目錄銅綠假單胞菌現(xiàn)狀聯(lián)合治療銅綠假單胞菌感染的優(yōu)勢β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合西普樂?治療銅綠感染西普樂?與氨基糖苷類比較第一頁，共三十三頁。銅綠假單胞菌現(xiàn)狀臨床常見菌株耐藥率高生物被膜死亡率高銅綠假單胞菌是院內(nèi)最常見的分離菌株之一銅綠假單胞菌對臨床常見抗菌藥物耐藥率高，且多重耐藥菌株逐年增加銅綠假單胞菌能夠形成生物被膜，免受抗菌藥物破壞，成為難以治療的多重耐藥菌株銅綠假單胞菌感染所致患者死亡率高第二頁，共三十三頁。銅綠假單胞菌占院內(nèi)常見分離菌株的第2位汪復等。中國感染與化療雜志。2006;6:289-295銅綠假單胞菌是院內(nèi)最常見的分離菌株之一臨床常見菌株革蘭氏陰性菌檢出率(%)銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌腸桿菌屬變形桿菌國內(nèi)8所較有代表性的綜合性醫(yī)院聯(lián)合進行細菌耐藥性監(jiān)測，臨床分離22774株細菌，其中革蘭陰性菌占66.9%，革蘭陽性菌占33.1%第三頁，共三十三頁。銅綠假單胞菌感染危險因素結(jié)構(gòu)性肺病(如：支氣管擴張、肺囊腫、彌漫性泛支氣管炎等)應用糖皮質(zhì)激素(潑尼松>10mg/d)過去1個月中廣譜抗生素應用>7d營養(yǎng)不良外周血中性粒細胞計數(shù)<1×109/L中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(10):651-655.第四頁，共三十三頁。最常見銅綠假單胞菌感染相關疾病上呼吸道：慢性鼻竇炎下呼吸道：院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）呼吸機相關性肺炎（VAP）支氣管擴張血液系統(tǒng)：粒細胞缺乏發(fā)熱腫瘤：放療后患者感染：泌尿系統(tǒng)：留置尿管感染其他：中心靜脈插管感染，使用糖皮質(zhì)激素后感染第五頁，共三十三頁。入院后5天發(fā)生的HAP會出現(xiàn)銅綠假單胞菌

需要經(jīng)驗性覆蓋HAP早期(≤4天)HAP晚期(>5天)大腸埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(產(chǎn)ESBL)銅綠假單胞菌MSSAMRSA5天多重耐藥病原體敏感菌株ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388–41.臨床常見菌株肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌腸桿菌屬腸桿菌屬第六頁，共三十三頁。銅綠假單胞菌耐藥機制復雜多樣StratevaTetal.JournalofMedicalMicrobiology.2009;58:1133–1148.銅綠假單胞菌能夠利用已知所有的耐藥機制產(chǎn)生耐藥性導致臨床治療失敗外排泵碳青霉烯，喹諾酮耐藥孔蛋白缺失如OprD缺失導致碳青霉烯類耐藥產(chǎn)生水解酶：1，氨基糖苷酶2，ESBL(超廣譜beta-內(nèi)酰胺酶)3，碳青霉烯酶耐藥率高第七頁，共三十三頁。Mohnarin耐藥監(jiān)測顯示：

銅綠假單胞菌的耐藥率高銅綠假單胞菌耐藥率(%)Mohnarin2006~2007年度耐藥性監(jiān)測2006～2007年度全國84家醫(yī)院中非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的分布情況及對各類抗菌藥物的耐藥性，共收集22983株臨床分離菌株胡云建等。中國抗生素雜志。2008;33(10):597-601,646耐藥率高亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶左氧氟沙星頭孢吡肟環(huán)丙沙星第八頁，共三十三頁。多重耐藥銅綠假單胞菌逐年增加多重耐藥率(%)年KarlowskyJAetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;40:S89–98本次試驗中MDR：對3類及3類以上抗菌藥物同時耐藥的菌株多重耐藥(MDR)的銅綠假單胞菌逐年增加，不容樂觀耐藥率高2001年1-5月收集美國27家醫(yī)院臨床分離銅綠假單胞菌共514株，依據(jù)NCCLS測定其對常見抗菌藥物的敏感性。第九頁，共三十三頁。銅綠假單胞菌能夠利用已知所有的耐藥機制對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，并形成多重耐藥的銅綠假單胞菌此外，游離的銅綠假單胞菌能夠聚集形成群落，并分泌多糖類物質(zhì)形成生物膜，形成一道難以突破的屏障，顯著增加其耐藥性第十頁，共三十三頁。生物膜生物膜(Biofilm)：細菌為適應惡劣環(huán)境而采取的一種生長方式，由下列結(jié)構(gòu)共同形成的膜樣結(jié)構(gòu)由胞外多糖復合物(藻酸鹽)鞭毛IV型菌毛李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192.生物被膜第十一頁，共三十三頁。銅綠假單胞菌形成生物膜生物膜的作用阻止/妨礙抗生素滲入生物膜，致細菌周圍藥物濃度較低，難以達到有效殺菌濃度在生物膜的保護下易開啟突變耐藥基因，成為難以治療的多重耐藥菌李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192.2.WozniakDJetal.Chest.2004;125:62s-69s.3.DaveyMEetal.Mol.Biotechnol.2000;64:847-867.生物膜第十二頁，共三十三頁。銅綠假單胞菌所致感染死亡率高院內(nèi)死亡率(%)N=13P=0.043N=36臨床治療反應組臨床治療無反應組月由314例金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌引起的菌血癥患者參與的前瞻性隊列研究臨床治療反應率：通過評價治療開始48小時后患者血壓，體溫及FIO2,白細胞計數(shù)等指標改善情況得出，停升壓藥或體溫降低1攝氏度或體溫低于38.3攝氏度；并且滿足下列2項標準：FIO2至少減少10%；白細胞計數(shù)降低25%或小于10000/uL銅綠假單胞菌所致感染臨床治療無反應時死亡率高達42%銅綠假單胞菌血流感染患者死亡率是MRSA死亡率的2倍銅綠假單胞菌組MRSA組院內(nèi)死亡率(%)Osmonsetal.Chest2004;125:607-16.死亡率高P=0.007第十三頁，共三十三頁。針對銅綠的高耐藥率，單藥已經(jīng)無法滿足臨床的需求，必須選擇聯(lián)合治療，提高成功率第十四頁，共三十三頁。目錄銅綠假單胞菌現(xiàn)狀聯(lián)合治療銅綠假單胞菌感染的優(yōu)勢β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合西普樂?治療銅綠感染西普樂?與氨基糖苷類的比較第十五頁，共三十三頁。聯(lián)合治療降低銅綠假單胞菌感染死亡率SafdarNetal.LancetInfectDis2004;4:519–27聯(lián)合用藥組死亡率低于單藥治療組10%-20%死亡率(%)TapperHilfMendelsonIgraKuikka對已經(jīng)發(fā)表的文獻，用meta薈萃分析聯(lián)合用藥能否降低G-菌感染患者的死亡率第十六頁，共三十三頁。聯(lián)合治療提高臨床治愈率，減少住院時間HeylandDKetal.CritCareMed2008;.36(3):737-44微生物清除率臨床治愈率百分比(%)天住院時間聯(lián)合用藥提高微生物清除率及臨床治愈率聯(lián)合用藥顯著降低患者住院時間，多達56天比較聯(lián)合用藥和單藥治療晚發(fā)呼吸機相關性肺炎的治療策略第十七頁，共三十三頁。2005年ATS指南推薦

聯(lián)合用藥對抗銅綠假單胞菌有多重耐藥菌危險和所有重癥感染的初始始經(jīng)驗治療ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171.388–4162005ATS聯(lián)合用藥β-內(nèi)酰胺類：有抗假單胞菌作用的頭孢菌素或具有抗假單胞菌作用的碳青霉烯類或β-內(nèi)酰胺類與酶抑制劑的復合制劑具有抗假單胞菌作用的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星)或氨基糖苷類第十八頁，共三十三頁。39版熱病指南推薦，銅綠假單胞菌嚴重感染使用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合環(huán)丙沙星(西普樂?)或氨基糖苷類GilbertDNetal.TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy200939版熱病指南中明確推薦了β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合環(huán)丙沙星，那么指南為什么推薦其聯(lián)合治療呢？？第十九頁，共三十三頁。目錄銅綠假單胞菌現(xiàn)狀聯(lián)合治療銅綠假單胞菌感染的優(yōu)勢β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合西普樂?治療銅綠感染西普樂?與氨基糖苷類比較第二十頁，共三十三頁。β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合西普樂?治療銅綠假單胞菌的優(yōu)勢作用機制降低耐藥抗菌活性臨床療效第二十一頁，共三十三頁。細胞壁DNA作用機制之間的完美組合作用機制β-內(nèi)酰胺類環(huán)丙沙星“里外夾擊”：β-內(nèi)酰胺類阻止細胞壁合成，西普樂?阻礙DNA復制及轉(zhuǎn)錄汪復等。實用抗感染治療學。2004版第二十二頁，共三十三頁。西普樂?具有良好的體外協(xié)同效應抗菌活性抗菌藥物環(huán)丙沙星協(xié)同相加無關拮抗頭孢他啶72620亞胺培南92060美羅培南52640哌拉西林/他唑巴坦1120402004年1月至2004年9月在北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科用微量肉湯稀釋法測定6種測試藥物對35株臨床分離并具有不同耐藥表型的銅綠假單胞茵的MIc值；用肉湯棋盤法測定環(huán)丙沙星及阿米卡星分別聯(lián)合頭孢他啶(CAz)、亞胺培南(IMP)、美羅培南(MEM)、哌拉西林／他唑巴坦(TzP)4種-內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)合抑茵效應楊啟文等。中國實用內(nèi)科雜志。2006;26(9):685-688聯(lián)合西普樂?對銅綠假單胞菌體現(xiàn)相加的聯(lián)合效應第二十三頁，共三十三頁。β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合西普樂?可有效減少銅綠假單胞菌突變頻率降低耐藥突變頻率10-1210-1010-810-610-5突變頻率降低100000倍單用：頭孢吡肟、亞胺培南、頭孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦突變頻率為：10-6-10-9聯(lián)合西普樂突變頻率<10-12DragoLetal.JAntimicrobChemother.2005;56:353–359.第二十四頁，共三十三頁。-β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合西普樂?具有良好的臨床療效臨床療效臨床成功率(%)β-內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類一項比較環(huán)丙沙星與標準療法治療包括院內(nèi)肺炎等嚴重感染患者的多中心、前瞻性、隨機、非雙盲的研究，有540例患者參與研究，87株病原體分離自聯(lián)合治療的患者，其中分離了15株(17%)銅綠假單胞菌，為最常見的病原體之一KrumpePEetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(1999)43,Suppl.A,117–128.第二十五頁，共三十三頁。指南推薦，銅綠假單胞菌引發(fā)的重癥感染使用環(huán)丙沙星(西普樂?)或氨基糖苷類聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類藥物與氨基糖苷類相比，西普樂?是否具有優(yōu)勢呢？？第二十六頁，共三十三頁。目錄銅綠假單胞菌現(xiàn)狀聯(lián)合治療銅綠假單胞菌感染的優(yōu)勢β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合西普樂?治療銅綠感染西普樂?與氨基糖苷類比較第二十七頁，共三十三頁。安全性穿透生物被膜組織穿透率西普樂?優(yōu)于氨基糖苷類第二十八頁，共三十三頁。西普樂?能夠強力穿透銅綠假單胞菌的生物被膜生物被膜在感染初期，可應用大劑量或滲透性強的抗菌藥物，如喹諾酮類藥物(西普樂?)來阻止和破壞生物被膜的形成1西普樂?對于生物被膜的穿透率為90%，而阿米卡星僅為59%2生物被膜穿透率(%)西普樂阿米卡星1、安樹昌等。國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊。2005;25(12):929-9312、A.Abdi-Aliaetal.IntJAntimicrobAgents.2006;27(3):196-200自臨床分離的銅綠假單胞菌，通過生化試驗進行鑒定。分析喹諾酮類、氨基糖苷類等對于銅綠的抗菌活性第二十九頁，共三十三頁。西普樂?能夠強效殺滅生物被膜內(nèi)的細菌顯著降低2天完全清除致病菌時間

西普樂?僅需1天就能完全清除生物被膜內(nèi)的細菌生物被膜LeeMYetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60:782–787西普樂阿米卡星治療由銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌引起的導管相關性感染選擇適當?shù)目咕幬铩⒖咕幬餄舛燃隘煶?，研?種抗菌藥物對于銅綠及肺炎克雷伯的抗菌活性第三十頁，共三十三頁。西普樂?組織濃度更高

確保達到有效的殺菌濃度組織穿透率氨基糖苷類在多數(shù)組織中的濃度低于血藥濃度1西普樂?在人體多個組織，特別是呼吸道