百零四頁。四平均(píngjūn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計(jì)單室模型(móxíng)藥物雙室模型(móxíng)藥物第二十八頁，共一百零四頁。根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)臨床給藥方案，主要是指調(diào)整(tiáozhěng)給藥劑量或給藥周期。單室模型(móxíng)藥物第二十九頁，共一百零四頁。雙室模型(móxíng)藥物第三十頁，共一百零四頁。第三十一頁，共一百零四頁。第三十二頁，共一百零四頁。第三十三頁，共一百零四頁。五穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計(jì)1.藥物治療指數(shù)對(duì)臨床實(shí)用藥物來說，藥物治療指數(shù)是指無不良反應(yīng)的最大血藥濃度與產(chǎn)生治療效應(yīng)的最小血藥濃度的比值。多次給藥應(yīng)有一個(gè)最佳(zuìjiā)給藥周期，以使穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的比值小于治療指數(shù)，確保臨床用藥的安全性與有效性。第三十四頁，共一百零四頁。單室模型(móxíng)多次靜脈給藥如果藥物治療指數(shù)(zhǐshù)為2，則其給藥周期，不能大于一個(gè)t1/2，否則安全性差。第三十五頁，共一百零四頁。2.多次靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)給藥方案設(shè)計(jì)t=0第三十六頁，共一百零四頁。t=τ

第三十七頁，共一百零四頁。第三十八頁，共一百零四頁。第三十九頁，共一百零四頁。Cssmax=14.99(μg/ml)第四十頁，共一百零四頁。2．靜脈滴注與靜脈注射同時(shí)給藥方案t1/2為1.9h的藥物，靜脈滴注給藥要達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的95％，需長達(dá)8h；為克服這一缺點(diǎn)，盡快達(dá)到有效(yǒuxiào)治療目的，臨床給藥方案設(shè)計(jì)時(shí)，采用靜脈注射一定底藥量，使其立即達(dá)到有效(yǒuxiào)治療血藥濃度，同時(shí)靜脈滴注給藥以維持有效(yǒuxiào)血藥濃度水平。第四十一頁，共一百零四頁。例3已知某藥物t1/2為50h，V為60L，治療所需血藥濃度為0.9-2.8μg/ml，臨床用藥時(shí)，給患者靜脈注射20mg，同時(shí)以20mg/h速度靜脈滴注給藥，試問滴注后4小時(shí)能否(nénɡfǒu)達(dá)到治療所需濃度？第四十二頁，共一百零四頁。3.先靜脈注射后靜脈滴注給藥方案如果藥物t1/2較長，按t1/2給藥，則血藥濃度波動(dòng)性較大(jiàodà)；臨床用藥時(shí)，可先靜脈注射一定底藥量，使之立即產(chǎn)生治療作用，等一段時(shí)間后，再靜脈滴注給藥以維持有效血藥濃度水平。第四十三頁，共一百零四頁。例4已知某藥物(yàowù)t1/2為55h，V為60L，有效治療血藥濃度為0.5mg/L-2.5mg/L，住院病人治療時(shí)，首先靜脈注射給藥10mg，0.5h后，以10mg/h速度靜脈滴注給藥，試計(jì)算靜脈滴注3h，血藥濃度是否在治療所需范圍之內(nèi)？第四十四頁，共一百零四頁。4.間歇靜脈滴注給藥方案在開始靜脈滴注給藥時(shí)，血藥濃度逐漸升高，達(dá)到治療要求水平，停止滴注，間隔一定時(shí)間，再開始滴注給藥，根據(jù)臨床(línchuánɡ)治療需要確定給藥間歇和滴注速度。第四十五頁，共一百零四頁。例5已知某藥物t1/2為2.15h，V為17.6L，臨床治療時(shí)給患者在0.5h內(nèi)快速滴注80mg藥物，欲維持(wéichí)有效治療濃度在1.4μg/ml-8.0μg/ml范圍內(nèi)，試求最佳給藥間隔與靜脈滴注速度k0。第四十六頁，共一百零四頁。※六非線性藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)給藥方案設(shè)計(jì)1.線性藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)的基本特征血藥濃度-時(shí)間(shíjiān)曲線下面積（AUC）與劑量成正比AUC=∫0∞Cdt=X0/(kV)血藥濃度與劑量成正比C=(X0/V)e-kt藥物的半衰期與劑量無關(guān)t1/2=0.693/k※※第四十七頁，共一百零四頁。2.常見的具有非線性動(dòng)力學(xué)特征(tèzhēng)的藥物第四十八頁，共一百零四頁。具有非線性藥物動(dòng)力學(xué)特征的藥物，當(dāng)靜脈滴注(jìnɡm(xù)àidīzhù)給藥或多次靜脈注射給藥、血管外給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，給藥速率（R）等于米氏消除速率。第四十九頁，共一百零四頁。3.多次靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)給藥第五十頁，共一百零四頁。4.多次血管(xuèguǎn)外給藥第五十一頁，共一百零四頁。非線性動(dòng)力學(xué)藥物，其動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km和Vm存在較大個(gè)體差異。在實(shí)際工作中，為保證臨床用藥的安全性和有效性，給藥方案設(shè)計(jì)關(guān)鍵在于確定(quèdìng)每個(gè)患者的Km和Vm。第五十二頁，共一百零四頁。5.Km和Vm的直接(zhíjiē)求算法第五十三頁，共一百零四頁。例6一位體重80kg的男性癲癇患者(huànzhě)，每日給予300mg治療，穩(wěn)態(tài)血藥濃度8.0mg/L，癲癇癥狀不能控制，當(dāng)劑量增大至每日350mg，穩(wěn)態(tài)血藥濃度20mg/L，此時(shí)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。欲達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度15mg/L，應(yīng)如何調(diào)整劑量？第五十四頁，共一百零四頁。Km=2.5mg/LVm=394mg/dR=337.5mg/d第五十五頁，共一百零四頁。七腎功能減退(jiǎntuì)患者給藥方案設(shè)計(jì)1.根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù)(chángshù)設(shè)計(jì)給藥方案總清除率非腎清除率腎清除率肌酐清除率腎功能減退(jiǎntuì)患者第五十六頁，共一百零四頁。給藥周期(zhōuqī)不變給藥劑量(jìliàng)不變第五十七頁，共一百零四頁。第五十八頁，共一百零四頁。2.Wagner法1975年Wagner通過大量統(tǒng)計(jì)學(xué)研究，建立了肌酐清除率與腎功能減退患者藥物(yàowù)消除速度常數(shù)之間的線性關(guān)系。該方法的優(yōu)點(diǎn)是能夠從患者的肌酐清除率直接計(jì)算藥物消除速度常數(shù)，使用方便，準(zhǔn)確。

k(r)=a+bClr

式中k(r)為患者的藥物消除速度常數(shù)，a為該藥物非腎消除速度常數(shù)，b為比例常數(shù)，Clr為患者的肌酐清除率。第五十九頁，共一百零四頁。肌酐清除率（Clcr）反映腎功能成年男性Clcr腎功能正常100～120ml/min腎功能輕度減退50～80ml/min腎功能中度(zhōnɡdù)減退10～50ml/min嚴(yán)重減退<10ml/min第六十頁，共一百零四頁。第六十一頁，共一百零四頁。例7慶大霉素常用劑量為80mg，給藥間隔(jiàngé)為8h，若測得患者Clr為40ml/min時(shí)，如何調(diào)整該患者的給藥劑量？X0(r)=80×13.2/30=35.2(mg)k(r)=a+bClr查表得慶大霉素a=2，b=0.28，k=30h-1

k病=2+0.28×40=13.2h-1第六十二頁，共一百零四頁。藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)是研究遺傳因素(基因型)與藥物效應(yīng)相互關(guān)系的一門科學(xué)。藥物基因組學(xué)不是以發(fā)現(xiàn)人體基因組基因?yàn)橹饕康?。藥物基因組學(xué)的主要目的是相對(duì)簡單地利用基因?qū)W理論(lǐlùn)研究各種基因變異與藥效及安全性的關(guān)系。八藥物(yàowù)基因組學(xué)第六十三頁，共一百零四頁。藥物基因組學(xué)應(yīng)用到臨床合理用藥中，彌補(bǔ)了只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥的不足，為以前無法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案，為臨床個(gè)體化給藥開辟了一個(gè)新的途徑。應(yīng)用藥物基因組學(xué)原理為特定人群設(shè)計(jì)最為有效的藥物，不僅提高了療效，縮短了病程，而且減少了毒副反應(yīng)和成本，真正達(dá)到了“價(jià)廉物美(jiàliánwùměi)”的要求。第六十四頁，共一百零四頁?？梢栽O(shè)想，再過一、二十年，每個(gè)人都將擁有一張“基因身份證”，上面詳細(xì)記錄了你所有的遺傳信息和基因缺陷，預(yù)測將來可能會(huì)患上哪些疾病以及如何進(jìn)行防治等等。就診時(shí)，無論是去醫(yī)院或在互聯(lián)網(wǎng)上就診，經(jīng)過(jīngguò)一系列的檢查，確診為某一種疾病時(shí)，只要把“基因身份證”插入電腦，同時(shí)輸入疾病和檢查的相關(guān)信息，電腦就會(huì)提示你該選擇什么藥物、什么劑型、最佳劑量和注意事項(xiàng)，既快捷又準(zhǔn)確。第六十五頁，共一百零四頁。

老年人用藥(yònɡyào)

老年人的生理、生化(shēnɡhuà)特點(diǎn)老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)老年人的藥效學(xué)特點(diǎn)老年人的用藥原則第六十六頁，共一百零四頁。一為何(wèihé)要重視老年人用藥1社會(huì)人口老年化加劇2老年人用藥機(jī)會(huì)多上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心正在進(jìn)行的一項(xiàng)“上海市中老年人群藥物(yàowù)流行病學(xué)研究”顯示，上海市54％的中老年人（50歲以上）患有各種慢性疾病，每個(gè)月有58％的中老年人會(huì)看病，每年有91％的中老年人會(huì)服用藥物，每個(gè)月會(huì)有78％的中老年人會(huì)服用藥物。第六十七頁，共一百零四頁。3藥物不良反應(yīng)隨年齡(niánlíng)而增加另據(jù)報(bào)道，在住院患者中，年齡高于80歲的老年人不良反應(yīng)發(fā)生率為25％，4l-50歲為11.8％，10-30歲僅3％?？梢姟八幒Α币殉蔀槲：夏耆私】瞪畹囊淮髥栴}，重視老年人群的安全用藥是非常有必要的。第六十八頁，共一百零四頁。

二老年人的生理(shēnglǐ)、生化特點(diǎn)（一）各器官系統(tǒng)的變化神經(jīng)系統(tǒng)：腦萎縮；腦循環(huán)血管阻力增加，大腦血流量下降；神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，調(diào)節(jié)能力下降。內(nèi)分泌系統(tǒng)：內(nèi)分泌腺體重量減輕，激素分泌減少，激素受體減少。心血管系統(tǒng)：脂肪與結(jié)締組織增加，心搏出量與心輸出量降低。消化系統(tǒng)(xiāohuàxìtǒng)：胃黏膜萎縮，胃腸運(yùn)動(dòng)減弱，胃腸道和肝血流量減少，肝重量及肝微粒體代謝酶活性降低。第六十九頁，共一百零四頁。呼吸系統(tǒng)：肺泡膜變薄，肺小血管硬化，肺毛細(xì)血流量減少，彌散能力降低。肺組織彈性下降、呼吸肌肌力下降等。對(duì)CO2的敏感性下降。泌尿系統(tǒng)：腎血流量、腎小球?yàn)V過率、腎小管排泄和重吸收功能均下降，致肌酐清除率降低。免疫系統(tǒng)：細(xì)胞免疫功能降低，T細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失去平衡。B細(xì)胞變化不明顯(míngxiǎn)，血清抗體總量無變化，但抗體類型分布異常，如IgA、IgG增加，IgM減少。血清中自身抗體增高。其他：肌肉與體液減少，脂肪組織增加。第七十頁，共一百零四頁。三老年人用藥(yònɡyào)特點(diǎn)用藥機(jī)會(huì)多、種類多、療程長在工業(yè)化國家，65歲以上老年人的藥品(yàopǐn)消耗量占總?cè)巳核幤?yàopǐn)消耗量的1/4～1/2。英國醫(yī)療保健的藥物開支，30%用于老年人，75歲以上的人中有3/4是常規(guī)用藥者，其中2/3的人每天用藥1～3種，1/3的人每天用藥4～6種。主觀選擇藥物的要求高，用藥依從性差個(gè)體差異大缺乏按生理年齡分組的標(biāo)準(zhǔn)，也不可能像嬰幼兒那樣有各種年齡或體重折算用藥劑量的公式。不良反應(yīng)發(fā)生率高第七十一頁，共一百零四頁。四老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)(tèdiǎn)（1）消化道

1）胃液pH升高

2）血流量減少

吸收減少，首過效應(yīng)減弱，生物利用度改變受首過效應(yīng)影響較大，且明顯降低生物利用度的藥物主要有硝酸甘油、利血平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘靈、利他靈、嗎啡、度冷丁(lěngdīng)。阿司匹林、可的松及丙咪臻等。

3）胃排空、腸蠕動(dòng)減弱

吸收速率減慢，tmax延長，Cmax減小

1吸收(xīshōu)第七十二頁，共一百零四頁。

吸收速率減小，主動(dòng)吸收減少，被動(dòng)(bèidòng)吸收不變。

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收藥物的影響不大，對(duì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物如半乳糖、葡萄糖、維生素B1、B2、鐵、鈣等吸收量明顯減少。（2）皮膚、皮下、肌肉等血流量減少吸收速率減少4）粘膜(zhānmó)萎縮第七十三頁，共一百零四頁。（1）機(jī)體成分的改變(gǎibiàn)

1）水分減少約15%2）脂肪組織增多水溶性藥物Vd減少；脂溶性藥物Vd增大。水溶性藥物如乙醇、安替比林、對(duì)乙酰氨基酚、嗎啡、醋丁洛爾等的分布容積則隨年齡的增加而減少。2分布(fēnbù)

第七十四頁，共一百零四頁。血漿蛋白結(jié)合率降低：華法林、苯妥英鈉、保泰松、水楊酸、茶堿、丙戊酸鈉、甲苯磺丁脲、地西泮等。蛋白結(jié)合率升高：氯丙嗪、丙吡胺、利多卡因、普萘洛爾等。蛋白結(jié)合率無明顯改變：奎尼丁、苯巴比妥、磺胺嘧啶(mìdìnɡ)、呋噻米、布洛芬、奧沙西泮等。藥物相互作用影響藥物蛋白結(jié)合率，對(duì)于治療指數(shù)小的藥物尤其如此，監(jiān)測血藥濃度十分重要。（2）藥物與血漿蛋白結(jié)合(jiéhé)的變化第七十五頁，共一百零四頁。（1）肝血流量減少：肝高攝取率藥清除率降低，消除減慢。（2）第一相代謝：氧化反應(yīng)等作用減弱半衰期顯著延長，血藥濃度升高。地西泮t1/2為20h延長至90h，其不良反應(yīng)發(fā)生率從1.9%上升為7.1%～39%。

肝微粒體酶在老年人不易受藥物誘導(dǎo)，長期應(yīng)用(yìngyòng)苯巴比妥、安替比林、對(duì)乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛、氨茶堿、三環(huán)類抗抑郁藥等藥物較少發(fā)生耐受性。3代謝(dàixiè)第七十六頁，共一百零四頁。第二相代謝：結(jié)合反應(yīng)等作用不變?nèi)绠悷熾隆㈦虑?、普魯卡因胺的乙酰化反?yīng)老年人藥物肝代謝影響因素多，如營養(yǎng)狀況、環(huán)境因素、病理狀態(tài)、遺傳因素、聯(lián)合用藥等，無測定肝代謝的定量指標(biāo)，這也是強(qiáng)調(diào)(qiángdiào)老年人用藥方案必須個(gè)體化的原因之一。第七十七頁，共一百零四頁。4排泄（1）腎臟血流量，腎單位數(shù)量及功能均降低故老年人應(yīng)用腎排泄藥物時(shí)，必須(bìxū)相應(yīng)減少用量或延長給藥間隔。（2）其他排泄途徑有些類藥物的半衰期明顯變化：抗生素類、心血管藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥等。第七十八頁，共一百零四頁。五老年人的藥效學(xué)特點(diǎn)(tèdiǎn)

（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響老年人中樞膽堿能神經(jīng)功能障礙，學(xué)習(xí)和記憶力均減退。老年人對(duì)中樞抑制藥物的反應(yīng)性有變化，中樞抑制作用較明顯：巴比妥類在老年人可引起精神癥狀(zhèngzhuàng)；氯丙嗪常可引起較強(qiáng)的中樞抑制效應(yīng)，三環(huán)類抗抑郁藥可引起精神錯(cuò)亂，利血平、可的松可能引起精神抑郁、自殺傾向等，對(duì)地西泮等敏感，易發(fā)生“宿醉”。氨基苷類抗生素、依他尼酸（利尿酸）、滅酸類解熱鎮(zhèn)痛藥在老人易致聽力損害甚至耳聾。第七十九頁，共一百零四頁。（2）心血管系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響β-受體反應(yīng)性改變：心臟對(duì)各種刺激的反應(yīng)明顯下降正性變率作用敏感性降低負(fù)性變率作用也減弱原因不明(bùmínɡ)，目前的研究結(jié)構(gòu)矛盾，故老年人應(yīng)用β受體激動(dòng)藥或阻斷藥的劑量必須因人而異。壓力感受器反應(yīng)障礙：血壓調(diào)節(jié)功能不全老年人對(duì)降壓藥的耐受性較差，易產(chǎn)生體位性低血壓；對(duì)升壓藥的反應(yīng)也較強(qiáng)。地高辛腎清除率降低，敏感性增高，毒性反應(yīng)如惡心、低血鉀癥及心律失常較多見，因此，給藥方案應(yīng)相應(yīng)調(diào)整并個(gè)體化。第八十頁，共一百零四頁。（3）內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響激素水平改變，受體數(shù)量(shùliàng)也改變。老年人糖皮質(zhì)激素對(duì)葡萄糖代謝的抑制作用較成年人可降低3～5倍。老年人耐受胰島素及葡萄糖的能力均下降，易發(fā)生低血糖昏迷。老年人性激素分泌減少可出現(xiàn)各種不適癥狀甚至引發(fā)疾病，適當(dāng)補(bǔ)充性激素具有緩解作用。第八十一頁，共一百零四頁。（4）免疫系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響免疫效應(yīng)(xiàoyìng)細(xì)胞減少及T細(xì)胞應(yīng)答缺陷，體液免疫也下降。老年人易患嚴(yán)重感染性疾患。自身免疫抗體出現(xiàn)的頻率增高，免疫性疾患、腫瘤等較為常見。另外，老年人藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率并未因免疫功能下降而降低，特別是骨髓抑制、過敏性肝炎、間質(zhì)性腎炎及紅斑性狼瘡等反應(yīng)的發(fā)生率與年輕人無明顯差異。第八十二頁，共一百零四頁。（5）其他方面的變化對(duì)藥效學(xué)的影響肝功能不全時(shí)，主要在肝滅活的藥物毒性增加如氯霉素、四環(huán)素、紅霉素腎功能不全時(shí)，主要在腎滅活的藥物毒性增加如氨基苷類抗生素對(duì)抗凝血藥敏感可能與凝血因子合成不足有關(guān)，也可能與受體對(duì)藥物的敏感性增高有關(guān)。一般劑量下即有可能引起持久性血凝障礙。機(jī)體水分含量減少，脂肪組織增多，老年人對(duì)作用較強(qiáng)的利尿藥或?yàn)a藥易致失水、失鹽、失鉀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生休克。機(jī)制不清：基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄和翻譯過程(guòchéng)都普遍下降第八十三頁，共一百零四頁。1藥物選擇（1）明確指征嚴(yán)格掌握藥物指征，一定要對(duì)癥下藥，切忌濫用藥物。對(duì)一些老年慢性病患者，應(yīng)盡量不用或少用藥物，多用其他療法，如針灸、推拿、按摩、理療及鍛煉與飲食相結(jié)合等方法。（2）減少藥物種類，恰當(dāng)選擇藥物及劑型

必須用藥時(shí)，應(yīng)選擇那些效高毒低、副作用小、安全性大的藥物。而且用藥品種要少，非不得已盡可能避免多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。使用(shǐyòng)5種以下藥物時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率為4.2%，合用6～10種時(shí)發(fā)生率為10%，11～15種時(shí)為28%，16～20種時(shí)高達(dá)54%。六老年人的用藥(yònɡyào)原則第八十四頁，共一百零四頁。2給藥方案應(yīng)個(gè)體化，必要時(shí)應(yīng)TDM小劑量開始，逐步增加至最佳劑量根據(jù)我國藥典規(guī)定，60歲以上的老年人，其用藥量相當(dāng)于成人用藥量的3/4，不可(bùkě)自行增加用藥劑量。80歲以上，只能給予成人量的1/2。第八十五頁，共一百零四頁。病例(bìnglì)老人慎用氨茶堿一70歲的老人因胸悶、呼吸困難來到醫(yī)院，經(jīng)醫(yī)生檢查，診斷為支氣管哮喘。根據(jù)病情，醫(yī)生給他用25％葡萄糖20毫升、氨茶堿0.25克／2毫升緩慢靜脈注射，試圖止喘。可是，用藥后不到2分鐘，病人即出現(xiàn)煩躁、嘔吐、心律紊亂、血壓驟降，病人當(dāng)即倒地死亡(sǐwáng)。家屬認(rèn)為，因靜推氨茶堿不當(dāng)導(dǎo)致心衰死亡。靜脈推注每次0.25～0.5克，用25％葡萄糖溶液20～40毫升稀釋后緩慢注射，注射時(shí)間不應(yīng)少于15分鐘，注射后還應(yīng)注意觀察15～30分鐘才能離開。第八十六頁，共一百零四頁。3恰當(dāng)聯(lián)合用藥(yònɡyào)

藥物不良反應(yīng)發(fā)生率隨用藥種類增加而增加。聯(lián)合用藥應(yīng)保持警惕，在高血壓等心血管疾病及肝腎功能不全時(shí)尤應(yīng)注意。療程不宜過長，長期用藥應(yīng)定期隨訪減少和控制應(yīng)用補(bǔ)養(yǎng)藥

第八十七頁，共一百零四頁。補(bǔ)充(bǔchōng)：老年人慎用藥（1）抗生素鏈霉素、士霉素、卡那霉素、多粘菌素、慶大霉素、萬古霉素等，對(duì)腎功能有輕度損害。磺胺類藥物、氯霉素、利福平、潔霉素、氯潔霉素、兩性霉素B、抗腫瘤抗生素等，會(huì)對(duì)肝臟有損害；鏈霉素類藥物對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有損害作用，會(huì)引起耳聾、頭昏等副作用，老年人應(yīng)避免使用。用對(duì)肝、腎有輕度損害的抗生素，給藥時(shí)間可延長，劑量可適當(dāng)減少。（2）洋地黃類藥物治療老年心衰病人時(shí)，半衰期延長，腎排出量減少，用量應(yīng)適當(dāng)減小。心臟病人對(duì)洋地黃類藥物敏感，易發(fā)生疲乏、惡心、嘔吐、視力障礙、幻覺等中毒癥狀，所以使用時(shí)必須謹(jǐn)慎，最好選擇(xuǎnzé)吸收快、作用快、排泄快的地高辛片劑。第八十八頁，共一百零四頁。（3）降壓藥治療老年高血壓，不要使血壓下降過快過低，否則會(huì)導(dǎo)致腦中風(fēng)和心肌梗塞；甲基多巴和可樂寧會(huì)引起困倦和抑郁等精神癥狀，突然停藥會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的反跳性高血壓；利血平會(huì)導(dǎo)致抑郁癥，一般不主張老人使用這些藥物。（4）催眠藥巴比妥類藥物會(huì)導(dǎo)致老人輕度不安甚至明顯的精神癥狀；安定的半衰期隨年齡延長，20歲時(shí)是20小時(shí)，80歲時(shí)延長至90小時(shí)，易在體內(nèi)蓄積。老年人不加限制地服用安眠藥，會(huì)發(fā)生動(dòng)脈硬化性癡呆、智力障礙等。應(yīng)短期減量服用，而且(érqiě)服用期間不得吸煙喝酒，否則會(huì)加重毒副作用。第八十九頁，共一百零四頁。（5）噻嗪類藥物如奮乃靜、氯丙嗪等引起老年人錐體外系副作用，還可能引起體位性低血壓，并干擾體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)。三環(huán)類抗憂郁癥藥，如多慮平、丙咪嗪等，易對(duì)老年人產(chǎn)生心律紊亂，尿潴留、體位性低血壓及癲癇發(fā)作等副作用。（6）抗凝劑老年人對(duì)抗凝劑的作用比較敏感，易引起出血。消炎痛會(huì)引起心律紊亂，胃腸道出血、腹瀉(fùxiè)等。羥基保夫松能引起貧血。第九十頁，共一百零四頁。（7）麻醉藥度冷丁、可待因、嗎啡等麻醉藥對(duì)老年人會(huì)產(chǎn)生危險(xiǎn)的呼吸抑制、昏迷等中毒現(xiàn)象，老年人必須慎用麻醉藥，必須用時(shí)，一定要掌握劑量，不要超過成人劑量的2/3為宜。（8）β-受體陰斷劑如心得安，在用于老年人時(shí)，毒副作用發(fā)生率比較(bǐjiào)高，應(yīng)適當(dāng)減量或延長間隔時(shí)間，如改1日3次為1日2次等；疾病穩(wěn)定后，必須逐漸減量直至完全停用。第九十一頁，共一百零四頁。（9）老人應(yīng)慎用麻黃、甘草(gāncǎo)和大黃麻黃有中樞和交感N興奮作用，易致老人失眠、血壓升高、心絞痛，老年男性還易引起尿潴留。甘草易引起假性醛固酮增多癥，出現(xiàn)血壓升高、浮腫、血清鉀降低等，而加劇高血壓癥狀。高血壓時(shí)，服用利尿劑可使血清鉀降低，與甘草方劑并用時(shí)要注意。大黃是實(shí)證瀉下藥，老人虛證為多，故要減少使用率。第九十二頁，共一百零四頁。孕婦的藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)變化一母體藥物動(dòng)力學(xué)的變化1．藥物的吸收——胃排空延長，腸蠕動(dòng)下降，胃酸分泌減少，影響吸收。2．藥物的分布——血容量增加，藥物峰濃度下降，消除加快，穩(wěn)態(tài)濃度降低。3．藥物與血漿(xuèjiāng)蛋白結(jié)合——血漿白蛋白濃度降低，蛋白結(jié)合位點(diǎn)被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤激素占據(jù)，血漿蛋白結(jié)合降低，游離藥物濃度升高。第九十三頁，共一百零四頁。4．藥物的代謝

（1）肝臟藥物代謝：一些藥物（如苯妥英鈉）的代謝加快，其他藥物（如茶堿和咖啡因）代謝降低。

（2）胎兒(tāiér)-胎盤藥物代謝：胎盤和胎兒均能代謝藥物，胎兒循環(huán)(臍靜脈)直接到達(dá)心臟和腦，藥物在胎兒體內(nèi)代謝較慢，療效增加，作用時(shí)間延長。5．藥物的排泄腎血流量和腎小球?yàn)V過率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰臥位時(shí)腎血流量減少，藥物作用延長。妊娠高血壓使藥物排泄減慢減少。第九十四頁，共一百零四頁。二胎盤1．胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于藥物的理化性質(zhì)(xìngzhì)、藥物在母體的藥動(dòng)學(xué)以及胎盤的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用、經(jīng)膜孔直接進(jìn)入胎兒血循環(huán)2．胎盤的藥動(dòng)學(xué)（1