A型肉毒毒素治療慢性偏頭痛

循證依據(jù)和探討

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)科胡興越慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!病例介紹48歲,女性,醫(yī)技人員17歲起患發(fā)作性頭痛符合偏頭痛特征發(fā)作嚴(yán)重程度影響日?；顒?dòng)每月或數(shù)月發(fā)作一次服散利痛或感冒藥大約半小時(shí)緩解慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!病例介紹2年前工作調(diào)動(dòng)和頭部輕度外傷頭痛變頻繁,幾乎每天頭痛性質(zhì)改變每天雙側(cè)彌散頭痛每月2/3時(shí)間,以前表現(xiàn)不夠典型偏頭痛樣發(fā)作近半年每天2-3片散利痛上腹部不適,不安,焦慮,抑郁停藥后即刻發(fā)生撤藥性頭痛慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!病例介紹慢性每日頭痛慢性偏頭痛（ChronicMigraine，CM）藥物過(guò)度應(yīng)用性頭痛慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!背景慢性偏頭痛（CM）復(fù)雜進(jìn)展性神經(jīng)功能障礙，2.4%人群受累嚴(yán)重的致殘性疾病，明顯影響患者生活質(zhì)量（FROoL）頭痛發(fā)作期止痛藥物過(guò)度使用CM治療變得更復(fù)雜預(yù)防慢性偏頭痛發(fā)作的對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)少目前沒有任何藥物得到注冊(cè)部批準(zhǔn)作為CM的預(yù)防藥物數(shù)個(gè)包括CM患者慢性每日頭痛研究報(bào)道，提示有效但還需要進(jìn)一步證實(shí)慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!研究設(shè)計(jì)2個(gè)3期多中心，雙盲，安慰劑對(duì)照研究56個(gè)北美中心

2006/1/23-2008/7/16PREEMPT166全球中心(50個(gè)

北美+16個(gè)

歐洲)2006/2/7-2008/8/11PREEMPT2慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁(yè)!入選標(biāo)準(zhǔn)18到65y偏頭痛病史（ICHD-Ⅱ)排除復(fù)雜性偏頭痛

偏癱型偏頭痛眼肌麻痹性偏頭痛

偏頭痛性梗死慢性偏頭痛排除標(biāo)準(zhǔn)暴露于A型肉毒毒素可能增加患者

風(fēng)險(xiǎn)的情況其它頭痛疾病28天內(nèi)有預(yù)防用藥基線水平BDI評(píng)分>24精神科疾病育齡期婦女尿妊娠試驗(yàn)必須陰性，

且使用可靠的避孕措施受試者慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!D.顳肌5U/位點(diǎn)(≤2個(gè)額外位點(diǎn))E.枕肌5U/位點(diǎn)(≤2個(gè)額外位點(diǎn))G.斜方肌5U/位點(diǎn)(≤4個(gè)額外位點(diǎn))DEEGG圖2.根據(jù)疼痛肌肉區(qū)域選擇性注射(8個(gè)位點(diǎn)總的額外劑量超過(guò)40U）慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!PREEMPT2研究設(shè)計(jì)LOGO24周結(jié)束時(shí)28天頭痛發(fā)作天數(shù)與基線差異次要療效終點(diǎn)偏頭痛天數(shù)中重度頭痛天數(shù)每月累積頭痛時(shí)間（h)次要療效終點(diǎn)頭痛影響評(píng)分(HIT)-6偏頭痛相關(guān)生活質(zhì)量問(wèn)卷[MSQv.2]每日平均頭痛影響評(píng)分(HIS)主要療效終點(diǎn)慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)!PREEMPT1-結(jié)果慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!事后分析：---校正兩組基線不平衡因素后頭痛發(fā)作頻率比較---治療組要優(yōu)于安慰劑組4w(9.5,SE±0.27;10.5SE±0.32;p=0.015)8w(8.1,SE±0.28;9.2SE±0.32;p=0.012)20w(7.3,SE±0.28;8.3SE±0.35;p=0.05)24w(7.3,SE±0.28;8.1SE±0.35;p=0.049)PREEMPT1-結(jié)果慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!2安全性和耐受性慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)!PREEMPT2-結(jié)果慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!PREEMPT2-結(jié)果慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!局限性缺乏活性藥物對(duì)照很強(qiáng)安慰劑效應(yīng)onabotulinumtoxinA注射于患者前額可導(dǎo)致肌肉松弛為患者和/或研究者感知而揭盲。慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!循證和推薦2011年薈萃分析A型肉毒毒素預(yù)防慢性偏頭痛

A級(jí)證據(jù)JabbariB,MachidoD.Ttreatmentofrefractorypainwithbolulinumtoxins-anevidencebasedreview.PainMed.2011,sep肉毒毒素A注射與托吡酯[245]、丙戊酸[246]預(yù)防慢性偏頭痛隨機(jī)雙盲研究均認(rèn)為其效果相當(dāng)，且肉毒毒素的耐受性更好

中國(guó)偏頭痛診斷治療指南2010慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁(yè)!注射位點(diǎn)慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!一次治療持續(xù)多少時(shí)間?

2個(gè)初步探討(70例開放研究)BTX-A對(duì)67.5-80%的偏頭痛患者有效平均的療效持續(xù)時(shí)間5.6±0.7m只觀察到輕度可逆的副作用慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!A型肉毒毒素預(yù)防偏頭痛-安全性相對(duì)不常見，且可預(yù)測(cè)性可逆性大多數(shù)與肌肉無(wú)力或癱瘓相關(guān)上瞼下垂，眉下垂，復(fù)視臉部表情僵硬偶爾有吞咽困難

咀嚼無(wú)力頸部肌肉無(wú)力在大肌群有報(bào)道廢用性萎縮RogerKCadyExpertOpin.Biol.Ther.(2010)10(2):289-2981.慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!病例介紹預(yù)防性治療無(wú)效阿米替林副作用大丙戊酸妥泰對(duì)偏頭痛特異性治療無(wú)效神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常沒有家族史慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!病例介紹住院直接停藥甲強(qiáng)龍80mg*3dVPA500mgIVq8h*3d氯丙嗪12.5mgImq8h*3dBOTOX100iu局部注射慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!慢性偏頭痛OnabotulinumtoxinA治療慢性偏頭痛：

PREEMPT1試驗(yàn)，雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照研究(SKAuroraCephalalgiapublishedonMarch17,2010)PREEMPT2試驗(yàn)，雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照研究(HCDienerCephalalgia,publishedonMarch17,2010)慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁(yè)!圖1.固定部位固定劑量(155U，31sites)A.皺眉肌每側(cè)5UC.額肌每側(cè)10UB.降眉間肌5U(一個(gè)位點(diǎn))D.顳肌每側(cè)20UF.頸部脊旁肌每側(cè)10UE.枕肌每側(cè)15UG.斜方肌每側(cè)15U慢性偏頭痛注射方案慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁(yè)!PREEMPT1研究設(shè)計(jì)LOGO24周結(jié)束時(shí)28天頭痛發(fā)作頻率與基線平均差異次要療效終點(diǎn)頭痛天數(shù)偏頭痛天數(shù)偏頭痛發(fā)作次數(shù)急性止痛藥次要療效終點(diǎn)頭痛影響評(píng)分(HIT)-6偏頭痛相關(guān)生活質(zhì)量問(wèn)卷[MSQv.2]每日平均頭痛影響評(píng)分(HIS)主要療效終點(diǎn)慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁(yè)!PREEMPT1基線平均日志依從率>99%,24周雙盲，安慰劑對(duì)照期試驗(yàn)治療組患者仍保持很好的依從性(>93%)慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁(yè)!PREEMPT1-結(jié)果慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁(yè)!PREEMPT1-結(jié)果HIT-6所有時(shí)間點(diǎn)治療組評(píng)分明顯改善(p<0.001)顯示嚴(yán)重患者比例減少(p<0.001)HRQoL明顯改善

，3個(gè)MSQ主要功能:

限制(12w和24w,p<0.001)

預(yù)防(p=0.005，24w)情感(p<0.002，12w和24)HIS評(píng)估明顯改善(p<0.029)(4w,8w,20w和24w)慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁(yè)!PREEMPT2-結(jié)果基線平均日志依從率>99%,24周雙盲，安慰劑對(duì)照期試驗(yàn)治療組患者仍保持很好的依從性(>93%)慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁(yè)!PREEMPT2-結(jié)果慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁(yè)!結(jié)論療效、減少殘疾、改善功能、活動(dòng)能力和總的健康生活質(zhì)量方面onabotulinumtoxinA組均優(yōu)于安慰劑組onabotulinumtoxinA(155–195U)預(yù)防成人CM安全有效治療方法。慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁(yè)!BOTOX(155–195U)治療成人CM個(gè)獲得批準(zhǔn)英國(guó)2010年7月獲得批準(zhǔn)(155U-195U)美國(guó)FDA2010年10月15號(hào)批準(zhǔn)(155U)慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁(yè)!初步探討(70例開放研究)-治療方法采用固定部位+痛點(diǎn)注射，每點(diǎn)注射劑量為5U，總劑量一般為35～100U。慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁(yè)!注射位點(diǎn)慢性偏頭痛-胡興越共36頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁(yè)!

反復(fù)注射療效?A型肉毒毒素（BOTOX）治療慢性