抗抑郁藥鹽酸度洛西汀的合成工藝改進

演講人：唐立明指導(dǎo)老師：關(guān)麗萍何曉強(荊楚理工學(xué)院化工與藥學(xué)院,湖北荊門448000）

化學(xué)試劑,2010,32(3),266～268抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!主要內(nèi)容1、摘要2、合成部分3、合成原理4、實驗部分5、結(jié)果與討論抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!1摘要以2-乙酰噻吩為起始原料,經(jīng)5步反應(yīng)制得抗抑郁癥藥物度洛西汀。目標化合物1經(jīng)HNMR、13CHMR、MS和IR確證,并用毛細管電泳法檢測其光學(xué)純度?？偸章?2.11%,光學(xué)純度96.17%。本方法優(yōu)化了反應(yīng)條件,提高了收率,適合工業(yè)化生產(chǎn)?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!Deeter路線[1-3]是以2-乙酰噻吩為起始原料,與二甲胺鹽酸鹽進行曼尼希反應(yīng),然后經(jīng)過還原,得到的胺基醇，在氫化鈉存在下，與1-氟萘縮合,最后經(jīng)過N-去甲基化得到目標產(chǎn)物。Wheeler路線[4-5]主要是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,與甲胺進行取代反應(yīng),生成N原子上甲基單取代的胺基醇,再與1-氟萘縮合,生成目標化合物,省去了N-去甲基化的過程?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!2、改進工藝后目標產(chǎn)物1合成路線：抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!這種方法一般需要被拆分的分子中有一個易發(fā)生反應(yīng)的基團，如羧基、堿基等，然后讓它們與一個純的(+)或(-)光活化合物反應(yīng)，形成鹽，這樣就形成了一對非對映體。例如一對D-和L-酸的外消旋體，使它們和一個分子的自然界取得的純的光活D-堿反應(yīng)：抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!3、化合物（5）在氫化鈉存在下與1-氟萘縮合機理抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!第二步：化合物7抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!4實驗部分1.1主要儀器與試劑MP500D型顯微熔點測定儀；IFS255紅外光譜儀；GCMS-QP5050A氣相質(zhì)譜聯(lián)用儀;SSQ-710型質(zhì)譜儀;ARX-300核磁共振儀;Mercury-300核磁共振儀;241MC分光旋光儀;毛細管電泳儀.2-乙酰噻吩(工業(yè)級);其他試劑均為化學(xué)純。抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!1.2.23-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(4)的制備在500mL三頸瓶中加入30.8g(0.14mol)化合物(3),200mL甲醇和50mL蒸餾水中,攪拌溶解后,滴加215mol/L氫氧化鈉水溶液至pH為8.5左右,在2h內(nèi)分批加入共15.1g(0.28mol)硼氫化鉀,控制溫度在38℃左右,反應(yīng)12h。減壓蒸除甲醇,用150mL乙醚萃取,用無水硫酸鈉干燥后,蒸除乙醚,得24.5g白色晶體,收率94.5%。m.p.71～72℃(文獻[6]值:72～74℃)?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!抽濾,少量無水乙醇洗濾餅,得19.4g白色針狀晶體。固體干燥后,溶于100mL蒸餾水中,用2.5mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH為10,用150mL乙醚萃取,用無水硫酸鈉干燥后,蒸除乙醚,得10.28g白色晶體,收率46.0%。m.p.76～77℃,[α]20D=-6.99°(c=1,MeOH)(文獻[1]值:m.p.78～80℃,[α]

D20=-7.6°(c=1MeOH))?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!將反應(yīng)液倒入80mL冷水中,用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為4,用150mL正己烷萃取,棄去萃取液,水相用稀氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為12,用180mL乙酸乙酯萃取,用飽和氯化鈉水溶液洗兩次,有機相用無水硫酸鎂干燥過夜?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!1.2.5(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽(1)的制備

將16.8g(0.042mol)化合物(6)溶于200mL2.5mol/L的氫氧化鈉水溶液中,用精制過的300mL甲苯萃取,有機相用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,轉(zhuǎn)移至500mL三頸瓶中,加熱流,0.5h內(nèi)滴加7.87g(0.050mol)氯甲酸苯酯,滴畢保持回流1h,停止反應(yīng),冷卻至室溫?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!次日減壓蒸除溶劑,加入5.28g(0.042mol)草酸,有白色沉淀產(chǎn)生,加熱回流0.5h,冷卻至室溫,冷凍放置4h。抽濾,濾餅用冷乙酸乙酯洗,得略帶棕紅色粉末狀固體。用無水甲醇和乙酸乙酯重結(jié)晶兩次,得6.26g白色粉末狀固體,收率38.6%。M.p.149.5～151.5℃.抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!IR(KBr),ν,cm-1:3425(NH);1699(C=C);1650(C=C);1579(NH);1237(C—O);1097(C—N);791;774;705。MS(EI),m/z:297(M+,0.22);187(1),154(6),144(21),115(8),110(3),97(1),44(100)。1HNMR(DMSO2d6),δ:2133(m,2H,CH2CN);2161(s,3H,NCH3);3.11(m,2H,CH2N);6106(m,1H,ArCH);6199～7155(m,10H,Ar—H)?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!2.3在合成化合物(4)時,將文獻[3,6]中的硼氫化鈉用價廉的硼氫化鉀代替,降低了成本,并且綜合考慮投料比和反應(yīng)溫度,在溫度為38℃,化合物3與硼氫化鉀的物質(zhì)的量比為1∶2時,使該步還原反應(yīng)收率幾乎達到定量(94.5%)。2.4在合成化合物1時,用價格便宜的氯甲酸苯酯選擇性地去除一個甲基,降低了成本。并詳細考察了氯甲酸苯酯的用量和反應(yīng)時間,在化合物6與氯甲酸苯酯的物質(zhì)的量比為1∶2,反應(yīng)時間1h,很好的選擇性地合成了目標化合物1。2.5本文在步曾嘗試用甲胺鹽酸鹽替代二甲胺鹽酸鹽,以省去最后的去甲基化的反應(yīng),但因甲胺的曼尼希反應(yīng)很容易發(fā)生副反應(yīng),生成N,N-二取代芳甲酰乙基甲胺鹽酸鹽而失敗?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!2合成部分1、相關(guān)介紹：度洛西汀(Duloxetine,商品名Cymbaita,1)，化學(xué)名是（S）-（+）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽，其合成路線可歸納為兩條：抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!

但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步驟較長、收率不高、原料及所用試劑價格較高,同時為了得到光學(xué)活性中間體,需采用不對稱合成和酶誘導(dǎo)拆分,成本高、不適宜工業(yè)生產(chǎn)。本研究在Deeter路線的基礎(chǔ)上進行了工藝改進,優(yōu)化了反應(yīng)條件,操作簡便、收率提高,適合工業(yè)生產(chǎn),合成路線如下所示。抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!3合成原理1,mannich反應(yīng)曼氏反應(yīng)的應(yīng)用方位很廣，不但醛酮的活潑氫可以進行反應(yīng)，其他化合物如羧酸、酯、酚或其他含有芳環(huán)體系的活潑氫都可以。

抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!

化學(xué)法：一對合成的外消旋體由于在非手性條件下，物化學(xué)性質(zhì)相同，普通的分離方法如蒸餾、重結(jié)晶等在這種情況下是無能為力的。因此要設(shè)法先將一對對映體變成非對映體，然后再借用二者物化性質(zhì)的區(qū)別，將它們分開、制純，再分別將非對映體分解，得回兩個純的對映體。2、外消旋化合物的拆分抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!ⅰ和ⅱ是非對映體，可用結(jié)晶法分開，然后用一個強酸處理，即可分別得到純的D-酸和L-酸。按照這一方法，理論上只要分子中有一個容易發(fā)生反應(yīng)的基團，都可進行拆分，但最普遍使用的是酸堿基團。經(jīng)常使用的光活堿有奎寧、馬錢子堿等；光活性的酸有酒石酸、樟腦磺酸等。這些自然界的光活性酸堿稱為拆分劑?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!化合物1的合成機理步：中間產(chǎn)物抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!第三步：化合物7抗抑郁藥鹽酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!1.2實驗方法1.2.13-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽(3)的制備將20.0g(0.16mol)2-乙酰噻吩(2)16.8g(0.21mol)二甲胺鹽酸鹽、9.5g(0.32mol)多聚甲醛和40mL異丙醇置于100mL三頸瓶中,滴加5滴濃鹽酸,使pH為3～4,控溫在78℃,加熱回流6h。停止反應(yīng),自然冷卻至室溫,冷凍過夜,抽濾,濾餅用冷異丙醇洗至白色,得32.0g白色晶體。收率91.7%,m.p180～181℃(文獻[6]值:收率73%,m.p.182～184℃)?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!1.2.3(S)-(-)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(5)的制備在250mL茄形瓶中,加入22.2g(0.12mol)化合物(4)和160mL無水乙醇,攪拌溶解后,加入18.3g(0.12mol)(S)-(+)-扁桃酸,攪拌溶解,加熱回流015h,冷卻至室溫,冷凍析晶?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!1.2.4(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽(6)的制備

在250mL三頸瓶中加入9.99g(0.054mol)化合物(5)和50mL精制的二甲亞砜,溶解后,加入2.6g(0.108mol)氫化鈉,升溫到60℃,劇烈攪拌0.5h至反應(yīng)液澄清。加入1.73g(0.011mol)苯甲酸鉀,60℃下攪拌20min,滴加1.184g(0.081mol)1-氟萘,滴畢,保持溫度60℃反應(yīng)8h?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!濾去干燥劑,減壓蒸除溶劑至剩余約50mL,加入8.17g(0.065mol)草酸,有白色沉淀生成,加熱回流0.5h,冷卻至室溫,冷凍放置4h。抽濾,濾餅用冷乙酸乙酯洗,得17.0g白色粉末狀固體,收率78.7%。M.p.156-157.5℃,[α]20D=+10113°(c=1,MeOH)(文獻[1]值:M.p.156～15715℃,[α]20D=+105134°(c=1,MeOH))?？挂钟羲廂}酸度洛西汀合成工藝改進心得共32頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!先分別240mL2.5mol/L氫氧化鈉水溶液,再用240mL1.0mol/L鹽酸水溶液洗有機相,最后用蒸餾水洗有機相至中性,用無水硫酸鈉干燥過夜。次日減壓蒸除甲苯,得淺黃色油狀物。向上述油狀物中加入200mL1,2-丙二醇,將1618g氫氧化鈉溶于50mL蒸餾水中,加入到上述1,2-丙二醇溶液中,加熱回流3h,停止反應(yīng),冷卻至室溫。用稀鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH為3左右,室溫下攪拌反應(yīng)1h,180mL正己烷萃取,氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為10左右,300mL乙酸乙酯萃取,無