第9章

B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

——抗體應(yīng)答

第一節(jié)B細(xì)胞對抗原的識別和抗原遞呈

一、抗原分兩類TI-Ag(TI－1、TI－2)TD-Ag。1、胸腺非依賴性抗原(thymusindependentantigen，TI-Ag)在刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時(shí)不需要T細(xì)胞（Th2）輔助，所以稱為TI-Ag。此類抗原只含有B細(xì)胞抗原決定基，只活化未成熟B細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體以IgM為主。TI-Ag一般只引起體液免疫應(yīng)答，不引起細(xì)胞免疫應(yīng)答，不產(chǎn)生記憶B細(xì)胞。如細(xì)菌的脂多糖、莢膜多糖及聚合鞭毛素等少數(shù)抗原屬于此類抗原。

2、胸腺依賴性抗原(thymusdependentantigen，TD-Ag)指需在抗原提呈細(xì)胞參與及Th2細(xì)胞輔助下，才能刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的抗原性物質(zhì)，稱為TD-Ag。如細(xì)胞、病毒及各種蛋白質(zhì)均為TD抗原。TD-Ag活化成熟的B細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生lgG類抗體，能引起免疫記憶。同時(shí)也可以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。IGM是個(gè)體發(fā)育過程中最早合成和分泌的抗體，在胚胎發(fā)育晚期的胎兒即能產(chǎn)生IgM，故臍帶血IgM升高提示胎兒有宮內(nèi)感染（如風(fēng)疹病毒等感染）。IgM也是初次體液免疫應(yīng)答中最早出現(xiàn)的抗體，是機(jī)體抗感染的“先頭部隊(duì)”；血清中檢出IgM提示新生兒發(fā)生感染，可用于感染的早期診斷。只表達(dá)mIgM是未成熟B細(xì)胞（B1）的標(biāo)志。三、對TI-Ag的識別B細(xì)胞對TI-Ag的識別機(jī)制

TI-1與絲裂原受體結(jié)合，高濃度時(shí)非特異性激活B細(xì)胞，活化B細(xì)胞只需單信號；低濃度時(shí)特異性激活B細(xì)胞，需雙信號活化B細(xì)胞（p155）

TI-2高度重復(fù)決定簇與B細(xì)胞高親和力BCR形成廣泛交聯(lián)而直接活化B細(xì)胞。Th1分泌的IL-2對其有輔助作用。B細(xì)胞對TI-Ag免疫應(yīng)答的特點(diǎn)TI-Ag只能刺激B細(xì)胞，只能產(chǎn)生IgMB細(xì)胞對TI-Ag，不產(chǎn)生再次免疫應(yīng)答和免疫記憶TI-1刺激B發(fā)生免疫應(yīng)答不依賴T細(xì)胞，TI-2刺激B發(fā)生免疫應(yīng)答，依賴Th1細(xì)胞，不依賴Th2細(xì)胞。

TI抗原可分成TI-1和TI-2兩類。（一）識別TI－1抗原（細(xì)菌的脂多糖等）

1.高濃度B細(xì)胞多克隆激活劑。B細(xì)胞表面表達(dá)多種能結(jié)合絲裂原如LPS（脂多糖）、葡萄球菌A蛋白SPA、血凝素(PHA)、美洲商陸凝集素(PWM)、刀豆蛋白(Con-A)等的受體。這些絲裂原能誘導(dǎo)B細(xì)胞活化、增殖與分化，激活大多數(shù)B1細(xì)胞（注：與BCR特異性識別無關(guān)）；

2.低濃度無多克隆激活作用，與BCR結(jié)合提供第一信號，絲裂原與其受體結(jié)合提供第二信號，激活結(jié)合TI－1抗原的B1細(xì)胞克隆。多種絲裂原與B1細(xì)胞的絲裂原受體結(jié)合一種絲裂原與B細(xì)胞的絲裂原受體結(jié)合；TI-1抗原結(jié)合BCR，雙信號活化B1細(xì)胞××1第二節(jié)Ｂ細(xì)胞激活和信號傳導(dǎo)一、B細(xì)胞活化信號（一）TI抗原刺激B1細(xì)胞活化——直接作用。

（二）TD抗原刺激B2細(xì)胞活化——需兩種信號1.第一信號（抗原刺激信號）——抗原與BCR(IgαIgβ)結(jié)合；2.第二信號（Th2細(xì)胞信號）——有二種方式（1）Th2細(xì)胞-B細(xì)胞間接觸作用：CD40L（T）-CD40（B）等（2）Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子：IL-2、4、5、6等二、B2細(xì)胞與Th2細(xì)胞相互作用初次應(yīng)答其它APC活化的Th2細(xì)胞與B細(xì)胞，主要通過粘附分子相互作用（IL也發(fā)揮作用）激活B細(xì)胞。

再次應(yīng)答已擴(kuò)增的B細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用，通過粘附分子及抗原提呈作用相互誘導(dǎo)并活化。

TH2活化信號B細(xì)胞活化信號第一信號TCR－Ag－MHCⅠBCR－Ag第二信號CD28/B7等CD40/CD40LYYYTh2細(xì)胞對B2細(xì)胞的輔助作用B2信號1

抗原－BCRTh1.TCR2.CD43.CD40LTh2CD40MHCII1、B2細(xì)胞與TH2細(xì)胞的相互作用①B細(xì)胞活化第一信號大量抗原進(jìn)入未經(jīng)免疫的機(jī)體后，誘發(fā)初次免疫應(yīng)答，其抗原呈遞細(xì)胞多由巨噬細(xì)胞完成。經(jīng)Mφ活化TH2細(xì)胞后再由活化的TH2細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和形成記憶B細(xì)胞。再次免疫應(yīng)答發(fā)生時(shí)，抗原呈遞細(xì)胞主要由已擴(kuò)增的B細(xì)胞克隆承擔(dān)。由于其膜BCR親和力增高，故對少量抗原也能攝取，故可取代巨噬細(xì)胞的抗原呈遞作用。B細(xì)胞與Mφ相同，也是通過抗原呈遞作用與TH2細(xì)胞相互作用。即B細(xì)胞可通過其膜BCR識別結(jié)合蛋白質(zhì)抗原，即TD-抗原，經(jīng)內(nèi)化作用將抗原攝入。然后經(jīng)過加工處理，將抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物運(yùn)送至B細(xì)胞表面，將其呈遞給TH2細(xì)胞。B細(xì)胞通過其抗原呈遞作用刺激T細(xì)胞抗原受體（TCR/CD3）產(chǎn)生活化信號1，并通過其表面B7及其它協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體分子如CD28等相結(jié)合，可激發(fā)產(chǎn)生協(xié)同刺激信號（即信號2），在雙信號作用下可使TH2細(xì)胞活化。所以B2細(xì)胞與TH2細(xì)胞間的相互作用也是MHC限制性（MHCⅡ）的。2、巨噬細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用這二種細(xì)胞間的相互作用尚不能肯定。但由于B細(xì)胞在大多數(shù)情況下需要有TH2的協(xié)同，而TH2的活化需要Mφ對抗原進(jìn)行加工處理，所以B細(xì)胞活化至少是間接的需要Mφ，另外，其分泌的IL-1對B細(xì)胞活化有促進(jìn)作用一、細(xì)胞因子在B細(xì)胞的增殖與分化中的作用Th0→Th1→IL、IFN-γ→參與細(xì)胞免疫Th2→IL等→參與體液免疫活化的Th細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖和分化。主要的細(xì)胞因子包括1.Th1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ；2.Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13；3.調(diào)控免疫應(yīng)答類型的細(xì)胞因子IL-4和IL-12。

第三節(jié)B細(xì)胞的增殖與分化

Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的作用細(xì)胞因子IL-4

IL-5IL-6

IFN-gTGF-bPCBBBBBBBBBBBBBB增殖和分化Th信號2YYYB信號1

IgM IgG3 IgG1 IgG2b IgG2a IgE IgAIL4

inhibits inhibits

induces

inhibits

inducesIL-5

augmentsIFN-g

inhibits

induces

inhibits

induces

inhibitsTGF-b

inhibits

inhibits

induces

induces漿細(xì)胞TH2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子作用于B細(xì)胞（p158）

二、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律

（一）初次應(yīng)答（primaryresponse）1.概念抗原初次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答。2.特點(diǎn)

（1）潛伏期(誘導(dǎo)期)長(約7～10天)；

（2）抗體的種類以IgM為主；

（3）抗體親和力低；

（4）維持時(shí)間短；

（5）總抗體水平低。

（二）再次應(yīng)答(secondaryresponse)

1.概念：抗原再次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答。

2.特點(diǎn)

（1）潛伏期短（約2～3天）；

（2）抗體的種類以IgG為主；（3）抗體親和力比初次應(yīng)答明顯增強(qiáng)；

（4）維持時(shí)間長；（5）總抗體水平高。

（三）意義

1.證明適應(yīng)性免疫應(yīng)答具有記憶性；

2.是疫苗接種的理論基礎(chǔ)；

第四節(jié)、體液免疫的效應(yīng)階段

（一）中和作用IgG（血液）和SIgA(分泌型IgA，粘膜)

1.結(jié)合外毒素：中和毒性；2.結(jié)合病毒：阻止病毒吸附進(jìn)入宿主細(xì)胞。

（二）激活補(bǔ)體

Ag-Ab(IgG,IgM)復(fù)合物激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑

膜攻擊復(fù)合體溶解靶細(xì)胞。

（三）免疫調(diào)理IgG-顆粒性AgFc段

巨噬細(xì)胞表面Fc受體IgM/IgG-Ag↓

激活補(bǔ)體→C3b巨噬細(xì)胞表面C3bR吞噬細(xì)胞吞噬抗原結(jié)合結(jié)合

（四）ADCCIgG+靶細(xì)胞FcγR(NK細(xì)胞等)殺傷靶細(xì)胞。（五）粘膜抗感染SIgA粘膜抗感染。

（六）過敏反應(yīng)（視頻過敏反應(yīng)-人體的故事）

（七）自身免疫病多能干細(xì)胞(造血干細(xì)胞)分化為專能干細(xì)胞（淋巴干細(xì)胞和髓樣干細(xì)胞），其中的淋巴干細(xì)胞分化為B/T淋巴細(xì)胞.大多數(shù)抗原物質(zhì)在刺激B細(xì)胞形成抗體過程中，需T細(xì)胞的協(xié)助。在某些情況下，T細(xì)胞亦有抑制B細(xì)胞的作用。如果抑制性T細(xì)胞（Ts）因受感染、輻射、胸腺功能紊亂等因素的影響而功能降低時(shí)，B細(xì)胞因失去T細(xì)胞的控制而功能亢進(jìn),就可能產(chǎn)生大量自身抗體，并引起各種自身免疫病。例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，慢性活動性肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。（八）引起移植超急排斥反應(yīng)。廣義的器官移植包括細(xì)胞移植（干細(xì)胞）和組織移植（可以接受器官移植的臟器包括心肺肝脾胰腎臟、小腸等，各類組織包括皮膚、脂肪、筋膜、肌腱、硬膜、血管、淋巴管、軟骨和骨）。2、人與人之間的移植稱為同種(異體)移植3、不同種的動物間的移植（如將黑猩猩的心或狒狒的肝移植給人），屬于異種移植1、供受者（即同卵雙生子）有著完全相同的遺傳素質(zhì)，這種移植叫做同質(zhì)移植器官移植是活性移植，要取得成功，技術(shù)上有3個(gè)難關(guān)需要突破。

1）、是移植器官一旦植入受者體內(nèi)，必須立刻接通血管，以恢復(fù)輸送養(yǎng)料的血供，使細(xì)胞賴以存活，這就要求有一套不同于縫合一般組織的外科技術(shù)，而這種完善的血管吻合操作方法，直到1903年才由A.卡雷爾創(chuàng)制出來。

2）、是切取的離體缺血器官在常溫下短期內(nèi)（少則幾分鐘，多則不超過1小時(shí)）就會死亡，不能用于移植。而要在如此短促的時(shí)間內(nèi)完成移植手術(shù)是不可能的。因此，要設(shè)法保持器官的活性，這就是器官保存。方法是降溫和持續(xù)灌流，因?yàn)榈蜏啬軠p少細(xì)胞對養(yǎng)料的需求，從而延長離體器官的存活時(shí)間，灌流能供給必需的養(yǎng)料。3）、排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植器官破壞和移植失敗。

移植器官正象人的其他細(xì)胞一樣，有二大類主要抗原：ABO血型和人類白細(xì)胞抗原(HLA)，決定了同種移植的排斥反應(yīng)。ABO血型只有4種(O、A、B、AB)，尋找ABO血型相同的供受者并不難；但是HLA異常復(fù)雜，現(xiàn)已查明有7個(gè)位點(diǎn)，即HLA──A、B、C、D、DR、DQ、DP，共148個(gè)抗原，其組合可超過200萬種。除非同卵雙生子，事實(shí)上不可能找到HLA完全相同的供受者。所以，同種移植后必然發(fā)生排斥反應(yīng)，必須用強(qiáng)有力的免疫抑制措施予以逆轉(zhuǎn)。到1960年代才陸續(xù)發(fā)現(xiàn)有臨床實(shí)效的免疫抑制藥物：硫唑嘌呤(1961)、潑尼松(1963)、抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG，1966)、環(huán)磷酰胺(1971)，這以后才能使移植的器官長期存活。1962年美國J.E.默里（1990年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者）第一次進(jìn)行人體腎移植獲得長期存活，器官移植作為醫(yī)療手段，才成為現(xiàn)實(shí)。（九）腫瘤逃逸：腫瘤細(xì)胞的封閉抗體。機(jī)體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答一、體液免疫應(yīng)答

理論上有以下幾種方式發(fā)揮抗腫瘤作用，但抗體并不是抗腫瘤免疫的重要因素。1.激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞2.抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用3.抗體調(diào)理作用二、細(xì)胞免疫應(yīng)答

在抗腫瘤免疫中，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答起重要作用。三、非特異性免疫應(yīng)答

非特異性免疫應(yīng)答在腫瘤免疫過程中發(fā)揮著重要作用。主要參與細(xì)胞有NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞也參與機(jī)體的抗腫瘤作用。

第五節(jié)免疫記憶

B細(xì)胞免疫記憶是指B細(xì)胞再次遇到相同抗原時(shí)，快速產(chǎn)生高效價(jià)、高親和力抗體的現(xiàn)象。

記憶B細(xì)胞庫（二種類型）

①長壽記憶B細(xì)胞——不能分泌抗體；