糖尿病的胰島素治療及最新治療進展1a糖尿病的胰島素治療及最新治療進展1a問題1什么是胰島素？2a問題1什么是胰島素？2a胰島素是由胰腺β細胞分泌的一種激素，發(fā)揮的主要作用是促進合成代謝，調節(jié)血糖穩(wěn)定。3a胰島素是由胰腺β細胞分泌的一種激素，發(fā)揮的主要作用是促進合成問題2臨床常用的胰島素分為哪幾種？4a問題2臨床常用的胰島素分為哪幾種？4a根據(jù)來源，分為動物胰島素和基因合成人胰島素。人胰島素與豬胰島素主要是B鏈30位氨基酸不同；人胰島素與牛胰島素有3個氨基酸不同。5a根據(jù)來源，分為動物胰島素和基因合成人胰島素。5a根據(jù)作用時間，分為：短效及超短效胰島素：中性可溶性人胰島素

（諾和靈R、常規(guī)優(yōu)泌林、甘舒霖、諾和銳等）中效胰島素：中性低精蛋白鋅胰島素

（諾和靈N、中效優(yōu)泌林等）預混胰島素：中效+短效胰島素

（諾和靈30R和50R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R、諾和銳30等）長效胰島素（甘精胰島素、地特胰島素）6a根據(jù)作用時間，分為：6a短效胰島素特點起初作用時間：半小時最大作用時間：1至3小時維持作用時間：8小時7a短效胰島素特點起初作用時間：半小時7a中效胰島素特點起初作用時間：1.5小時最大作用時間：4至12小時維持作用時間：24小時8a中效胰島素特點起初作用時間：1.5小時8a預混胰島素特點起初作用時間：半小時最大作用時間：2至8小時維持作用時間：24小時9a預混胰島素特點起初作用時間：半小時9a根據(jù)是否對氨基酸進行修飾，分為普通基因合成胰島素和胰島素類似物（超短效胰島素類似物和長效胰島素類似物）10a根據(jù)是否對氨基酸進行修飾，分為普通基因合成胰島素和胰島素類似諾和銳?——速效胰島素類似物ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp11a諾和銳?——速效胰島素類似物ProThrglyTyrPheP需要同時補充基礎及餐時胰島素中國2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相對較小需要同時控制空腹及餐時血糖諾和銳?30同時提供基礎及餐時胰島素，更適合中國T2DM患者諾和銳?

30

—

適合中國T2DM患者的胰島素起始治療方案中國T2DM患者β細胞功能衰竭更嚴重，餐時胰島素分泌缺乏更突出12a需要同時補充基礎及中國2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相諾和銳?30特點—更好地模擬生理性胰島素分泌峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖速效部分回落更快與中效部分疊加更少低血糖發(fā)生率更低全天時間(小時)血漿胰島素

(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00諾和銳?30諾和靈30R13a諾和銳?30特點—峰值更高、起效更快速效部分回落更快全天時病例1：諾和銳30的使用患者柳某，男，55歲。反復口干多飲十余年，加重伴下肢浮腫1周查體：BP190/120mmHg，神清，一般情況可，心肺無明顯異常，腹軟，雙下肢凹陷性浮腫。14a病例1：諾和銳30的使用患者柳某，男，55歲。14a入院后完善檢查，血糖18~26mmol/L，GHbA1c15.7%，C肽水平明顯減低。給予胰島素泵治療，基礎量48單位，三餐前追加16單位，血糖基本得到控制。同時給予降壓（安博諾）及利尿支持治療。15a入院后完善檢查，血糖18~26mmol/L，GHbA1c1改為諾和銳30一日2次皮下注射，每次48單位，但早餐后容易低血糖，中餐后血糖控制不佳改用諾和銳30一日三餐皮下注射，早44，中午6單位，晚44單位，血糖基本得到控制（空腹6~7mmol/L，餐后2小時8~9mmol/L）16a改為諾和銳30一日2次皮下注射，每次48單位，但早餐后容易低諾和銳

30每日三次注射與基礎-餐時強化治療藥效學曲線相似HeiseTetal.DiabetesCare2009;32:1431-3.17a諾和銳30每日三次注射與基礎-餐時強化治療藥效學曲線相似H如何由諾和銳?30每日二次注射調整為每日三次注射強化治療UnnikrishnanAetal.InternationalJournalofClinicalPractice

2009;63(11):1571-7.如病情進展，諾和銳?30每日兩次注射可轉為每日三次強化治療諾和銳?30午餐前增加一次注射，劑量為2–6U或全天劑量的10%改為每日三次注射后，早餐前劑量可能需要減少2–4U停用磺脲類促泌劑和TZD類胰島素增敏劑可繼續(xù)使用二甲雙胍推薦每周調整一次諾和銳?30劑量18a如何由諾和銳?30每日二次注射調整為每日三次注射強化治療U問題3為什么諾和靈30不能用于三餐前注射？19a問題3為什么諾和靈30不能用于三餐前注射？19a主要是基于安全性考慮，防止出現(xiàn)低血糖。20a主要是基于安全性考慮，防止出現(xiàn)低血糖。20a21a21a地特胰島素22a地特胰島素22a病例2（基礎胰島素類似物+諾和龍）患者祝某，男，52歲反復口干多飲5年，加重2周。查體：BP150/100mmHg，神清，皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，雙肺未聞及羅音，HR84次/分，齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛，肝脾未及，雙下肢不腫。23a病例2（基礎胰島素類似物+諾和龍）患者祝某，男，52歲23a入院后完善檢查，GHbA1c13.5%，胰島素釋放曲線提示：空腹及餐后胰島素水平低，未見明顯分泌峰值。空腹血糖12.5mmol/L，餐后2小時血糖17.6mmol/L24a入院后完善檢查，GHbA1c13.5%，胰島素釋放曲線提示考慮患者體內胰島素分泌不足，同時患者因工作關系，三餐不準時，經(jīng)常外出應酬。給予基礎胰島素類似物（甘精胰島素）加上餐時胰島素促泌劑（諾和龍1mgtid）胰島素起始劑量8~10單位，針對血糖水平酌情增減25a考慮患者體內胰島素分泌不足，同時患者因工作關系，三餐不準時，甘精胰島素劑量增加至14單位/天時，空腹血糖7mmol/L左右，餐后2小時血糖9mmol/L以下，提示降糖藥劑量足夠，繼續(xù)維持26a甘精胰島素劑量增加至14單位/天時，空腹血糖7mmol/L糖尿病治療的進展GLP-1和DPP-4抑制劑干細胞移植治療糖尿病27a糖尿病治療的進展GLP-1和DPP-4抑制劑27a胰高糖素樣肽1：GLP-1主要由位于回腸和結腸的L細胞合成和分泌作用于體內多個部位:胰腺β

細胞和α

細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.28a胰高糖素樣肽1：GLP-1主要由位于回腸和結腸的L細胞合成和多種因素調節(jié)GLP-1水平空腹時，體內GLP-1水平較低，但進餐后迅速上升進食引起的腸促胰島素分泌激素的釋放通過多種因素介導神經(jīng)及神經(jīng)內分泌因子，食物對小腸細胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1的半衰期均較短：血漿半衰期約為2至7分鐘主要被二肽酰肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

29a多種因素調節(jié)GLP-1水平空腹時，體內GLP-1水平較低，但*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.30a*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151GLP-1在人體中的作用促進飽感降低食欲Β細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌降低β細胞負荷增加β細胞反應31aGLP-1在人體中的作用促進飽感Β細胞:

增強葡萄糖依賴的GLP-1通過多種作用機制降低高血糖葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善β細胞功能增加β

細胞數(shù)量，增強其功能，促進胰島新生（動物實驗）此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

32aGLP-1通過多種作用機制降低高血糖葡萄糖依賴的刺激胰島素葡萄糖轉運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體

僅引起少量胰島素釋放胰腺β細胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.33a葡萄糖轉運蛋白K/ATP電壓依賴性GLP-1受體cAMPATGLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄糖依賴的胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.34aGLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細胞功能GLP-1組鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.35a6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細胞功能GLP-1組鹽水組CGLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮多重作用給予2型糖尿病患者GLP-1可：降低空腹血糖使餐后血糖波動恢復正常抑制異常升高的胰高糖素分泌改善β

細胞反應及最大胰島素分泌能力減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.36aGLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮多重作用給予2型糖尿病患者在體內DPP-4快速降解GLP-1一次性皮下注射后時間(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.637a在體內DPP-4快速降解GLP-1一次性皮下注射后時間(目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調節(jié)作用的新的肽類艾塞那肽延長內源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-294038a目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的如何增強GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多種趨化因子及肽類激素，包括GLP-11DPP-4是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1激活GLP-1受體當GLP-1受體被激活時，可產(chǎn)生多種糖調節(jié)作用2GLP-1受體激動劑可激活GLP-1受體2GLP-1受體激動劑不會被DPP-4降解11.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.39a如何增強GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性激活GLPGLP-1被DPP-4降解及滅活40aGLP-1被DPP-4降解及滅活40a百泌達?:一種GLP-1受體激動劑結合并激活GLP-1受體與GLP-1不同，不被DPP-4降解其作用與內源性GLP-1相似其代謝途徑及代謝產(chǎn)物明確41a百泌達?:一種GLP-1受體激動劑結合并激活GLP-1受體利拉魯肽——每日注射一次的GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–9442a利拉魯肽——每日注射一次的GLP-1類似物Knudsene磷酸西格列汀片（捷諾維）：DPP-4抑制劑降低FPG及2小時PPG，改善胰島B細胞功能和胰島素敏感性顯著增強活性腸促胰島激素（GLP-1和GIP）水平43a磷酸西格列汀片（捷諾維）：DPP-4抑制劑降低FPG及2小時干細胞移植治療糖尿病44a干細胞移植治療糖尿病44a干細胞的概念干細胞是一類具有自我復制能力的多潛能細胞，在一定條件下，可以分化成多種功能細胞，如心肌細胞、神經(jīng)細胞、胰島β細胞等，可以說是一種“萬能細胞”。45a干細胞的概念干細胞是一類具有自我復制能力的多潛能細胞，在一定干細胞的種類干細胞有兩種分類方法根據(jù)干細胞所處的發(fā)育階段分為胚胎干細胞和成體干細胞。根據(jù)干細胞的發(fā)育潛能分為三類：全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞。46a干細胞的種類干細胞有兩種分類方法46a胚胎干細胞胚胎干細胞的發(fā)育等級較高，是全能干細胞，而成體干細胞的發(fā)育等級較低，是多能或單能干細胞。體外實驗已經(jīng)證實，胚胎干細胞可以分化為胰島β細胞，并可分泌胰島素。因此，應用胚胎干細胞治療糖尿病具有極大的應用前景。但醫(yī)學倫理的要求限制了其使用。47a胚胎干細胞胚胎干細胞的發(fā)育等級較高，是全能干細胞，而成體干細成體干細胞胰腺干細胞可以直接分化為胰島β細胞，因此可以應用于糖尿病的治療。48a成體干細胞胰腺干細胞可以直接分化為胰島β細胞，因此可以應用于肝臟干細胞具有和胰腺干細胞相似的特點，在一定條件下也可以誘導分化為胰島β細胞并分泌胰島素。49a肝臟干細胞具有和胰腺干細胞相似的特點，在一定條件下也可以誘導骨髓間充質干細胞和脂肪來源基質干細胞具有多向分化潛能，也可分化為胰島樣細胞，并分泌胰島素。最近研究發(fā)現(xiàn)，造血干細胞也可用于治療糖尿病。50a骨髓間充質干細胞和脂肪來源基質干細胞具有多向分化潛能，也可分各種干細胞的比較臨床上可用于治療糖尿病的干細胞來源有：胰腺干細胞、肝臟干細胞、造血干細胞、骨髓間充質干細胞和脂肪來源基質干細胞。胰腺干細胞和肝臟干細胞由于取材受限，臨床應用有限。51a各種干細胞的比較臨床上可用于治療糖尿病的干細胞來源有：胰腺干造血干細胞、骨髓間充質干細胞和脂肪來源基質干細胞來源廣泛，易于獲取，因此是干細胞移植治療糖尿病的最有希望的種子細胞。52a造血干細胞、骨髓間充質干細胞和脂肪來源基質干細胞來源廣泛，易干細胞治療糖尿病的優(yōu)勢正常成人胰腺中含有109

個β細胞，β細胞通過不斷的凋亡與增殖來維持其數(shù)量的動態(tài)平衡。對于糖尿病患者來說，這種平衡狀態(tài)無法維持，增殖減少，而凋亡細胞增多，發(fā)揮分泌胰島素的作用減弱。因此，保護殘存細胞及補充足夠數(shù)量的β細胞是糖尿病細胞治療的重點。53a干細胞治療糖尿病的優(yōu)勢正常成人胰腺中含有109個β細胞，β造血干細胞移植治療1型糖尿病作用機制：

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，體內免疫功能存在缺陷（主要是免疫功能過強），導致胰島β細胞過多地損傷；通過大劑量的免疫抑制劑，可摧毀1型糖尿病患者的造血和免疫系統(tǒng)；此時輸入患者自身的造血干細胞，可重新建立患者的造血和免疫，阻斷1型糖尿病的病程。54a造血干細胞移植治療1型糖尿病作用機制：54a大致步驟患者的外周血造血干細胞采集（經(jīng)過動員后采集） →造血干細胞凍存 →患者經(jīng)過大劑量免疫抑制劑進行預處理 →輸入保存的造血干細胞55a大致步驟患者的外周血造血干細胞采集（經(jīng)過動員后采集）55a骨髓干細胞移植治療2型糖尿病大致步驟：動員劑動員采集骨髓干細胞分離干細胞回輸（介入的方式）56a骨髓干細胞移植治療2型糖尿病大致步驟：動員劑動員采集骨髓謝謝！57a謝謝！57a糖尿病的胰島素治療及最新治療進展58a糖尿病的胰島素治療及最新治療進展1a問題1什么是胰島素？59a問題1什么是胰島素？2a胰島素是由胰腺β細胞分泌的一種激素，發(fā)揮的主要作用是促進合成代謝，調節(jié)血糖穩(wěn)定。60a胰島素是由胰腺β細胞分泌的一種激素，發(fā)揮的主要作用是促進合成問題2臨床常用的胰島素分為哪幾種？61a問題2臨床常用的胰島素分為哪幾種？4a根據(jù)來源，分為動物胰島素和基因合成人胰島素。人胰島素與豬胰島素主要是B鏈30位氨基酸不同；人胰島素與牛胰島素有3個氨基酸不同。62a根據(jù)來源，分為動物胰島素和基因合成人胰島素。5a根據(jù)作用時間，分為：短效及超短效胰島素：中性可溶性人胰島素

（諾和靈R、常規(guī)優(yōu)泌林、甘舒霖、諾和銳等）中效胰島素：中性低精蛋白鋅胰島素

（諾和靈N、中效優(yōu)泌林等）預混胰島素：中效+短效胰島素

（諾和靈30R和50R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R、諾和銳30等）長效胰島素（甘精胰島素、地特胰島素）63a根據(jù)作用時間，分為：6a短效胰島素特點起初作用時間：半小時最大作用時間：1至3小時維持作用時間：8小時64a短效胰島素特點起初作用時間：半小時7a中效胰島素特點起初作用時間：1.5小時最大作用時間：4至12小時維持作用時間：24小時65a中效胰島素特點起初作用時間：1.5小時8a預混胰島素特點起初作用時間：半小時最大作用時間：2至8小時維持作用時間：24小時66a預混胰島素特點起初作用時間：半小時9a根據(jù)是否對氨基酸進行修飾，分為普通基因合成胰島素和胰島素類似物（超短效胰島素類似物和長效胰島素類似物）67a根據(jù)是否對氨基酸進行修飾，分為普通基因合成胰島素和胰島素類似諾和銳?——速效胰島素類似物ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp68a諾和銳?——速效胰島素類似物ProThrglyTyrPheP需要同時補充基礎及餐時胰島素中國2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相對較小需要同時控制空腹及餐時血糖諾和銳?30同時提供基礎及餐時胰島素，更適合中國T2DM患者諾和銳?

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適合中國T2DM患者的胰島素起始治療方案中國T2DM患者β細胞功能衰竭更嚴重，餐時胰島素分泌缺乏更突出69a需要同時補充基礎及中國2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相諾和銳?30特點—更好地模擬生理性胰島素分泌峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖速效部分回落更快與中效部分疊加更少低血糖發(fā)生率更低全天時間(小時)血漿胰島素

(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00諾和銳?30諾和靈30R70a諾和銳?30特點—峰值更高、起效更快速效部分回落更快全天時病例1：諾和銳30的使用患者柳某，男，55歲。反復口干多飲十余年，加重伴下肢浮腫1周查體：BP190/120mmHg，神清，一般情況可，心肺無明顯異常，腹軟，雙下肢凹陷性浮腫。71a病例1：諾和銳30的使用患者柳某，男，55歲。14a入院后完善檢查，血糖18~26mmol/L，GHbA1c15.7%，C肽水平明顯減低。給予胰島素泵治療，基礎量48單位，三餐前追加16單位，血糖基本得到控制。同時給予降壓（安博諾）及利尿支持治療。72a入院后完善檢查，血糖18~26mmol/L，GHbA1c1改為諾和銳30一日2次皮下注射，每次48單位，但早餐后容易低血糖，中餐后血糖控制不佳改用諾和銳30一日三餐皮下注射，早44，中午6單位，晚44單位，血糖基本得到控制（空腹6~7mmol/L，餐后2小時8~9mmol/L）73a改為諾和銳30一日2次皮下注射，每次48單位，但早餐后容易低諾和銳

30每日三次注射與基礎-餐時強化治療藥效學曲線相似HeiseTetal.DiabetesCare2009;32:1431-3.74a諾和銳30每日三次注射與基礎-餐時強化治療藥效學曲線相似H如何由諾和銳?30每日二次注射調整為每日三次注射強化治療UnnikrishnanAetal.InternationalJournalofClinicalPractice

2009;63(11):1571-7.如病情進展，諾和銳?30每日兩次注射可轉為每日三次強化治療諾和銳?30午餐前增加一次注射，劑量為2–6U或全天劑量的10%改為每日三次注射后，早餐前劑量可能需要減少2–4U停用磺脲類促泌劑和TZD類胰島素增敏劑可繼續(xù)使用二甲雙胍推薦每周調整一次諾和銳?30劑量75a如何由諾和銳?30每日二次注射調整為每日三次注射強化治療U問題3為什么諾和靈30不能用于三餐前注射？76a問題3為什么諾和靈30不能用于三餐前注射？19a主要是基于安全性考慮，防止出現(xiàn)低血糖。77a主要是基于安全性考慮，防止出現(xiàn)低血糖。20a78a21a地特胰島素79a地特胰島素22a病例2（基礎胰島素類似物+諾和龍）患者祝某，男，52歲反復口干多飲5年，加重2周。查體：BP150/100mmHg，神清，皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，雙肺未聞及羅音，HR84次/分，齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛，肝脾未及，雙下肢不腫。80a病例2（基礎胰島素類似物+諾和龍）患者祝某，男，52歲23a入院后完善檢查，GHbA1c13.5%，胰島素釋放曲線提示：空腹及餐后胰島素水平低，未見明顯分泌峰值?？崭寡?2.5mmol/L，餐后2小時血糖17.6mmol/L81a入院后完善檢查，GHbA1c13.5%，胰島素釋放曲線提示考慮患者體內胰島素分泌不足，同時患者因工作關系，三餐不準時，經(jīng)常外出應酬。給予基礎胰島素類似物（甘精胰島素）加上餐時胰島素促泌劑（諾和龍1mgtid）胰島素起始劑量8~10單位，針對血糖水平酌情增減82a考慮患者體內胰島素分泌不足，同時患者因工作關系，三餐不準時，甘精胰島素劑量增加至14單位/天時，空腹血糖7mmol/L左右，餐后2小時血糖9mmol/L以下，提示降糖藥劑量足夠，繼續(xù)維持83a甘精胰島素劑量增加至14單位/天時，空腹血糖7mmol/L糖尿病治療的進展GLP-1和DPP-4抑制劑干細胞移植治療糖尿病84a糖尿病治療的進展GLP-1和DPP-4抑制劑27a胰高糖素樣肽1：GLP-1主要由位于回腸和結腸的L細胞合成和分泌作用于體內多個部位:胰腺β

細胞和α

細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.85a胰高糖素樣肽1：GLP-1主要由位于回腸和結腸的L細胞合成和多種因素調節(jié)GLP-1水平空腹時，體內GLP-1水平較低，但進餐后迅速上升進食引起的腸促胰島素分泌激素的釋放通過多種因素介導神經(jīng)及神經(jīng)內分泌因子，食物對小腸細胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1的半衰期均較短：血漿半衰期約為2至7分鐘主要被二肽酰肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

86a多種因素調節(jié)GLP-1水平空腹時，體內GLP-1水平較低，但*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.87a*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151GLP-1在人體中的作用促進飽感降低食欲Β細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌降低β細胞負荷增加β細胞反應88aGLP-1在人體中的作用促進飽感Β細胞:

增強葡萄糖依賴的GLP-1通過多種作用機制降低高血糖葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善β細胞功能增加β

細胞數(shù)量，增強其功能，促進胰島新生（動物實驗）此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

89aGLP-1通過多種作用機制降低高血糖葡萄糖依賴的刺激胰島素葡萄糖轉運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體

僅引起少量胰島素釋放胰腺β細胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.90a葡萄糖轉運蛋白K/ATP電壓依賴性GLP-1受體cAMPATGLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄糖依賴的胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.91aGLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細胞功能GLP-1組鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.92a6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細胞功能GLP-1組鹽水組CGLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮多重作用給予2型糖尿病患者GLP-1可：降低空腹血糖使餐后血糖波動恢復正常抑制異常升高的胰高糖素分泌改善β

細胞反應及最大胰島素分泌能力減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.93aGLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮多重作用給予2型糖尿病患者在體內DPP-4快速降解GLP-1一次性皮下注射后時間(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.694a在體內DPP-4快速降解GLP-1一次性皮下注射后時間(目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調節(jié)作用的新的肽類艾塞那肽延長內源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-294095a目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的如何增強GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多種趨化因子及肽類激素，包括GLP-11DPP-4是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1激活GLP-1受體當GLP-1受體被激活時，可產(chǎn)生多種糖調節(jié)作用2GLP-1受體激動劑可激活GLP-1受體2GLP-1受體激動劑不會被DPP-4降解11.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.96a如何增強GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性激活GLPGLP-1被DPP-4降解及滅活97aGLP-1被DPP-4降解及滅活40a百泌達?:一種GLP-1受體激動劑結合并激活GLP-1受體與GLP-1不同，不被DPP-4降解其作用與內源性GLP-1相似其代謝途徑及代謝產(chǎn)物明確98a百泌達?:一種GLP-1受體激動劑結合并激活GLP-1受體利拉魯肽——每日注射一次的GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2