脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）

------直揭動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性目錄2Lp-PLA2特點(diǎn)及臨床應(yīng)用4諾爾曼Lp-PLA2檢測(cè)13Lp-PLA2的臨床指導(dǎo)1腦卒中與Lp-PLA2腦卒中分類短暫型缺血性腦卒中（TIA）腦梗塞（腦血栓、腦栓塞）腦出血蛛網(wǎng)膜下腔出血缺血性(60-70%)出血性(30-40%)流行病學(xué)特點(diǎn)隨著他汀類藥物以及藥物洗脫支架的臨床應(yīng)用，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率和致死率明顯下降。每年全世界仍有大約有2千萬(wàn)人死于急性心血管事件，而且大部分人沒(méi)有前驅(qū)癥狀，現(xiàn)有的診斷技術(shù)難以在心血管事件前發(fā)現(xiàn)受害者。導(dǎo)致急性心血管事件的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊破裂和血栓形成，后者取決于AS斑塊的不穩(wěn)定性，即易損性（vulnerability）。易損斑塊的基礎(chǔ)和臨床研究已成為近年來(lái)AS領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。易損斑塊易損斑塊主要包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結(jié)節(jié)性病變。斑塊內(nèi)炎癥是引起斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素;易損斑塊變成罪犯斑塊是ACS發(fā)病的共同機(jī)制。易損斑塊概念的臨床意義陷阱冠脈粥樣硬化是一種節(jié)段性或局部的疾病，只需要簡(jiǎn)單地用冠脈搭橋或PCI處理真相斑塊穩(wěn)定性的臨床意義遠(yuǎn)大于斑塊的大小病人常見(jiàn)到不止一個(gè)易損斑塊系列IVUS研究發(fā)現(xiàn)許多人有不止一個(gè)破裂斑塊血管重建不能解決所有問(wèn)題腦卒中與Lp-PLA2腦供血不足、腦動(dòng)脈壁發(fā)生病理改變、動(dòng)脈粥樣硬化腦組織缺血、缺氧、血流不暢TIA腦出血腦梗塞Lp-PLA2篩查腦卒中，揭示血管內(nèi)斑塊病變程度，腦血管炎性目錄2Lp-PLA2特點(diǎn)及臨床應(yīng)用4諾爾曼Lp-PLA2檢測(cè)1腦卒中與Lp-PLA23Lp-PLA2的臨床指導(dǎo)現(xiàn)有篩查方法A內(nèi)皮損傷的指標(biāo):

粘附分子：ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、PECAM-1、內(nèi)皮因子、粘蛋白等；細(xì)胞因子：IL-6、IL-8、TNF-α、ET-1等；B炎癥指標(biāo)：

hsCRP、WBC、血清淀粉樣蛋白A；C凝血因子：

vWf、t-PA、PAI-1、FVII、FV、凝血素、纖維蛋白溶酶原、纖維蛋白原、D-二聚體等；D脂代謝指標(biāo)：ApoE、ApoB、LPL、Lp(a)、sd-LDL、ox-LDL、ox-Lp(a)、CETP、RBP4、pre-β1-HDL等。生化指標(biāo)成像技術(shù)頸動(dòng)脈超聲，造影、CT-CTA、DSA、MRA等CVD是常見(jiàn)復(fù)雜性疾病，除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，基因的改變和修飾、環(huán)境危險(xiǎn)因素共同作用影響著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。遺傳指標(biāo)能夠?yàn)榕R床提供在癥狀出現(xiàn)之前，或在造成不可逆器官損害之前就能做出診斷的可能，其發(fā)生異常早于生化指標(biāo)、動(dòng)脈功能和結(jié)構(gòu)的改變、并能夠?qū)颊叩念A(yù)后及治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估PCA遺傳指標(biāo)現(xiàn)有篩查方法易感基因易感基因：在適宜的環(huán)境刺激下能夠編碼遺傳性疾病或獲得疾病易感性的基因

應(yīng)用基于候選基因的關(guān)聯(lián)分析和基于全基因組的連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析策略發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個(gè)冠心病相關(guān)基因易感等位基因，如ApoE基因的E4，MEHFR基因的C677T，ACE基因的DD，ApoB基因的GG，PAI1基因的4G/5G等相繼報(bào)道了多種易感位點(diǎn)和區(qū)域，如9q21.3、2q36.3、6q25.1、16q23、12p12.1等區(qū)域。對(duì)心血管疾病預(yù)警、高危人群的篩查和預(yù)測(cè)、臨床早期診斷、新藥研發(fā)具有重要的科學(xué)價(jià)值進(jìn)展DNA甲基化最早發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳修飾方式之一；發(fā)生在CpG二核苷酸上對(duì)胞嘧啶的共價(jià)修飾，由DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶

（DNMT）介導(dǎo)；基因組DNA甲基化模式改變會(huì)直接或間接抑制基因轉(zhuǎn)錄，影響基因表達(dá)。全基因組DNA甲基化分析、特異基因DNA甲基化分析；發(fā)現(xiàn)DNA甲基化譜的改變是As的早期標(biāo)志物，亦可能是As形成的原因；基因組甲基化水平的升高或降低與CVD的發(fā)生尚存在爭(zhēng)議；某些特異基因的甲基化水平與CVD密切相關(guān)，如ESR1（雌激素受體α）、ESR2（雌激素受體β）……簡(jiǎn)介蛋白質(zhì)組：一個(gè)細(xì)胞或組織中基因組所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)研究：

①對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)模式的研究②蛋白質(zhì)功能模式的研究核心技術(shù)：雙向凝膠電泳(2-DE)、質(zhì)譜分析“差異”蛋白質(zhì)組學(xué)，即篩選和鑒定不同種類、不同狀態(tài)或不同時(shí)期下各樣本之間蛋白質(zhì)組中蛋白質(zhì)組成的變化-尋找疾病特異性蛋白。發(fā)現(xiàn)心肌梗死、高血壓、心力衰竭等心血管疾病中均存在蛋白質(zhì)組的變化，鑒定幾百種病理狀態(tài)下的心血管疾病特異性蛋白質(zhì)，為CVD的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷提供了依據(jù)。已建立心肌蛋白質(zhì)組2-DE數(shù)據(jù)庫(kù)、人類心臟蛋白質(zhì)聯(lián)合二維電泳數(shù)據(jù)庫(kù)等血清/血漿蛋白質(zhì)組-為蛋白質(zhì)組研究進(jìn)入臨床奠定基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)組

微小核糖核酸(microRNA,miRNA)GroupaUnivariate

analysis#Multivariate

analysis*UnadjustedOR(95%CI)P-valueOR(95%CI)P-valueHigh-riskgroup(n=115)miR-18621.67(10.27-45.75)<0.001106.62(11.49-989.72)<0.001miR-208b3.31(2.17-5.06)<0.0017.68(2.27-25.98)0.001miR-4994.68(2.59-8.47)<0.00139.21(3.32-463.60)0.004miR-146a2.29(1.52-3.44)<0.0013.26(1.55-6.88)0.002Intermediate-riskgroup(n=40)miR-1869.95(4.46-22.18)<0.00141.44(4.00-428.92)0.002miR-208b2.79(1.77-4.14)<0.00111.73(3.06-45.01)<0.001miR-4994.09(1.93-8.69)<0.00176.36(5.06-1152.63)0.002miR-146a1.60(0.93-2.75)0.0882.25(0.60-8.48)0.229Low-riskgroup(n=112)miR-1864.12(2.01-8.44)<0.0013.43(1.41-8.34)0.007miR-208b1.69(1.06-2.63)0.0272.06(1.03-4.11)0.041miR-4991.42(0.76-2.66)0.2731.31(0.51-3.38)0.582miR-146a2.36(1.56-3.58)<0.0011.86(1.22-2.83)0.004In

univariateandmultivariatelogisticregressionanalyses,thehigh-risk,intermediate-risk,low-riskorcontrolgroupwastreatedasadependentfour-categoryvariable.AnORwasconsideredstatisticallysignificantwhenthelowerlimitofthe95%CIwas>1.0andtheP-valuewas<0.05.#Onlyoneofthe4miRNAswasincludedinthemodel.*Theage,gender,BMI,hypertension,diabetesmellitus,smokingandfamilyhistorywereadjustedinthemodel.aThereferencecategorywasthecontrolgroup.UnivariateandmultivariatelogisticregressionanalysesofserummiRNAsforcardiovascularriskstratification一種獨(dú)立有效的炎癥標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）分子量45kDa，鈣獨(dú)立的脂肪酶，由441個(gè)氨基酸組成主要由巨噬細(xì)胞分泌

主要存在于低密度脂蛋白（80%）和高密度脂蛋白（20%）中直接參與導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的血管炎癥反應(yīng)source：WikimediaCommonsLp-PLA2的分子結(jié)構(gòu)示意圖AsanoK,OkamotoS,FukunagaK,etal.Cellularsource(s)ofplatelet-activating-factoracetylhydrolaseactivityinplasma.BiochemBiophysResCommun1999;261:511-514.NakajimaK,MurakamiM,YanoshitaR,etal.Activatedmastcellsreleaseextracellulartypeplatelet-activatingfactoracetylhydrolasethatcontributestoautocrineinactivationofplatelet-activatingfactor.JBiolChem1997;272:19708-19713.Lp-PLA2特點(diǎn)Lp-PLA2反映AS嚴(yán)重程度Lp-PLA2含量低Lp-PLA2含量高Source:DavidsonMH.JonesPH.AmJCardSuppl2008123Lp-PLA2與心腦血管疾病關(guān)系研究心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)預(yù)后臨床療效評(píng)估

32項(xiàng)前瞻性研究的meta分析風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

Lp-PLA2質(zhì)量與活性均與冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)有較好的對(duì)數(shù)線性相關(guān)，對(duì)于高危人群進(jìn)行冠心病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有積極作用。Lancet2010May1;375(9725):1536-44.

鹿特丹研究

Circulation.2005；111:570-575Lp-PLA2活性與缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，Lp-PLA2活性是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。在進(jìn)行了多變量矯正后，與處于最低四分位數(shù)相比，Lp-PLA2活性處于二、三、四分位的：冠心病的危險(xiǎn)度分別增加1.39、1.99和1.97；缺血性腦卒中的危險(xiǎn)度分別增加1.08、1.58和1.97。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

7983名大于55歲的健康人跟蹤隨訪：平均歷時(shí)6.4年ARIC研究Stroke.2009;40:376-381.風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（trditionalriskfactor,TRF）與Lp-PLA2、hs-CRP聯(lián)合可更好地預(yù)測(cè)中年人群缺血性中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)12762名健康中年男、女性跟蹤隨訪歷時(shí)6年冠心病與卒中的預(yù)后ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:2463-2469預(yù)后Lp-PLA2水平四分位分析顯示：CVD死亡、心肌梗死（MI）、冠脈重建術(shù)、不穩(wěn)定心絞痛（UA）住院或中風(fēng)的發(fā)病率隨Lp-PLA2水平上升而逐步顯著升高的趨勢(shì)。相對(duì)于Lp-PLA2水平最低四分位患者，Lp-PLA2水平最高四分位患者的風(fēng)險(xiǎn)率為1.51。3766名穩(wěn)定冠心病患者跟蹤隨訪：中間值時(shí)間4.8年冠心病與卒中的預(yù)后Lp-PLA2與hs-CRP的均為急性冠脈綜合征高度顯著性的預(yù)測(cè)因子，而只有Lp-PLA2是冠脈重建的顯著預(yù)測(cè)因子。

預(yù)后Lp-PLA2抑制劑的臨床研究

研究對(duì)象：330名有冠脈血管造影史的患者

研究方法：對(duì)患者進(jìn)行國(guó)際化、多中心、隨即、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，對(duì)符合要求患者按1:1隨即分組，一組每日口服160mgdarapladib（一種口服Lp-PLA2

直接抑制劑），一組等量安慰劑，持續(xù)120月。血管內(nèi)超聲（IVUS）隨訪中值時(shí)間364天，并進(jìn)行重復(fù)IVUS檢查。Circulation.2008;118:1172-1182臨床療效評(píng)估ArchivesofInternalMedicine,IF=11.579因Lp-PLA2被認(rèn)為是中風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一種強(qiáng)預(yù)測(cè)因子因Lp-PLA2被認(rèn)為是中風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一種強(qiáng)預(yù)測(cè)因子在進(jìn)行心腦血管疾病的治療過(guò)程中，可以利用Lp-PLA2的水平監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)價(jià)治療效果Lp-PLA2抑制劑可能為心腦血管病的治療提供新的靶點(diǎn)Lp-PLA2抑制劑的臨床研究研究結(jié)果：抑制Lp-PLA2的水平可以阻止壞死核心的擴(kuò)大，從而避免板塊的破裂和血栓的形成。結(jié)論1結(jié)論

2臨床療效指導(dǎo)臨床應(yīng)用Lp-PLA2為血管炎癥反應(yīng)特異性標(biāo)志物輔助性指導(dǎo)臨床心腦血管疾病的治療

急性心腦血管事件的高敏感指標(biāo)反映粥樣斑塊的嚴(yán)重程度，高水平Lp-PLA2提示粥樣斑塊更加容易破裂

《AACE2012指南》指出Lp-PLA2為一種強(qiáng)大而獨(dú)立的卒中和心血管事件的預(yù)測(cè)因子，特異性強(qiáng)不受肥胖影響，將Lp-PLA2檢測(cè)作為一種心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的重要檢查項(xiàng)目《2010AHA/ASA指南》推薦Lp-PLA2作為由于炎癥或感染導(dǎo)致卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)志物專家指南及共識(shí)專家指南及共識(shí)《ESOC2012指南》指出Lp-PLA2為最新反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓事件的一種高度一致性，精確性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，可作為一種急性動(dòng)脈粥樣硬化血栓復(fù)發(fā)事件高風(fēng)險(xiǎn)患者的準(zhǔn)確風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)志物，優(yōu)于Hs-CRP《ACCF/AHA2010指南》推薦Lp-PLA2最為新型的血管炎癥標(biāo)志物進(jìn)行使用美國(guó)FDA建議將Lp-PLA2納入心血管疾病和腦卒中的檢測(cè)指標(biāo)之一美國(guó)AACE明確指出Lp-PLA2水平：＜200ng/ml為正常或低風(fēng)險(xiǎn)；≥200且＜223ng/ml為中度風(fēng)險(xiǎn)；≥223ng/ml為高度風(fēng)險(xiǎn)。AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists’(AACE)GuidelinesforManagementofDyslipidemiaandPreventionofAtherosclerosisEndocrinePractice(2012)EuropeanGuidelinesoncardiovasculardiseasepreventioninclinicalpractice(version2012)臨床分層低風(fēng)險(xiǎn)中風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)目錄2Lp-PLA2特點(diǎn)及臨床應(yīng)用4諾爾曼Lp-PLA2檢測(cè)1腦卒中與Lp-PLA23Lp-PLA2的臨床指導(dǎo)作用心血管疾病危險(xiǎn)因素抽煙高血壓低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）家族性的心血管病史（CAD）年齡（男性≥45歲，女性≥55歲）心血管疾病極高風(fēng)險(xiǎn)（已確診為心血管疾病并同時(shí)存在以下四個(gè)因素）：多個(gè)主要危險(xiǎn)因素（尤其是糖尿?。┛刂撇患训母呶Ｒ蛩兀ㄌ貏e是長(zhǎng)期抽煙）代謝綜合癥的多重危險(xiǎn)因素急性冠脈綜合征冠心病等危癥：動(dòng)脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式糖尿病兩個(gè)以上風(fēng)險(xiǎn)因素及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）＞2mg/L慢性腎病踝臂指數(shù)＜0.9頸動(dòng)脈狹窄程度＞50%

臨床指導(dǎo)TheAmericanJournalofCardiology(www.AJC)Vol101(12A)June16,2008A.1年一次