2022單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請適用性的審評考量1可以做單臂嗎？溝通交流Q1：擬開展一項單臂關鍵研究，請問CDE是否同意？Q2：該研究是否可以支持本品附條件批準XXX適應癥？2單臂研究備受關注單臂試驗（singlearmtrial，SAT）是指設計為開放，不設立平行對照組的一種臨床試驗。在抗腫瘤新藥研發(fā)中，單臂試驗最初常用于傳統(tǒng)的細胞毒類抗腫瘤新藥早期探索性階段。一些藥物早期探索研究數(shù)據突出。晚期腫瘤患者生存時間短臨床亟待更有效治療藥物SAT的研發(fā)策略顯著縮短新藥的上市時間3單臂研究備受關注FDA在1992-2021期間，278項加速審批。1992-2001：65%針對傳染病。2012-2021：83%針對腫瘤適應癥（包括血液腫瘤）。首個加速批準抗腫瘤藥-多西他賽（1996，晚期乳腺癌）：ORR41%-45%，DOR4-5.9mDS-8201（3LBC）：ORR59.5%，DOR20.7mTrodelvy（2020,3L三陰BC）：ORR33.3%，DOR7.7m（2020）---2021年完全批準[1]Beakes-ReadG,NeisserM,FreyP,GuarducciM.TherInnovRegulSci.2022Sep;56(5):698-703.[2]BeaverJA,HowieLJ,PelosofL,etal.JAMAOncol.2018Jun1;4(6):849-856.[3]https:///drugsatfda_docs/nda/pre96/020449Orig1s000rev.pdf.[4]https:///fda-oncology-chief-aims-to-open-up-accelerated-approval-for-earlier-cancer-treatment-under-project-frontrunner/#:~:text=In%20fact%2C%20the%20first%20new%20cancer%20drug%20approved,just%20after%20anthracycline-based%20therapy.%20But%20that%20was%201996.解決患者需求--單臂研究使得治療更精準、療效更突出的藥物更快地上市。惡性血液學和腫瘤學加速了批準（AAs）和定期批準4單臂研究備受關注zFDA加速批準的情況（1992-2021年）278個加速審批，60%是抗腫瘤藥物139個批準轉為完全批準28個批準被撤銷111個待轉完全批準z中國附條件批準批準的情況（2020-2021）2020年版《藥品注冊管理辦法》中明確了“附條件批準程序”48個品種附條件批準上市抗腫瘤藥物占75%5個品種轉為完全批準（10.41%）[1]Beakes-ReadG,NeisserM,FreyP,GuarducciM.TherInnovRegulSci.2022Sep;56(5):698-703.[2]袁利佳，陳小明，張寧.《中國藥事》2022,36(10):還能用單臂試驗支持藥物上市嗎能！但是??！合理地做不是盲目地做5可以做單臂嗎？2020年第46號《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥上市許可申請前臨床方面溝通交流技術指導原則》《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》2022年6月征求意見稿《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則》2020年第47號風險單臂不確定性：缺乏對照--試驗設計自身的局限性操之過急--對藥物探索欠充分獲益無藥可治的患者盡早獲得有效治療風險與獲益的權衡6單臂的適用性對于單臂試驗“適用性”的情況沒有“充分條件”7可以做單臂嗎？關鍵試驗前溝通交流ABDCE推薦劑量合理性--2個/多個劑量的擴展比較預期的安全性暴露--300例療效突出--一定樣本量、一定隨訪時間的早期結果療效突出(ORR,DOR)單臂試驗設計--人群--復發(fā)/難治；無有效治療IRC章程外部對照

研究終點(ORR,DOR,PFS)ABCD確證性研究計劃E可以做單臂嗎8單臂怎么做？創(chuàng)新藥不確定性高--兩個單臂eg.奧希替尼AURA&AURA2研究已知現(xiàn)有治療難治人群eg.存在原發(fā)耐藥突變人群罕見，機制清晰，療效突出，優(yōu)勢明顯一線+二線eg.卡馬替尼，METexon14跳躍突變的晚期NSCLC，初治ORR68%，DOR12.6m；經治ORR41%，DOR9.7mCltr+C--Cltr+V

？確證性研究規(guī)劃怎么做？確證性研究設計是否合理？（單藥行不行？聯(lián)合的方案安全性可行嗎？）藥物作用機制安全有效性特征IrisawaK,KanekoM,NarukawaM.TherInnovRegulSci.2021Jan;55(1):82-89.什么時候做？FDA：平均3.2年的時間內轉變?yōu)槌Ｒ?guī)審批在申請加速批準時，確證性研究的狀態(tài)：2008-2016年期間，89項加速批準，30項（34%）在加速批準時提交了確證研究的期中分析數(shù)據如確證性臨床試驗在加速批準時候已開始，完全批準的時間更短。及早啟動研發(fā)計劃要有整體性、可預期性；單臂只是整體研發(fā)計劃中的一環(huán)。10導致未能即轉化為常規(guī)批準的可能原因分析：劑量選擇不恰當--吉妥珠單抗奧唑米星人群選擇納武利尤

SCLC：3LORR12%，DOR17.9vs.

2LCheckmate331研究OS失敗阿替利珠IMpower133研究：聯(lián)合EC在1LSCLC的成功研究設計/替代終點合理性87%加速批準采用緩解率羅米地辛+CHOPvsCHOP失?。∣RR63%vs60%；PFS12mvs10m）維布妥昔單抗+CHPvsCHOP（ORR59%vs50%；OSHR=0.72）安全性因素--PI3K抑制劑；……用前期研究為后續(xù)確證打下基礎。確證性研究規(guī)劃11單臂可以支持上市嗎？可以附條件上市嗎？人群定義——符合定義結果達到預期IRC評估與研究者評估顯著高于歷史對照次要終點體現(xiàn)一致的臨床獲益NDA提交時通常至少6個月數(shù)據審評期間提供更長時間的隨訪數(shù)據(至少12個月)說明書、RMP療效確證——確證試驗方案

安全可控——暴露量（300）“最終是否可獲得附條件批準上市取決于目標適應癥人群在做出監(jiān)管決策時可獲得的治療手段”。Pre-NDA溝通交流12單臂可以支持上市嗎？在抗腫瘤治療領域，單臂研究通常支持的是“附條件”批準；上市的前提----具備“附條件”批準的前提：2家在做單臂，同步開展了確證性研究，預期單臂研究結束后半年完成----還要做單臂嗎？能否上市是基于藥物研發(fā)和醫(yī)療實踐格局的決策，取決于申請人的規(guī)劃。（一）治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據證實療效并能預測其臨床價值的；（二）公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據顯示療效并能預測其臨床價值的；（三）應對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國家衛(wèi)生健康委員會認定急需的其他疫苗，經評估獲益大于風險的?！叭f物皆可單臂”？不是腫瘤藥物的必選之路也不一定是高效的捷徑13總結單臂研究是“難以”開展