——PAGE2—18/18醫(yī)用呼吸道濕化器注冊審查指導原則 本指導原則旨在指導注冊申請人對醫(yī)用呼吸道濕化器注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審查注冊申報資料提供參考。本指導原則是對醫(yī)用呼吸道濕化器的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，不包括審評審批所涉及的行政事項，不作為法規(guī)強制執(zhí)行，請在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，需要提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導原則在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內容將適時進行調整。一、適用范圍本指導原則所指的醫(yī)用呼吸道濕化器，是用于濕化輸送給患者的呼吸氣體的醫(yī)用電氣設備，通常與呼吸治療設備配合使用，一般由主機、貯水箱和一些附件組成。當前，一些呼吸治療設備也集成了濕化器，如睡眠呼吸暫停治療設備、高流量呼吸治療設備。本指導原則也適用于這些設備的濕化器部分。二、注冊審查要點（一）監(jiān)管信息1.產品名稱規(guī)范為醫(yī)用呼吸道濕化器。2.管理類別和分類編碼產品按第二類醫(yī)療器械管理，分類編碼為08-05-02。3.注冊單元劃分注冊單元按照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。加熱濕化控制技術原理差別較大的產品，建議劃分為不同的注冊單元。貯水箱、氣體溫度傳感器、加熱連接線等部件可以和主機劃分為同一個注冊單元。（二）綜述資料1.產品描述（1）描述產品的結構組成。提供產品主機、附件的實物圖、圖示和連接示意圖，結合實物圖、圖示和連接示意圖，對產品的結構組成進行詳盡描述。描述的內容包括主機和附件的結構、尺寸、材料、重量等。主機一般由溫度控制模塊和用戶界面組成。（2）結合用戶界面，對產品具備的功能、性能和臨床使用流程進行描述。（3）提供產品的加熱濕化控制原理圖，原理圖應能體現(xiàn)各關鍵部件信息，包括溫度控制模塊（含各種傳感器）、濕化室和加熱連接線等。前述一些部件可能和主機不在同一個注冊單元內，申請人仍舊應該結合這些部件對產品的工作原理進行描述。結合加熱濕化控制原理圖，詳細說明氣體溫度和濕度的控制、監(jiān)測和報警（如有）原理，對不同氣體流量、不同臨床場景（無創(chuàng)、有創(chuàng)通氣等）等條件下的產品工作原理進行詳細描述。2.適用范圍、禁忌證（1）適用范圍產品用于濕化輸送給患者的呼吸氣體。適用人群：視產品設計，可以用于成人、兒童、嬰兒等。適用環(huán)境：明確產品的使用場所，如醫(yī)院、家庭等使用場所。如果產品可以在特殊環(huán)境使用，也應進一步說明，如急救轉運、高海拔條件下使用等。（2）禁忌證：暫未發(fā)現(xiàn)。3.不良事件歷史記錄醫(yī)用呼吸道濕化器相關的不良事件報告主要有濕化罐水位低未報警或誤報警、濕化器與加熱型呼吸管路錯誤聯(lián)合使用導致呼吸管路過熱、管路熔化、患者燒傷、著火等。申請人應關注并收集同類產品以及申報產品注冊周期內的不良事件歷史記錄，可通過發(fā)布的不良事件資料庫中查詢相應不良事件數(shù)據?？梢援a品名稱為方向開展醫(yī)療器械不良事件查詢，通過在已選擇的數(shù)據庫的檢索頁面輸入預期要進行查詢的醫(yī)療器械產品名稱，通過限制檢索時間進行相關產品不良事件信息收集。（三）非臨床資料1.風險管理資料應符合YY/T0316的有關要求，審查要點包括：（1）與產品有關的安全性特征判定，可參考《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》（YY/T0316）的附錄C。（2）危害、可預見的事件序列和危害處境判斷，可參考《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》（YY/T0316）附錄E、I。（3）風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產和生產后監(jiān)視相關方法，可參考《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》（YY/T0316）附錄F、G、J。以下依據YY/T0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的附錄E（表1）從各方面提示性列舉了醫(yī)用呼吸道濕化器的可能存在的初始危害因素。表1產品主要初始危害因素危害分類危害因素能量危害電能可觸及金屬、外殼、應用部分等與帶電部分隔離/保護不夠，電介質強度不夠，保護接地阻抗不符合要求，設備電源插頭剩余電壓過高，設備沒有足夠的外殼機械強度和剛度等，可能對使用者或患者造成電擊危害等。人體接觸帶電部件（液體過多流入濕化器、加熱盤元器件短路、接地螺栓帶電、電源電纜、外殼絕緣受損等）電磁能抗電磁干擾能力差、特定環(huán)境下工作不正常，或干擾其他設備正常工作等熱能可觸及的外殼溫度過高，可能引起使用者或患者燙傷；可觸及金屬導熱部件溫度過高造成使用者燙傷；患者可觸及的呼吸管路表面溫度過高，可能使患者皮膚燙傷：加熱絲規(guī)格不正確、濕化水罐內氣體溫度過高等。輸送的氣體溫度過高，可能使患者造成熱損傷：濕化器故障，為呼吸管路加熱絲輸送過多能量、為濕化水罐加熱盤輸送過多能量等；呼吸管路著火：傳感器熱敏電阻著火、加熱絲損壞（線路短路或過熱、生產時損壞、運輸時絕緣損壞、絕緣層老化、使用時管路被覆蓋等）機械力產品外殼機械強度和剛度不足，產品面、角、邊粗糙等對使用者或患者造成危害墜落/懸掛導致機械部件松動導致元器件損壞等正常的外部機械力造成設備故障或危害運動部件部件運動造成機械致傷非預期的運動受控的運動或機構在失控狀態(tài)下造成的危害懸掛質量懸掛或支撐裝置造成的跌落或傾覆的風險聲壓過大的噪音造成的生理和情緒的干擾振動過大的機械振動對環(huán)境和其他設備的干擾生物學和化學危害材料與人體不相容與輸送給患者的氣體接觸的材料釋放出的有機揮發(fā)物、顆粒物、溶于呼吸系統(tǒng)冷凝水的致癌、致畸、生殖毒性等物質進而對患者造成傷害再感染和（或）交叉感染設備外殼、患者端氣體溫度監(jiān)測探頭、可重復使用的附件（包括濕化室、呼吸管路、面罩等）如果在使用前后不按規(guī)定嚴格地清洗、消毒，就有可能對患者產生交叉感染的傷害不能保持衛(wèi)生安全性接觸患者的組件非單一患者或單一次使用而引起的衛(wèi)生問題環(huán)境危害儲存或運行偏離預定的環(huán)境條件溫度、濕度超過預定范圍后對機器的可靠性和穩(wěn)定性、安全性的影響意外的機械破壞意外的機械破壞造成濕氣輸出得不到保證由于廢物和（或）醫(yī)療器械處置的污染主機或附件使用壽命期結束后廢棄處理不當造成環(huán)境污染與醫(yī)療器械使用有關的危害不適當?shù)臉擞洰a品外部和內部標記不全面、標記不正確或不能夠清楚易認、標記不能夠永久貼牢等，就有可能導致操作者的錯誤操作；不適當?shù)牟僮髡f明缺少必要的警告、使用方法、技術參數(shù)等，就有可能導致操作者錯誤操作由不熟練、未經培訓的人員使用該類產品使用比較復雜，臨床使用人員必須經過嚴格培訓，不熟練或未經專業(yè)培訓人員造成耗材匹配不當?shù)娘L險合理可預見的誤用使用者在使用可連加熱呼吸管路的醫(yī)用呼吸道濕化器時，沒有按說明書要求連接指定的呼吸管路，導致呼吸管路與濕化器的電氣連接不匹配，帶來安全風險與醫(yī)療器械使用有關的危害對一次性使用醫(yī)療器械很可能再次使用的危害警告不適當產生衛(wèi)生問題及交叉感染的風險對不正確的測量和其他計量方面的問題濕氣輸出不足所造成風險；輸出氣體溫度過高所造成風險與消耗品、附件、其他醫(yī)療器械的不兼容性與濕化室和呼吸管路的不兼容導致濕化效果差，或影響安全性；銳邊或銳角產品機殼的設計和制造存在尖銳傷人的情況不適當、不合適或過于復雜的使用者接口（人、機交流）錯誤或判斷錯誤故障提示采用代碼表示可能造成判斷錯誤失誤和認知檢索錯誤用圖形表達相應功能可能造成錯誤疏忽和出錯操作方式復雜和設置流程過多違反或縮減說明書、程序等說明書或程序流程不夠通俗易懂復雜或混淆的控制系統(tǒng)不當?shù)拇谕ㄓ嵖刂瓶赡茉斐傻娘L險含糊的或不清晰的醫(yī)療器械狀態(tài)報警、運行和暫停狀態(tài)沒有清晰的標識使用者因素傳感器連接不正確、呼吸管路接反、與氣源暫時斷開連接致使氣流迅速變化、水罐出口氣體溫度過高、使用與濕化器不兼容的管路、呼吸管路被被子覆蓋等視覺、聽覺或觸覺的不充分顯示信息亮度過低或對比度過低、報警音量過低功能性失效、維護和老化引起的危害維護規(guī)范缺少或不適當技術說明對設備維護的操作過程描述不規(guī)范對醫(yī)療器械壽命中止缺少適當?shù)臎Q定對于本設備使用壽命終止未作適當?shù)囊?guī)定電氣、機械整合的喪失溫度探頭線或加熱連接線裝配不夠牢固或受到暴力破壞不適當?shù)陌b包裝方式不能滿足運輸、儲存的要求再次使用和（或）不適當?shù)脑俅问褂谜f明書未描述再次使用前的清潔、消毒、檢查程序由重復使用造成的功能惡化重復使用造成性能下降，對治療效果產生影響制造過程制造過程的更改不充分工藝過程的變化未執(zhí)行必要的變更流程多種材料兼容性的控制不充分不同材質的元器件相互替代時未作必要的兼容性測試、或未進行性能驗證、及進行相應的風險分析制造過程控制不充分作業(yè)指導書缺失或者未按照指導書執(zhí)行供方控制不充分供方評審、進貨檢驗等不充分；未對供方進行分級管理，未對關鍵功能部件及會影響產品安全有效的部件的供應商進行特殊管理失效模式由于老化、磨損和重復使用而導致功能退化多次使用后，按鍵功能不靈敏；多次使用后，連接加熱呼吸管路的連接線連接口出現(xiàn)磨損、接觸不良等不良；連接輸送給患者氣體檢測的溫度傳感器的連接口出現(xiàn)磨損、接觸不良等不良疲勞失效長時間使用后，輸出功率降低信息危害標記如可觸及的濕化室以及給濕化室導熱的金屬缺少防燙防護標志；缺少其他必須的警告標志說明書未提供高溫對操作者和患者的傷害，人員防護措施不明確或不清晰2.產品技術要求應包括的主要性能指標不同的醫(yī)用呼吸道濕化器產品其參數(shù)根據設計要求會有所區(qū)別。本指導原則列出此類產品可能涉及的重要性能參數(shù)，注冊申請人可根據自身產品的技術特點制定性能指標的具體要求。若企業(yè)宣稱產品還具有其他工作模式應同時考慮制定相應的性能和功能要求。2.1主機技術指標要求下表依據YY0786標準要求列出，制造商要求若高于標準可按制造商要求執(zhí)行。表2主機技術指標要求1濕化器分類第1種第2種2通氣模式有創(chuàng)通氣（或有創(chuàng)和無創(chuàng)通氣）無創(chuàng)通氣3氣體流量范圍應明確氣體流量范圍4濕化輸出≥33mg/L;≥10mg/L≥10mg/L當用于無創(chuàng)通氣時5被測氣體溫度監(jiān)護裝置溫度顯示范圍：至少為25-45℃精度：≤±2℃6運行噪音（距設備1米）≤50dBA7操作者可設置參數(shù)應明確操作者可設置的參數(shù)，至少應包括患者端氣體溫度設置。8參數(shù)鎖定功能（如適用）包括輸送氣體溫度鎖定。9預熱時間應明確最大預熱時間。10報警裝置（如適用）如患者端超溫報警、患者端低溫報警、患者端低濕度報警、主機加熱模塊超溫報警，應符合YY0709的規(guī)定。2.2貯水箱性能指標要求（如有）2.2.1貯水容量應明確最大水位線的容量；2.2.2接頭圓錐接頭應符合YY/T1040.1接頭要求。2.2.3最大承受壓力應明確最大承受壓力，持續(xù)3min，應無開裂現(xiàn)象；2.2.4液體密封性加水至最大水位線時，加入最大承受氣壓，應無滲漏現(xiàn)象。2.2.5無菌或微生物限度若無菌使用，則應達到無菌要求。非無菌使用的產品，應對其微生物限度進行評價，同時可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度藥典檢查法進行檢測。環(huán)氧乙烷殘留量：若經環(huán)氧乙烷滅菌，則環(huán)氧乙烷殘留量指標應符合GB/T16886.7的要求。微生物限度限值要求：不得檢出大腸菌群、致病性化膿菌、真菌；細菌總數(shù)應≤100cfu/g、真菌菌落總數(shù)≤100cfu/g。2.2.6化學性能2.2.6.1重金屬含量：按照GB/T14233.1的方法，重金屬總含量應符合制造商的規(guī)定；2.2.6.2酸堿度：按照GB/T14233.1的方法，酸堿度應符合制造商的規(guī)定；2.2.6.3還原物質：按照GB/T14233.1的方法，還原物質應符合制造商的規(guī)定；2.2.6.4不揮發(fā)物：按照GB/T14233.1的方法，不揮發(fā)物應符合制造商的規(guī)定。2.3軟件功能應符合《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則》中第九章注冊申報資料補充說明中關于產品技術要求性能指標的建議內容。2.5安全要求產品應符合GB9706.1、YY0786、YY0505、YY0709（如有）標準的要求。3.同一注冊單元內檢驗典型性產品確定原則（1）典型產品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品。（2）產品的加熱濕化控制、濕化罐結構設計等因素決定了產品的性能，如果前述因素差別較大，應分別進行驗證。4.研究資料（1）產品性能研究建議申請人結合YY0786標準開展以下相關研究，提交相應研究資料，包括研究方案和研究報告。研究方案應包括研究目的、可接受標準、試驗過程等。濕化輸出性能研究：提交濕化輸出性能研究，研究產品在正常使用時聲稱的流量、設置、環(huán)境溫度和進氣口溫度和濕度范圍內，在患者連接口的濕化輸出性能。溫度控制性能研究：提交溫度控制性能研究，研究產品設定溫度的準確性，研究初始溫度（23℃±2℃）到設定溫度所需的時間。溫度監(jiān)護性能研究：如果具有氣體溫度監(jiān)護功能，提交溫度監(jiān)護精度研究資料。呼吸管路加熱性能研究：如果可以控制呼吸管路加熱絲的工作，提交相應的研究資料。報警性能研究：如果具備報警功能，提交報警性能研究資料。危險的防護研究：防止超溫的研究，防火研究等。（2）生物相容性評價研究評價與患者直接或間接接觸部分的生物相容性，例如氣體溫度傳感器、濕化罐等。生物相容性評價可以根據YY/T1778.1開展。生物學評價過程中應當注重運用已有信息（包括材料、文獻資料、體外和體內試驗數(shù)據、臨床經驗、安全使用的歷史等）。生物相容性評價研究資料應當包括：生物相容性評價的依據和方法，產品所用材料的描述及與人體接觸的性質、材料應用歷史，實施或豁免生物學試驗的理由和論證，對于現(xiàn)有數(shù)據、安全使用歷史或試驗結果的評價。（3）滅菌/消毒工藝研究終端用戶滅菌/消毒：對于首次使用前需要用戶滅菌/消毒、或者可再用器械的再次使用前需要用戶滅菌/消毒的，應當明確推薦的消毒劑、消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據，并且應提供所推薦的滅菌/消毒工藝有效性的分析評價。此外，應提供多次重復處理對設備安全及有效性的影響的研究資料。殘留毒性：如滅菌/消毒使用的方法可能會出現(xiàn)殘留，應明確殘留物信息及采取的處理方法并提供研究資料。（4）產品有效期和包裝研究參考《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術審查指導原則》開展產品使用期限的研究。貨架壽命（若適用）：對于濕化器的附件，提供貨架壽命的研究資料。對于一次性使用附件，提供最長使用時間的研究資料。對于有限次重復使用的濕化器的附件，提供使用次數(shù)的研究資料。針對需要清洗消毒的濕化器的部件，應考慮清洗消毒對使用期限的影響。如提供濕化罐（如適用）、氣體溫度監(jiān)測傳感器（如適用）有限次使用部件的使用次數(shù)驗證資料?？梢詮木鹊慕档褪欠駮绊懙綕窕鞯幕景踩c基本性能去分析作為停用的條件。包裝及包裝完整性：在宣稱的貨架壽命期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據以及保持產品性能的分析研究，應特別研究在貨架壽命期結束以及經過宣稱耐受的運輸儲存條件下對產品性能的影響。（5）軟件研究軟件安全級別應至少歸為中等，按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則》和《醫(yī)療器械網絡安全注冊審查指導原則》（如適用）的相關要求提交產品軟件研究資料。（6）其他研究（如適用）產品具有新技術特性時，應提交相關研究資料，以證明產品的安全性和有效性。5.其他資料該產品為免于進行臨床評價的醫(yī)療器械。申請人按照《列入免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄產品對比說明技術指導原則》，從基本原理、結構組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產品的安全有效性。（四）臨床評價資料該產品列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》，申請人無需提交臨床評價資料。（五）說明書和標簽樣稿1.產品說明書和標簽應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和《醫(yī)用電氣設備第1部分：基本安全和基本性能的通用要求》（GB9706.1）、醫(yī)用電氣設備第1-2部分：基本安全和基本性能的通用要求并列標準：電磁兼容要求和試驗》（YY0505）、《醫(yī)用電氣設備第2-74部分：呼吸濕化設備的基本安全和基本性能專用要求》（YY0786）以及其他適用標準中關于說明書和標簽的相關要求。2.申請人還應明確其他注意事項，結合產品特點至少應包括但不限于以下問題：（1）應明確該設備在醫(yī)生的指導下使用，遵醫(yī)囑使用。（2）應明確設備的使用環(huán)境并應告知不在規(guī)定的環(huán)境條件下使用可能導致的風險。例如，環(huán)境溫度要求、電源要求等；適用的海拔高度、是否適合在富氧環(huán)境使用等。（3）若不可在具有易燃氣體、富氧環(huán)境中使用，應警告設備距離易燃氣體或氧源至少1m；（4）應明確設備不可在沒有氣源的情況下使用。（5）應明確對操作人員的要求。（6）應明確使用時，設備的放置高度要低于患者呼吸道。（7）應明確附件連接口的形狀和尺寸。（8）應明確告知產品所適配的呼吸管路的規(guī)格（接口直徑、管路長度、以及對于可連接加熱呼吸管路的濕化器告知用戶適合連接的呼吸管路的額定功率及電阻）。（9）應明確給出設備以及附件、可再用附件等配附件的清潔或消毒方法（包括首次使用和重復使用時）及必要的處理、清洗周期、更換周期、更換說明、最大可重復清洗/消毒的次數(shù)以及不能再使用的判定標準。（六）質量管理體系1.產品生產制造相關要求。應當明確產品生產工藝過程，工藝過程可采用流程圖的形式，且應結合產品實際生產過程細化產品生產工藝介紹，應能體現(xiàn)出外協(xié)加工部分（如有）、半成品加工過程。工藝流程圖中應明示關鍵工序、特殊過程（如有）、過程控制點、各工序對環(huán)境的要求、使用的相關設備以及對設備精度的要求等，并說明其每道工序的操作說明及接收和放行標準，同時對過程控制要點進行詳細說明。2.生產場地應詳細說明產品研制場地、生產場地地址、生產工藝布局、生產環(huán)境要求及周邊情況。有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。三、參考文獻[1]醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例[Z].[2]醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法[Z].[3]醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定[Z].[4]醫(yī)療器械分類規(guī)則[Z].[5]醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則[Z].[6]醫(yī)療器械分類目錄[Z].[7]醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則[Z].[8]有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術審查指導原則[Z].[9]醫(yī)療器械網絡安全注冊技術審查指導原則[Z].[10]醫(yī)療