常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)

規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心劉喜利一、常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)過敏性休克嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)嚴(yán)重皮膚粘膜損害1234肝損害5腎損害（一）過敏性休克定義外界某些抗原性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，主要通過免疫機(jī)制在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的強(qiáng)烈全身變態(tài)反應(yīng)綜合征，由于抗體與抗原結(jié)合使機(jī)體釋放一些生物活性物質(zhì)如組胺、緩激肽、5-羥色胺和血小板激活因子等，導(dǎo)致全身毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加，心排血量急劇下降，血壓下降達(dá)休克水平。

（一）過敏性休克3、心血管系統(tǒng)表現(xiàn)?？梢娧獕貉杆傧陆?，收縮壓降至90mmHg以下或比基礎(chǔ)血壓降低20%或脈壓差小于20mmHg。病人還出現(xiàn)心悸、出汗、面色蒼白，然后發(fā)展為四肢厥冷、發(fā)紺、脈搏細(xì)弱、心動(dòng)過速及暈厥等。4、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。5、消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，嚴(yán)重的可出現(xiàn)血性腹瀉。

（一）過敏性休克藥品不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告中判定標(biāo)準(zhǔn)

1、血壓下降為必需指標(biāo)，再伴有呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的1-2個(gè)指標(biāo)即可判定；

2、報(bào)告情況符合血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)臨床過程描述中有抗過敏治療經(jīng)歷，如“腎上腺素、糖皮質(zhì)激素”治療后好轉(zhuǎn)的，不良反應(yīng)名稱可歸納為“過敏性休克”；

3、報(bào)告人認(rèn)為是過敏性休克，而現(xiàn)有病例報(bào)告信息無明確證據(jù)反駁的，不良反應(yīng)名稱可歸納為“過敏性休克”，如不良反應(yīng)過程描述欠缺多，請(qǐng)報(bào)告人追蹤原始病例，補(bǔ)充報(bào)告情況。

（一）過敏性休克關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)按照肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)及無法評(píng)價(jià)的6級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。1.用藥與過敏性休克的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系：本病大都在用藥過程中發(fā)生，多數(shù)患者在首次使用30分鐘內(nèi)發(fā)生癥狀，也有少數(shù)患者在連續(xù)用藥數(shù)天后發(fā)生。2.過敏性休克符合該藥已知的不良反應(yīng)類型：藥品說明書中已有的、文獻(xiàn)中已記載的、WHO數(shù)據(jù)庫或國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中已有的。3.停藥后，經(jīng)過對(duì)癥治療反應(yīng)消失或減輕。（一）過敏性休克4.再次使用可疑藥品后再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。5.過敏性休克無法用并用藥物的相關(guān)作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋?？隙ǎ悍?-5條；很可能：符合1、2、3、5條；可能：符合1-3條；可能無關(guān)：不符合1-5條；待評(píng)價(jià)：報(bào)表內(nèi)容填寫不齊，等待補(bǔ)充，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證；無法評(píng)價(jià)：報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補(bǔ)充。（二）嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)

臨床特點(diǎn)

1、皮膚粘膜表現(xiàn)：有一過性皮膚潮紅、周圍皮癢、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，繼之出現(xiàn)各種皮疹，重者可發(fā)生血管神經(jīng)性水腫；還可出現(xiàn)鼻、眼、咽喉粘膜充血、水腫等。

2、呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：胸悶、氣短、呼吸困難、窒息感、發(fā)紺等。

3、心血管系統(tǒng)表現(xiàn)病人先有心悸、出汗、面色蒼白，然后發(fā)展為四肢厥冷、發(fā)紺、脈搏細(xì)弱、心動(dòng)過速及暈厥等。（二）嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)藥品不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告中判定標(biāo)準(zhǔn)1、患者表現(xiàn)類似于過敏性休克，但藥品不良反應(yīng)過程描述里無或達(dá)不到休克血壓指標(biāo)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；2、患者出現(xiàn)累及三個(gè)（含）以上系統(tǒng)、且必須含呼吸系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴(yán)重不良反應(yīng)；3、患者出現(xiàn)累及三個(gè)（含）以上系統(tǒng)損害的不良反應(yīng)，且需要搶救或者住院治療才可恢復(fù)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。注：如不屬于嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)，不良反應(yīng)名稱按具體癥狀填寫。（二）嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)5.過敏樣反應(yīng)無法用并用藥物的相關(guān)作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋?？隙ǎ悍?-5條；很可能：符合1、2、3、5條；可能：符合1-3條；可能無關(guān)：不符合1-5條；待評(píng)價(jià)：報(bào)表內(nèi)容填寫不齊，等待補(bǔ)充，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證；無法評(píng)價(jià)：報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補(bǔ)充。（三）嚴(yán)重皮膚粘膜損害

皮膚粘膜損害涵蓋的內(nèi)容

包括：潮紅、瘙癢、風(fēng)團(tuán)、紅斑、水皰、丘疹、蕁麻疹、多形性紅斑型藥疹、重癥多形紅斑型藥疹、大皰表皮松解型藥疹，剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷?、其他重癥藥疹、脫發(fā)等。（三）嚴(yán)重皮膚粘膜損害重癥藥疹的臨床特點(diǎn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)

主要包括：大皰表皮松解型藥疹，剝脫性皮炎型藥疹、重癥多形紅斑型藥疹等。1、大皰性表皮松解型藥疹臨床特點(diǎn)：①起病急，皮疹多于1-4d發(fā)病，皮疹累及全身；②皮疹開始為彌漫性鮮紅色或紫紅色斑片，迅速出現(xiàn)松弛性大皰，尼氏征陽性；③均伴發(fā)熱，體溫常在39~40℃，肝、腎、心、腦、胃腸等內(nèi)臟器官常有不同程度受累；④病情重、預(yù)后較差，死亡率高。診斷要點(diǎn)：符合①、②

、

③

3條者。（三）嚴(yán)重皮膚粘膜損害2、剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷钆R床特點(diǎn)：①有一定的潛伏期；②病程長，一般超過1個(gè)月；③常伴有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及內(nèi)臟損害；④皮疹波及全身，表現(xiàn)為全身紅斑、潮紅、大片脫屑；⑤病情重。診斷要點(diǎn)：符合③、④條者。

3、重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnsonsyndrome）臨床特點(diǎn)：①可有流感樣前驅(qū)癥狀;②軀干、四肢可見紅斑、水皰、大皰、糜爛；③常伴有高熱和全身中毒癥狀（如乏力、白細(xì)胞升高、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等），以及肝腎等內(nèi)臟損害；④眼、鼻、口腔及外生殖器等粘膜糜爛；⑤部分患者可累及呼吸道、消化道、腎臟等內(nèi)臟。診斷要點(diǎn)：符合②、③、④條者。（三）嚴(yán)重皮膚粘膜損害藥品不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告中判定標(biāo)準(zhǔn)符合以下條件之一的判定為嚴(yán)重皮膚粘膜損害：

1、大皰性表皮松解型藥疹；

2、剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷睿?/p>

3、重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnsonsyndrome）；

4、不良反應(yīng)名稱填寫為重癥藥疹、大皰性表皮松解型藥疹、剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷?、重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnsonsyndrome），但不良反應(yīng)過程描述中缺乏關(guān)鍵性文字的；

5、其它符合嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的皮膚粘膜損害：可引起死亡，或?qū)ι形ｋU(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘，或?qū)ζ鞴俟δ墚a(chǎn)生永久損傷，或需住院或使住院時(shí)間延長的皮膚粘膜損害。（三）嚴(yán)重皮膚粘膜損害肯定：符合1-5條；很可能：符合1、2、3、5條；可能：符合1-3條；可能無關(guān)：不符合1-5條；待評(píng)價(jià)：報(bào)表內(nèi)容填寫不齊，等待補(bǔ)充，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證；無法評(píng)價(jià)：報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補(bǔ)充。（四）肝損害

定義藥物性肝損害是指由于藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重肝病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱為藥物性肝損害。（四）肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)

1．定義使用正常劑量藥物過程中，出現(xiàn)：（1）連續(xù)2次檢測(cè)ALT＞40U/L（正常值上限），或/和TB＞1×ULN（正常值上限）（2）或單次檢測(cè)ALT＞2×ULN（正常值上限2倍）或TB＞2×ULN（正常值上限）；符合上述2項(xiàng)內(nèi)容之一的即可定義為肝損害。（四）肝損害2.嚴(yán)重程度分級(jí)（以轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素為主要指標(biāo)，可以加上凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度、白蛋白等其他指標(biāo)）（1）輕度肝損害：ALT異常伴1×ULN＜TB≤5×ULN；病人無癥狀或僅有輕微癥狀。（2）重度肝損害：ALT≥10×ULN，伴5×ULN＜TB≤10×ULN（正常值上限），病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。（3）肝衰竭：①②為必須條件。①膽紅素平均每天上升17μmol/L或總數(shù)大于10倍正常值上限；②凝血酶原活動(dòng)度＜40%；③癥狀進(jìn)行性加重，極度乏力、厭食、嘔吐；④出現(xiàn)各種嚴(yán)重并發(fā)癥，包括腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。（四）肝損害關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)按照肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)及無法評(píng)價(jià)的6級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。1．合理的時(shí)間關(guān)系：首次用藥服藥開始后5-90天內(nèi)及離最后一次用藥15天以內(nèi)、再次用藥服藥1-15天內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙；但用藥期間5天內(nèi)或停藥后4周內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝損害，也不能完全排除時(shí)間關(guān)系。2．懷疑的藥品類型：已知對(duì)肝臟有損害的藥物，包括藥品說明書、文獻(xiàn)資料或數(shù)據(jù)庫資料等。（四）肝損害3．停藥或減量后，不良反應(yīng)消失或減輕的標(biāo)準(zhǔn)：停藥后30天內(nèi)ALT或/和TB降低50%。4．再次使用后再次激發(fā)肝損害。5．反應(yīng)不可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋，這些因素常包括：①原患有各類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝損傷等其他肝臟疾患；②在相關(guān)時(shí)間內(nèi)服用其他有肝損害的藥物；③可能累及肝臟的原發(fā)性疾??；④以往有無藥物過敏史、過敏性疾病史或飲酒史。（四）肝損害肯定：符合1-5條；很可能：符合1、2、3、5條；可能：符合1-3條；可能無關(guān)：不符合上述任何一條；待評(píng)價(jià)：報(bào)表內(nèi)容填寫不齊，等待補(bǔ)充，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證；無法評(píng)價(jià)：報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補(bǔ)充。（五）腎損害常見藥物性腎損害

1．急性間質(zhì)性腎炎（1）藥物使用史：出現(xiàn)腎損害2周內(nèi)使用過可疑藥物。（2）全身過敏表現(xiàn)：表現(xiàn)為①皮疹、②藥物熱、③高嗜酸粒細(xì)胞血癥等。出現(xiàn)上述任一條則臨床可判定為過敏表現(xiàn)。（3）腎損害表現(xiàn)：①以腎小管功能障礙為主，表現(xiàn)為尿比重下降、腎性尿糖、尿鈉排泄增加。②急性腎損害，在48小時(shí)內(nèi)血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/KgHr持續(xù)超過6小時(shí)。③尿液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿、無菌性白細(xì)胞尿，一般尿蛋白量不超過2g/d。④血液化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與腎功能損害不平行的酸中毒（腎小管酸中毒）。當(dāng)（1）～（3）全部符合時(shí)可臨床診斷藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎；當(dāng)僅符合（1）和（3）時(shí)，高度疑診急性間質(zhì)性腎炎。當(dāng)確診困難而臨床無禁忌證時(shí)，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤及水腫而腎小球正常。（五）腎損害2．急性腎小管壞死（1）藥物使用史：出現(xiàn)腎損害一到數(shù)天內(nèi)使用過可疑藥物。部分病人可發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)溶血的證據(jù)，例如與輸液過程相關(guān)的寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、進(jìn)行性貧血、末梢血網(wǎng)織紅細(xì)胞升高、血清或尿液中出現(xiàn)高濃度血紅蛋白。（2）腎損害表現(xiàn)：①急性腎損害，在48小時(shí)內(nèi)血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/KgHr持續(xù)超過6小時(shí)。常伴腎小管功能障礙，表現(xiàn)為尿比重下降、尿鈉排泄增加。②尿常規(guī)檢查陰性或可發(fā)現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，但蛋白尿和血尿不明顯，此可以與腎小球疾病鑒別。出現(xiàn)上述①或②則臨床可判定為急性腎小管壞死。當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型而導(dǎo)致診斷困難且無禁忌證時(shí)，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞崩解、脫落、腎小管基底膜裸露、腎小管內(nèi)管型形成。（五）腎損害3．慢性間質(zhì)性腎炎（1）藥物使用史：發(fā)現(xiàn)腎損害前較長時(shí)間內(nèi)連續(xù)或間斷使用過可疑藥物。（2）腎損害表現(xiàn)：①以腎小管功能障礙為主，表現(xiàn)為尿比重下降、腎性尿糖、腎小管酸中毒。②慢性腎功能損害，腎小球?yàn)V過率小于60mL/min1.73m2持續(xù)超過3個(gè)月或血清肌酐進(jìn)行性緩慢上升。③尿液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿和血尿。一般尿蛋白量不超過2g/d，血尿?yàn)殓R下血尿。④血液化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與腎功能損害不平行的貧血。符合上述①～③并可除外其他慢性腎臟病者可臨床診斷為慢性間質(zhì)性腎炎。當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型而導(dǎo)致診斷困難且無禁忌證時(shí)，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維組織增生而腎小球相對(duì)病變輕微。（五）腎損害腎損害不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)

1急性腎損害在48小時(shí)內(nèi)血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/KgHr持續(xù)超過6小時(shí)。

2慢性腎損害腎小球?yàn)V過率小于60mL/min1.73m2持續(xù)超過3個(gè)月或血清肌酐進(jìn)行性緩慢上升。

3尿檢異常：蛋白尿、血尿、管型尿、無菌性白細(xì)胞尿

4尿量異常少尿：24小時(shí)尿量少于400ml，或每小時(shí)尿量少于17ml

無尿：24小時(shí)尿量少于100ml，12小時(shí)完全無尿

5．報(bào)告人認(rèn)定為腎損害而無明確證據(jù)反駁的病例。（五）腎損害藥品不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告中判定條件1．急性腎衰竭（1）血清（血漿）肌酐增加到基線的3.0倍以上，或≥4mg/dL（354umol/L）且急性上升＞0.5mg/dL

（44.2umol/L）（2）尿量下降到小于0.5mL/KgHr達(dá)到24小時(shí)或無尿達(dá)到12小時(shí)。（3）因急性腎損害需要住院治療。（4）需要任何形式的腎臟替代治療。符合上述任何一條者判定為重癥急性腎衰竭。（五）腎損害2．慢性腎損害（1）腎小球?yàn)V過率小于60mL/min1.73㎡持