紫杉醇生產(chǎn)工藝演示文稿第一頁(yè)，共三十五頁(yè)。優(yōu)選紫杉醇生產(chǎn)工藝第二頁(yè)，共三十五頁(yè)?？拱┧幬镄枨?

全球每年:

因癌癥死亡的有600余萬(wàn)另有新診斷的癌癥患者約1000余萬(wàn)估計(jì)現(xiàn)有癌癥患者約4000萬(wàn)中國(guó)每年：

年死亡130萬(wàn)人新診癌癥患者約160萬(wàn)人現(xiàn)存癌癥患者總數(shù)600萬(wàn)人以上紫杉醇生產(chǎn)工藝概述第三頁(yè)，共三十五頁(yè)。

具有獨(dú)特的抗癌機(jī)制，作用位點(diǎn)為有絲分裂和細(xì)胞周期中至關(guān)重要的微管蛋白。紫杉醇能促進(jìn)微管蛋白聚合而形成穩(wěn)定的微管，并抑制微管的解聚，從而抑制了細(xì)胞的有絲分裂，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。

紫杉醇作用機(jī)理明確:紫杉醇生產(chǎn)工藝概述第四頁(yè)，共三十五頁(yè)。6.1.1紫杉醇類藥物紫杉醇生產(chǎn)工藝概述臨床應(yīng)用

晚期乳腺癌有效率為60%，優(yōu)于其它單種藥的治療效果25%-30%，19942)晚期非小細(xì)胞肺癌有效率達(dá)31%,19983)對(duì)晚期卵巢癌有效率達(dá)30%,1992.12,美FDA4)胰腺癌好轉(zhuǎn)率為29%、頭頸癌44%、胃癌24%第五頁(yè)，共三十五頁(yè)。6.1.1紫杉醇類藥物三環(huán)二萜類化合物：三個(gè)主環(huán)的二萜核和一個(gè)苯基異絲氨酸側(cè)鏈紫杉醇生產(chǎn)工藝概述紫杉醇與多烯紫杉醇理化性質(zhì)分子式C47H51NO14分子量853.9211個(gè)手性中心OH(CH3)3O難溶于水，溶于甲醇、二氯甲烷和乙腈。第六頁(yè)，共三十五頁(yè)。6.1.2紫杉醇的生產(chǎn)工藝路線研究？紫杉醇生產(chǎn)工藝概述天然提取工藝路線生物合成工藝化學(xué)全合成工藝路線半合成工藝路線第七頁(yè)，共三十五頁(yè)。紅豆杉與紫杉醇-原料來(lái)源問(wèn)題1)天然提取工藝路線第八頁(yè)，共三十五頁(yè)。Phyton克服細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程的各種技術(shù)障礙，突破細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇技術(shù)，生產(chǎn)過(guò)程得到FDA認(rèn)證；

2002年7月10日--Phyton,Inc.與Bristol-MyersSquibb簽署長(zhǎng)期合作協(xié)議用細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇；

2004年6月28日Bristol-MyersSquibb獲總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)。2)生物工程方法生產(chǎn)紫杉醇紫杉醇生產(chǎn)工藝概述第九頁(yè)，共三十五頁(yè)。3)化學(xué)全合成（1）Holton路線-線性合成途徑

該路線的策略是A→AB→ABC。（2）Nicoloau路線-會(huì)聚式

A環(huán)和C環(huán)→

八元B環(huán)，得到ABC三環(huán)化合物。（3）Danishefsky路線-會(huì)聚式

D環(huán)，

與A和C、D環(huán)片段連接，合成八元B環(huán)。

紫杉醇生產(chǎn)工藝概述ABCD反應(yīng)步驟多達(dá)20—25步大量使用手性試劑反應(yīng)條件極難控制制備成本昂貴具有重要的理論意義，但不適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。第十頁(yè)，共三十五頁(yè)。4)半合成紫杉醇母核：紅豆杉針葉中提取的巴卡亭3（R=Ac）和10-去乙酰基巴卡亭3（10-DAB，R=H）側(cè)鏈：化學(xué)合成；側(cè)鏈：(2R,3S)-3-N--苯甲酰苯異絲氨酸避免了合成紫杉醇復(fù)雜的母環(huán)部分紫杉醇生產(chǎn)工藝概述第十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝1、非手性側(cè)鏈2、手性側(cè)鏈3、側(cè)鏈前體物6.2紫杉醇側(cè)鏈原料制備工藝第十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝1、非手性側(cè)鏈原料:反式肉桂酸缺點(diǎn):活性側(cè)鏈選擇性較差

第十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝

2、手性側(cè)鏈原料:2R,3S-苯基異絲氨酸衍生物方法:有雙鍵不對(duì)稱氧化法和醛醇反應(yīng)法

第十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝雙鍵不對(duì)稱氧化法合成手性紫杉醇側(cè)鏈的路線第十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝醛醇反應(yīng)法合成手性紫杉醇側(cè)鏈的路線

第十六頁(yè)，共三十五頁(yè)。紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝

3、側(cè)鏈前體物原料:環(huán)狀側(cè)鏈前體有－內(nèi)酰胺型噁唑烷羧酸型、噁唑啉羧酸型和噁嗪酮型第十七頁(yè)，共三十五頁(yè)。紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝β-內(nèi)酰胺型紫杉醇側(cè)鏈前體物的合成路線PMP-對(duì)甲氧基芐基；CAN-硝酸鈰銨；LDA-二異丙基亞胺鋰第十八頁(yè)，共三十五頁(yè)。6.3.1β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體的制備6.3.2母環(huán)的保護(hù)6.3.3紫杉醇的制備6.3紫杉醇半合成工藝過(guò)程紫杉醇生產(chǎn)工藝半合成工藝第十九頁(yè)，共三十五頁(yè)。1、乙?；Ｂ鹊闹苽洌呼然宜幔阂阴Ｂ龋憾讈嗧浚?：3：3第一步：60℃；第二步：70℃紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體制備的質(zhì)量控制第二十頁(yè)，共三十五頁(yè)。在甲醇中混合、攪拌，室溫下反應(yīng)4h。紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控2、N-苯亞甲基-4-甲氧基苯胺（亞胺）的制備第二十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。3、基礎(chǔ)四元環(huán)的合成紫杉醇生產(chǎn)工藝cis-1-對(duì)甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮投料比：亞胺:乙酰氧基乙酰氯:三乙胺為1:2:3，條件：低溫（<-20℃），反應(yīng)8－10h。環(huán)加成產(chǎn)物為單一順式或反式異構(gòu)體，產(chǎn)物的立體構(gòu)型取決于亞胺上取代基的類型。取代基為芳基、芳雜環(huán)、共軛烯烴時(shí)，環(huán)加成產(chǎn)物為順式。第二十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。氧化四元環(huán)(cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮

)的合成4、氧化四元環(huán)與水解四元環(huán)的制備氧化反應(yīng)：投料比為基礎(chǔ)四元環(huán):硝酸鈰銨為1:5（質(zhì)量比）。第二十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。水解反應(yīng)：投料比為氧化四元環(huán):硝酸鈰銨為1:3（摩爾比），溶劑為飽和碳酸氫鈉-甲醇溶液。室溫下反應(yīng)。紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控水解四元環(huán)(cis-3-羥基-4-苯基-2-吖叮啶酮

)的合成第二十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。分離純化方法對(duì)收率的影響。碳酸鈉、飽和碳酸氫鈉、氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶。水、飽和亞硫酸氫鈉溶液和飽和碳酸氫鈉洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到白色固體，用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶。第一種方法堿用量較大，產(chǎn)品損失重，時(shí)間長(zhǎng)，萃取液變黑，影響收率。第二種方法，洗滌較少，簡(jiǎn)化操作，提高收率，產(chǎn)品晶型和純度較理想。紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控第二十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。硅化四元環(huán)(cis-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮

)的合成5、硅化四元環(huán)的制備投料比：水解四元環(huán):三乙基氯硅烷為180:250，室溫下反應(yīng)8－12h。

保持反應(yīng)體系的單一性，防止其它具有較強(qiáng)酸性或親電性試劑的介入。反應(yīng)所需的各種試劑都要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的處理，除去其中所含水分和醇類，只有這樣才能保證較高的收率。第二十六頁(yè)，共三十五頁(yè)。投料比：四元環(huán):苯甲酰氯:三乙胺為2:1:2。室溫下反應(yīng)8~12h。必須不斷除去反應(yīng)中生成的HCl，以防止其與亞氨基生成鹽，加入了三乙胺來(lái)中和生成的HCl。必須要保證整個(gè)反應(yīng)體系的單一性，不可混入其它的能被DMAP催化的活性物質(zhì)。反應(yīng)時(shí)可加入過(guò)量的PhCOCl以保證3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全轉(zhuǎn)化。6、對(duì)接四元環(huán)的制備紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控對(duì)接四元環(huán)(cis-1-苯甲?；?3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成第二十七頁(yè)，共三十五頁(yè)。巴卡亭III（BaccatinIII）的保護(hù)以Et3Si作為巴卡亭III的7-羥基保護(hù)基；以吡啶為溶劑；巴卡亭III與三乙基氯硅烷的摩爾比為1:40BaccatinIIIOHOAcOHOOOOHOOCH3OPhEt3SiCl/PyOHOAcOHOOOOTESOOCH3OPh7-TES-BaccatinIII6.3.2母環(huán)的保護(hù)第二十八頁(yè)，共三十五頁(yè)。巴卡亭III的保護(hù)：選擇性保護(hù)母環(huán)7-OH、10-OH，使側(cè)鏈與13-OH反應(yīng)，合成過(guò)程關(guān)鍵步驟。三乙基氯硅烷為保護(hù)劑，得到單一的反應(yīng)產(chǎn)物。投料配比及反應(yīng)時(shí)間有很大的影響：巴卡亭III與三乙基氯硅烷為1:20，24h以內(nèi)無(wú)產(chǎn)物。投料比為1:30，24h，得到產(chǎn)物，但仍有大部分巴卡亭III未反應(yīng)。投料配比為1:40，反應(yīng)時(shí)間60h，巴卡亭III完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物7-三乙基硅巴卡亭III。

母環(huán)原料保護(hù)的質(zhì)量控制紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控第二十九頁(yè)，共三十五頁(yè)。10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)的保護(hù)OHO18HOC6H5COOHOOOCOCH3HO71310116171214245689111531920(1)Et3SiCl(2)AcCl硅化反應(yīng)：ClSi(C2H5)3:10－DAB=40:1惰性氣體保護(hù)下反應(yīng)10小時(shí)。乙?；磻?yīng)反應(yīng)溫度0℃。收率：72%第三十頁(yè)，共三十五頁(yè)。紫杉醇合成——對(duì)接反應(yīng)選擇堿；堿的用量：核:側(cè)鏈:堿=1:5:2.5；嚴(yán)格無(wú)水無(wú)氧；反應(yīng)溫度：－40℃。NPhOTESOPhOAOHOcOHOOOOTESOOCH3OPh第三十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。2′-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇的制備：該反應(yīng)對(duì)水和氧極其敏感，在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，嚴(yán)格無(wú)水無(wú)氧操作。反應(yīng)原料和溶劑要經(jīng)嚴(yán)格的無(wú)水處理。四氫呋喃容易吸水，四元環(huán)溶于四氫呋喃時(shí)也必須在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行操作。正丁基鋰用量很關(guān)鍵。近3倍量時(shí)破壞四元環(huán)。溫度控制很關(guān)鍵，低于-45℃不能反應(yīng)。但亦不能過(guò)高，溫度高于-20℃時(shí)母環(huán)降解。6.3.4紫杉醇的制備的質(zhì)量控制紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控第三十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。乙腈和吡啶混合液；加入氫氟酸；0℃反應(yīng)8小時(shí)，然后室溫反應(yīng)10小時(shí)。OHOAcOOOOTESNHPhOOOOTESOOCH3OPh紫杉醇合成——水解反應(yīng)第三十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。在后處理時(shí)，有機(jī)相應(yīng)迅速處理，嚴(yán)格控制蒸除溶劑過(guò)程中溫度，高溫會(huì)導(dǎo)致紫杉醇降解，極大地影響產(chǎn)品的收率。用柱層析和重結(jié)晶方法進(jìn)行純化。柱層析中常用硅膠做層析材料，用二氯甲