1性骨質疏松癥的概述2性骨質疏松癥的診治3唑來膦酸治療骨質疏松癥性骨質疏松癥概述01骨質疏松癥的定義與分類世界衛(wèi)生組織組織(WHO)定義：骨質疏松癥是一種以骨量低下，骨微結構損壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生脆性骨折為特征的全身性骨病。國立衛(wèi)生

（NIH）定義：骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。型骨質疏松①

骨質疏松癥（Ⅰ型）:一般發(fā)生在婦女

5~10

年內②老年骨質疏松癥（Ⅱ型）:一般指老人70歲后發(fā)生的骨質疏松③特發(fā)性骨質疏松癥：包括青少年型繼發(fā)型骨質疏松由任何影響骨代謝的疾病和/或藥物及其他明確病因導致的骨質疏松1.

Genant

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Osteoporos

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prevention，

diagnosis，

and

therapy.

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性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年正常骨骼骨質疏松癥的骨骼繼發(fā)性骨質疏松癥的病因繼發(fā)性骨質疏松癥結締組織疾病藥物及毒物血液系統(tǒng)疾病移植術后長期制動或太空旅行神經肌肉系統(tǒng)疾病多種慢性腎臟疾病所致的腎性骨營養(yǎng)不良胃腸、肝臟、營養(yǎng)性疾?。ㄏ兰膊。┘着钥?甲亢性骨質疏松癥、性骨質疏松癥（DO)內

代謝疾病NIH.

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2001,

285(6):785-95.時照明,等.中國骨質疏松雜志,2004,10（1）:106-108.糖尿病慢性并發(fā)癥累及全身糖尿病(DM)在世界范圍內的發(fā)病率呈增高趨勢，其急慢性并發(fā)癥嚴重危害患者的健康，其中骨骼的并發(fā)癥是重要的一部分。糖尿病視網(wǎng)膜病變工作年齡成人致盲的第一位原因2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因4中風心血管死亡和中風增加2～4倍1心血管疾病心血管病是全球1型和2型糖尿病患者早發(fā)死亡的主要原因糖尿病足病占非創(chuàng)傷性截肢患者的1/351.Kannel

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5.中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-498性骨質疏松癥（DO)概述性骨質疏松癥(diabetic

osteoporosis，DO)：確診為，同時存在明確的骨質疏松且排除其他繼發(fā)病因者。(diabetes

mellitus，DM)及其所致的代謝紊亂可通過不同的環(huán)節(jié)影響骨代謝的過程，從而導致代謝性骨病的發(fā)生。目前認為1型

(T1DM)可以導致骨質疏松，2型

(T2DM)是否為骨質疏松的繼發(fā)因素，目前尚不能確定，但至少T2DM可以促進骨質疏松的發(fā)生和發(fā)展。Notarnicola

A，et

al．Epidemiology

of

Diabetes

Mellitus

InTheFragility

Fracture

Population

Of

Southem

Italy.

Journal

of

BiologicalRegulators

and

Homeostatic

Agents，2016，30(1)：297-302．與骨質疏松。中華內 代謝雜志2014.骨質疏松基礎與臨床.。 科學技術

.2001,391-398.意大利流

顯示：

DM患者中21．1％伴發(fā)骨質疏松性骨折。我國DM超過

1

億，

約有1/2至2/

3的DM

伴有骨密度減低，其中有近1/3的患者可

為骨質疏松(OP)。與普通人群相比,

T1DM患者骨質疏松的

和骨質疏松性骨折的性均明顯增加。T1DM骨量減少和骨質疏松的患病率高達48%

～72%,T1DM女性骨折的患病率是非 婦女的12.25倍。研究提示,T1DM史與髖部骨折和上肢骨折性增加有關,相對度為5.81～12.25。在T2DM中，血糖控制較差者骨折風險較非

患者及血糖控制良好者增高47％-62％。DO流行病學Notarnicola

A，et

al．Epidemiology

of

Diabetes

Mellitus

InTheFragility

Fracture

Population

Of

Southem

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BiologicalRegulators

and

Homeostatic

Agents，2016，30(1)：297-302．與骨質疏松。中華內 代謝雜志2014.骨質疏松基礎與臨床.。 科學技術

.2001,391-398.高血糖糖基化終末產物（AGE）↑TNF-à、IL-1IL-6↑破骨細胞↑骨膠原物理特性改變成骨細胞↓滲透性利尿↑骨鹽丟失↑PTH↑代謝紊亂骨質疏松胰島素缺乏鈣磷代謝紊亂↓維生素D羥化↓骨吸收↑成骨細胞↓DO發(fā)病機制：Bone.

2002;31:1-7.Bone.2001;28:195.負氮平衡骨基質↓我國居民鈣攝入量缺乏：從膳食中攝入的含鈣量只有400~500

mg/d，營養(yǎng) 成人：1000

mg/d.

患者控制飲食：致鈣攝入減少；大量膳食纖維降低鈣的吸收，因而鈣攝入進一步減少。發(fā)病機制--膳食不當1、第三屆骨質疏松與 新進展交流大會，潘琦“臨床鈣劑的使用方法及注意事項”2、Diane

L,et

al.Osteoporosis

and

Diabetes

.current

diabetes

reports.2003,3:37-42內華達大學醫(yī)學院ChauDL：對于所有患者，不僅需要良好控制血糖，而且普遍建議足夠的鈣攝入，規(guī)律運動，并且需避免其它的潛在.腎臟病變：腎小管鈣磷重吸收降低，繼發(fā)性甲旁亢以及1α羥化酶活性下降，1,25(OH)2D3生成減少，進一步影響骨礦化；和神經營養(yǎng)，使骨神經和微血管病變：影響局部組織的轉換加快，加重骨量丟失；性功能低下慢性腹瀉心血管并發(fā)癥：腦中風活動能力降低視網(wǎng)膜病變、低血糖等----跌倒風險增加骨折,等.臨床薈萃,2004,19(22):1312-1314.發(fā)病機制---慢性并發(fā)癥藥物因素：噻唑烷二酮類藥物（TZDs），明顯增加患者骨折風險。其長期服用會導致骨量丟失，骨密度下降（髖關節(jié)下降1.4%~1.7%）；磺脲類藥物—---骨鹽丟失；合并高血壓使用利尿劑等遺傳因素：生理退變及廢用性骨折疏松發(fā)病機制----其他原因王覃，陳德才。對骨質疏松癥的影響及其機制。中華雜志2016年1月第8卷第1期骨密度降低、骨質量下降、骨折風險增加多項研究證實，幾乎所有的T1DM患者都有骨量丟失（骨形成降低、骨量減少顯著），其丟失的程度與病程的長短呈正相關；T1DM患者髖部的骨密度受影響最大：股骨頸骨密度

Z

值明顯低于對照組（-0.32比0.63），其次受累的是腰椎（-0.11比0.59）；1、 與骨質疏松。中華內 代謝雜志2014.2、Eller-Vainicher

C,et

al.Low

bone

mineral

density

and

its

predictors

in

type

1

diabetic

patients

evaluated

by

the

classic

statistics

and

articialneural

network ysis[J].

Diabetes

Care,2011,34(10):2186-2191.1型骨改變特點：骨質量受損為主

BMD結果不一 骨折風險增加骨密度可正常、降低或增高；無論骨密度升高或降低，大部分T2DM患者骨強度下降、骨折風險性升高。骨形態(tài)學提示皮質厚度及小

容量降低、皮質骨多孔性增加；骨活檢提示T2DM的骨骼材料學參數(shù)更差，而糖化血紅蛋白與骨材料學強度參數(shù)成負相關。單憑BMD不能完全判定T2DM患者骨骼受損狀態(tài)，且T2DM婦女BMD并不能靈敏評估椎體骨折的

性。與T2DM患者肥胖、高胰島素血癥、高瘦素等有關2型

骨改變特點：1、Farr

JN,Khosla

S.

Determinants

of

bonestrength

and

quality2、YamamotoM

etal.Calcif

Tissue

Int.2007；80betes

mellitus

inhumans[J/OL].

Bone,2016,

82:28-

34.00.511.522.50-4年5-12年13-40年病程越長髖部骨折風險越高01型 2型*:

經

、吸煙、雌激素和BMI校正后Nicodemus

RK

etal，Diabetes

Care

2001，24（7）：11922468101214髖骨骨折RR*婦女的髖部骨折是否升高）婦女；n＝32089隨訪11年Iowa婦女健康研究（目的：背景：前瞻性隊列研究；55-69歲結論：與非 患者相比（

）性增高12.2倍（95％CI5.0～29.7）性增高1.7倍（95％CI

1.2～2.3）T1DM髖部骨折的T2DM髖部骨折的骨折發(fā)生率隨病程延長而升高髖骨骨折RR*2型 病程與非DM者相比BMD

Z積分椎體（X±SEM）-0.22±0.01﹡＋0.41±0.01﹡髖部（X±SEM）-0.37±0.16﹡＋0.27±0.01﹡髖部骨折

性RRT1DM

T2DM6.94

1.38（95％CI

3.25～14.78）（95％CI

1.25～1.53）Vestergaard

P.Osteoporos

Int

2007；18：4271型和2型髖部骨折

性均增加骨質疏松和骨折 性Meta分析:歐洲納入了130多萬

患者，發(fā)現(xiàn)T1DM患者的髖部骨折風險是無對照組的6.94倍，T2DM則是1.38倍。骨折風險因素---跌倒95%的髖部骨折由跌倒引起，5%的跌倒會引起骨折；T2DM患者的跌倒風險比非 患者高1.19倍，用胰島素治療的T2DM患者的跌倒風險更是高2~3倍。ysis[J].Deandrea

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Lucenteforte

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BraviF,

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Risk

factors

for

falls

in

community-dwelling

older

people:

a

systematic

review

and

meta-Epidemiology,2010,21(5):658-668.王覃，陳德才。 對骨質疏松癥的影響及其機制。中華 雜志2016年1月第8卷第1期.SCHWARTZ

AV,

Diabetes

Care25:1749–1754,

200285+歲80-84歲75-79歲70-74歲00.21跌

倒1.4頻1.2率70-74歲75-79歲80-84歲85+歲（每0.8年0.6人0.4）跌的相險RR（）度1.500.512對2.5危倒3.5344.5胰島素治療組非胰島素治療性骨質疏松癥的診治02????性骨質疏松癥的臨床表現(xiàn)與骨折性骨質疏松癥的性骨質疏松癥的防治DO臨床表現(xiàn)以腰背痛多見，占疼痛患者的70%～80%。身高縮短和駝背，脊柱畸形和伸展受限。脆性骨折?一般骨量丟失20%以上即發(fā)生骨折。骨折發(fā)生頻率最高的部位是脊椎、髖部和前臂遠端。發(fā)生一次脆性骨折后，再次發(fā)生風險明顯增加。脊椎髖部前臂遠端性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年1、 病史：病程在10年以上的 患者著重考慮骨松的存在。2、臨床表現(xiàn)：腰背疼痛、乏力、駝背、身材變矮、骨折等；有的可無癥狀。有的伴有尿鈣升高;血糖、堿性磷酸酶（ALP）值升高。DODO3、基于骨密度測定或脆性骨折的符合以下三條中之一者：髖部或椎體脆性骨折中軸骨骨密度或橈骨遠端1/3骨密度的Ｔ-值≤2.5（DXA測量）骨密度測量符合低骨量(-2.5<Ｔ-值<-1.0)＋肱骨近端、骨盆或前臂遠端脆性骨折注：脆性骨折是指受到輕微或日常活動中即發(fā)生的骨折DO4、排除繼發(fā)性骨質疏松T2DM

骨質疏松

是綜合因素的影響對于

患者應該關注骨質疏松，盡早預防，其骨密度水平的判斷建議用同種族的Ｚ同齡人骨密度均值)/同種族同同齡對于兒童、絕 女性和50歲以下-值表示-

Z-值＝(骨密度測定值－同種族同人骨密度標準差-

將Z-值≤-2.0視為"低于同

段預期范圍"或低骨量DO的治療原則控制 (首要/關鍵）：降糖治療

平穩(wěn)降糖

降低相關并發(fā)癥患合并骨質疏松癥的HbA1c目標值與無骨質疏松癥的者類似；避免嚴重低血糖；選擇對骨代謝影響較小的降糖藥物（比如二甲雙胍），尤其慎用噻唑烷二酮類藥。其他參照

性骨質疏松癥的治療需注意：藥物治療不能影響

的糖耐量；Efficacy

ofOsteoporosis

Therapies betic

Patients.

Calcif

Tissue

Int.2017

Feb;100(2):165-173.王覃，陳德才。 對骨質疏松癥的影響及其機制。中華 雜志2016年1月第8卷第1期性骨質疏松的防治策略調整生活方式：飲食、運動、特別強調防止跌倒等；骨健康基本補充劑：鈣劑和維生素D；鈣劑：成人800

mg/d；>50歲人群1000-1200

mg/d；中國飲食實際含鈣量較低（400

mg/d），碳酸鈣（元素鈣含量比例最高）、枸櫞酸鈣（適宜胃酸缺乏、腎 患者）不建議超大劑量；高鈣血癥和高鈣尿癥時應避免使用。攝入量600

IU/d；骨維生素D：普通成人：400

IU/d；65歲以上：質疏松癥患者：800-1200IU/d。抗骨質疏松藥物干預康復運動性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年抗骨質疏松藥物干預（一）具備以下情況之一者，需考慮藥物治療：性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年（二）藥物選擇：抗骨質疏松藥物干預性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年明顯提高骨密度，降低骨折風險；總體安全性較好，但有以下幾點需關注：雙磷酸鹽類（Bisphosphonates）-指南一線用藥胃腸道反應流感樣不良反應腎功能下頜骨壞死心房纖顫型性骨折口服雙膦酸鹽輕度上腹疼痛反酸等食管炎胃潰瘍癥狀無肌酐清除率<35ml/分不用罕見對患有嚴重口腔疾病或需要接受牙科手術的患者不建議不確定長期應用，型性骨折的少數(shù)，確切原因尚不清楚靜脈雙膦酸鹽無一過性發(fā)熱、骨痛、肌痛，3天后緩解1.Black

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2007;357:1799-8097. 性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2017年長期安全性:使用唑來膦酸6年的臨床研究數(shù)據(jù)顯示總體安全性良好。03

唑來磷酸治療骨質疏松癥年代：1970198019902000唑來膦酸-獨特的雙氮結構與骨組織結合更強R.

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(2008)

19:733–759雙磷酸鹽衍生結構R1主要參與雙膦酸鹽與骨礦化基質的結合；R2決定了其抗骨吸收活性唑來膦酸R1側鏈是羥基，R2側鏈具有獨特的含雙氮咪唑雜環(huán)結構：該結構使得藥物與骨表面的結合力更強，很少的藥物劑量就可達到強大的抗骨吸收作用帕米膦酸利塞膦酸依班膦酸阿倫膦酸氯屈膦酸依替膦酸唑來膦酸焦磷酸鹽基礎結構雙膦酸藥物藥理作用機制以及細胞的吸收BPBPBP

BBone

PBPBPBPBP

BPB

BPBonPeBone在骨吸收活躍的部位濃集BP喪失骨吸收能力BPBPBP雙膦酸鹽藥物療效強弱取決于藥物對破骨細胞FPP

酶抑制作用強弱藥物與骨組織表面結合力強弱雙膦酸鹽藥物療效持續(xù)性取決于藥物經過代謝循環(huán)再次被骨組織利用藥物在骨組織的局部循環(huán)BP

=

bisphosphonatesCourtesy

of

Professor

M.

Rogers.藥物在骨組織的循環(huán)使唑來膦酸具有長久療效31高吸附力的雙膦酸藥物在骨組織中很少彌散，停留在骨組織表面BPBPBP被破骨細胞吸收的藥物通過循環(huán)后再吸附作用局部低脫離BP迅速吸收BPR.G.G.

Russell

/

Bone40

(2007)

S21–S25注射后幾個月內組織液中仍可檢測到雙膦酸類藥物BP獨特雙氮結構使唑來膦酸與骨礦鹽具有強大結合力，從而具有更長作用周期:唑來膦酸治療3年顯著降低患者骨折風險（HORIZON-PFT）Black

D

M,

Delmas

P

D,Eas l

R,

et

al.

NEngl

J

Med.

2007,

356(18):

1809-1822.唑來膦酸治療3年顯著降低患者椎體、髖部以及非椎體骨折風險，與安慰劑相比形態(tài)學椎體骨折風險降低70%、新發(fā)髖部骨折風險唑顯著降低41%；非椎體骨折顯著降低25%、臨床椎體骨折風險顯著降低77%；臨床骨折風險顯著降低33%，多發(fā)性形態(tài)學椎體骨折風險下降89%。唑來膦酸注射液（依固）：一年一次，使用方便，性價比高相對于口服雙磷酸鹽，66%-79%患者更愿選擇1年1次注射唑來膦酸，主要原因是口服頻繁用藥增加系統(tǒng)不良反應風險且患者依從性差。口服用藥前和用藥后30-60分鐘需禁食且用藥后需直立；口服雙膦酸鹽頻繁用藥長期停留于血液循環(huán)系統(tǒng)而使患者產生其他系統(tǒng)不良反應；3.口服雙膦酸鹽停藥率較高（1年42%，5年76%），患者依從性差，影響療效；相對于原研唑來膦酸，依固同品同質且減輕醫(yī)保壓力，降低患者經濟負擔，患者依從性高。依固與原研唑來膦酸含量和雜質含量無差異；依固年治療費用1649元，原研唑來膦酸2865，阿倫磷酸2811元Raj

Carmona，et

al.

Patient

Preferenceand

Adherence2009(3):189-190唑來膦酸注射液（依固）“POWER”研究介紹項目簡介——項目概況研究名稱：國產唑來膦酸注射液（依固）對比原研唑來膦酸注射液（密固達）治療骨質疏松癥的有效性和安全性的多中心、隨機、開放、平行對照臨床研究研究目的：以原研唑來膦酸注射液（密固達）為對照藥，評價國產唑來膦