第二十八章抗心絞痛藥中國藥科大學(xué)中藥藥理教研室陳剛領(lǐng)1抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!大綱要求了解：心絞痛發(fā)病與心肌供需平衡的關(guān)系。掌握：硝酸酯類、受體阻斷藥、鈣拮抗藥的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用、聯(lián)合用藥及主要不良反應(yīng)。2抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!講授目錄節(jié)概述第二節(jié)硝酸酯類第三節(jié)

β腎上腺素受體阻斷藥第四節(jié)鈣通道阻滯藥復(fù)習(xí)題3抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!節(jié)概述心絞痛（anginapectoris）是因冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧綜合征，其典型臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性的胸骨后壓榨性疼痛并向左上肢放散。心絞痛的主要病理生理機制是心肌暫時性缺血缺氧，代謝產(chǎn)物在心肌聚集，刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢引起疼痛。4抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!室內(nèi)壓室內(nèi)容積二、心肌供氧與需氧的關(guān)系冠脈血流心肌收縮力心率心室壁張力Arrhythmias心肌缺血胸痛LVDysfunctionO2demandO2supply灌注壓血流量側(cè)支循環(huán)節(jié)概述5抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!四、抗心絞痛藥作用機制1舒張血管、↓心率、↓左室舒張末壓→↓耗氧。2舒張冠脈，促進側(cè)支循環(huán)/血流重分布→冠脈供血↑→↑供氧。3促進脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝。節(jié)概述6抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!五、ClassificationofAntianginalDrugsNitrateesters：硝酸甘油、硝酸異山梨酯-adrenergicblockers：普萘洛爾Calciumchannelblockers：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓節(jié)概述7抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!第二節(jié)硝酸酯類硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate）單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate）硝酸甘油戊四硝酯硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯8抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!心肌耗氧量【藥理作用】硝酸甘油（nitroglycerin）1降低心肌耗氧量小劑量：擴張靜脈血管—降低心臟前負荷大劑量：舒張動脈血管—降低心臟后負荷2擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)的血液灌注3降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性

擴張靜脈—減少回心血流量—降低心室內(nèi)壓

擴張動脈—降低心室壁張力—增加心內(nèi)膜灌注壓

綜上——有利于心內(nèi)膜供血。4保護缺血的心肌細胞，減輕缺血損傷

NO、PGI2、CGRP第二節(jié)硝酸酯類9抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!+-MLC鳥苷酸環(huán)化酶*++-圖28-3血管平滑肌舒縮的調(diào)節(jié)及硝酸酯類和鈣通道阻滯藥作用機制示意圖Ca2+

Ca2+通道細胞內(nèi)Ca2+

鈣調(diào)蛋白Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物MLCKMLCK*+MLCMLC-PO4肌動蛋白平滑肌收縮Ca2+通道阻滯藥ATPcAMPMLCK-(PO4)2硝酸酯類、亞硝酸酯類、血管內(nèi)皮細胞NOβ2–R激動劑谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶++鳥苷酸環(huán)化酶活化GTPcGMPGMPPDE細胞內(nèi)Ca2+釋放、細胞外Ca2+內(nèi)流細胞內(nèi)Ca2+減少血管平滑肌舒張+—第二節(jié)硝酸酯類10抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥【抗心絞痛作用】

1降低心肌耗氧量；2改善心肌缺血區(qū)供血；3其他:促進氧合血紅蛋白解離→↑組織供氧。促進葡萄糖的攝取和利用;減少心肌游離脂肪酸含量。

11抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!β受體拮抗藥和硝酸酯類合用:

協(xié)同降低耗氧量;β受體拮抗藥能對抗硝酸酯類所引起的反射性心率加快和心肌收縮力增強;硝酸酯類可縮小β受體拮抗藥所致的心室容積增大和心室射血時間延長;合用時用量減少，副作用也減少。

第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥12抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!第四節(jié)鈣通道阻滯藥對冠脈痙攣所致變異型心絞痛最有效，也用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。對伴有哮喘和阻塞性肺病更合適?！究剐慕g痛作用及機制】

1．降低心肌耗氧量2．舒張冠狀血管3．保護缺血心肌細胞4．抑制血小板聚集13抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!第四節(jié)鈣通道阻滯藥藥物:硝苯地平（nifedipine）維拉帕米（verapamil）地爾硫zhuo（diltiazem）哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（prenylamine）14抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!第五節(jié)其他抗心絞痛藥物尼可地爾尼可地爾（nicorandil）是K+通道激活劑，既有激活血管平滑肌細胞膜K+通道，促進K+外流，使細胞膜超極化，抑制Ca2+內(nèi)流作用，還有釋放NO，增加血管平滑肌細胞內(nèi)cGMP生成的作用。使冠脈血管擴張，減輕Ca2+超載對缺血心肌細胞的損害。主要適用于變異型心絞痛和慢性穩(wěn)定型心絞痛，且不易產(chǎn)生耐受性。同類藥還有吡那地爾（pinacidil）和克羅卡林（cromakalim）。15抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!硝酸甘油（nitroglycerin）【不良反應(yīng)】硝酸甘油產(chǎn)生耐受的機制：1）血管平滑肌細胞NO發(fā)生障礙；（血管耐受）硝酸酯類使細胞內(nèi)-SH氧化—-SH消耗。2）偽耐受：硝酸酯類擴張血管—血壓下降—交感神經(jīng)興奮—NA釋放增加—RAAS系統(tǒng)激活—水納潴留。

解決辦法：p278第二節(jié)硝酸酯類16抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!第四節(jié)鈣通道阻滯藥1降低心肌耗氧量：1）舒張血管，降低外周阻力，↓后負荷2）↓心率，↓收縮力；3）拮抗交感活性2舒張冠狀血管1）舒張冠脈中較大的輸送血管及小阻力血管。2）對于痙攣的血管—解除痙攣。3）增加側(cè)支循環(huán)，改善缺血區(qū)的供血和供氧。17抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!Therightandleftcoronaryarteries,thefirstbranchesoftheaorta,carrybloodtomostofthemyocardium.節(jié)概述一、心絞痛病理生理機制——冠狀動脈18抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!三、心絞痛的分類①勞累性心絞痛（anginaofeffort)

②自發(fā)性心絞痛（anginapectorisatrest）

③混合性心絞痛（mixedpatternofangina）節(jié)概述19抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!五、ClassificationofAntianginalDrugs1、Nitrateesters：硝酸甘油、硝酸異山梨酯2、-adrenergicblockers：普萘洛爾3、Calciumchannelblockers：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓節(jié)概述20抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!思考題1、簡述硝酸甘油、普萘洛爾、硝苯地平的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用。2、簡述抗心絞痛藥物分類及代表藥。21抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!硝酸甘油（nitroglycerin）【體內(nèi)過程】1口服利用度低，生物利用度僅8%。2舌下含服，可避過“首過效應(yīng)”，1-2min起效，療效持續(xù)20-30min，t1/2為2-4min。3也可經(jīng)皮膚吸收。第二節(jié)硝酸酯類22抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!【作用機制】硝酸甘油（nitroglycerin）血中硝酸酯NO增加CGMP肌球蛋白輕鏈去磷酸化血管平滑肌松弛第二節(jié)硝酸酯類23抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!硝酸甘油（nitroglycerin）【臨床應(yīng)用】1、舌下含服能迅速緩解各種類型心絞痛。2、靜脈給藥——急性心肌梗死者。

3、用于心衰的治療。

4、用于急性呼吸衰竭及肺動脈高壓的患者?！静涣挤磻?yīng)】1、血管舒張作用所致的不良反應(yīng)：

1）暫時性面頰部皮膚潮紅；波動性頭痛；眼內(nèi)壓升高。

2）大劑量—直立性低血壓及暈厥。

3）劑量過大——加重心絞痛發(fā)作。

血壓過度降低—興奮交感神經(jīng)—增加心率—增加心肌收縮力。

2、耐受性。

3、超劑量——高鐵血紅蛋白血癥。第二節(jié)硝酸酯類24抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!【臨床應(yīng)用】

1用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛。2對伴有心律失常及高血壓者尤為適用。3降低近期有心肌梗死者心絞痛的發(fā)病率和死亡率。4藥物：普萘洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾等。第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥25抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!【注意事項】1應(yīng)從小量開始逐漸增加劑量；2停用β受體拮抗藥時應(yīng)逐漸減量；3變異型心絞痛不宜應(yīng)用；4心功能不全、支氣管哮喘、哮喘既往史及心動過緩者不宜應(yīng)用；5血脂異常者禁用。第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥26抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!第四節(jié)鈣通道阻滯藥【臨床應(yīng)用】

鈣通道阻滯藥用于治療各型心絞痛。與β受體拮抗藥相比有如下優(yōu)點：①變異型心絞痛是最佳適應(yīng)證；②適于心肌缺血伴支氣管哮喘者；③較少誘發(fā)心衰；④適于心肌缺血伴外周血管痙攣性疾病者。27抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!第五節(jié)其他抗心絞痛藥物卡維地洛卡維地洛（carvedilol）β1、β2和α受體阻斷藥，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心絞痛、心功能不全和高血壓的治療。嗎多明嗎多明（molsidomine）代謝產(chǎn)物作為NO的供體，釋放NO，發(fā)揮與硝酸酯類相似的作用。舌下含服或噴霧吸入用于穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死伴高充盈壓者療效較好。28抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!

非缺血區(qū)缺血區(qū)對照硝酸酯類的效應(yīng)非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管2擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)的血液灌注第二節(jié)硝酸酯類29抗心絞痛藥共31頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!1降低心肌耗氧量：

阻斷β-R→心率↓及收縮力↓→耗氧↓

收縮力↓→射血時間相對↑→心室容積↑→耗氧↑（缺點