一、大型臨床試驗(yàn)的意義二、大型臨床試驗(yàn)的方法三、大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則四、臨床試驗(yàn)常用設(shè)計(jì)方案五、大型臨床試驗(yàn)的管理規(guī)范一、大型臨床試驗(yàn)的意義1一、大型臨床試驗(yàn)的意義一、大型臨床試驗(yàn)的意義2

1、限制和淘汰了某些療效不肯定或有害措施

SPRINT-2試驗(yàn)未見硝苯地平對(duì)AMI早期生存率及再梗死益處結(jié)果：限制硝苯地平在AMI中使用

CAST試驗(yàn)氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪不再長期用于抗室性心律失常的治療1、限制和淘汰了某些療效不肯定或有害措施32、糾正小型試驗(yàn)的偏差

LIMIT-2試驗(yàn)1987~1992年英國累斯特

VMgSO4治療AMI2316例28天病死率↓24%(P=0.04)2、糾正小型試驗(yàn)的偏差4

ISIS-4試驗(yàn)（1994年）硫酸鎂組對(duì)照組病例數(shù)2741327411病死率7.28%6.92%

O一些小型研究提示硝酸酯類對(duì)AMI生存率有益

ISIS-4GISSI-3結(jié)果正好相反ISIS-4試驗(yàn)（1994年）53、

增加了對(duì)某些疾病和治療學(xué)的新認(rèn)識(shí)80年代初期老年高血壓無須治療1991年SHEP試驗(yàn)（老年收縮期高血壓試驗(yàn)）治療可↓腦卒中發(fā)生率↓心血管總事件治療有益3、增加了對(duì)某些疾病和治療學(xué)的新認(rèn)識(shí)64、提高臨床醫(yī)師科研能力

5、建立協(xié)作網(wǎng)，開展一系列臨床試驗(yàn)

4、提高臨床醫(yī)師科研能力

5、建立協(xié)作網(wǎng)，開展一系列臨床試7二、大型臨床試驗(yàn)的方法二、大型臨床試驗(yàn)的方法8臨床試驗(yàn)根據(jù)目的分為兩種一、治療性試驗(yàn)

ISIS-3試驗(yàn)

GISSI-2試驗(yàn)

STOP試驗(yàn)臨床試驗(yàn)根據(jù)目的分為兩種9二、預(yù)防性試驗(yàn)一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)美國醫(yī)師健康試驗(yàn)

WOSCOP試驗(yàn)二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)

MRFIT試驗(yàn)4S試驗(yàn)

CARE試驗(yàn)

LIPID試驗(yàn)二、預(yù)防性試驗(yàn)10影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素1．

研究對(duì)象疾病類型入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)確定樣本量大小協(xié)作規(guī)模大小影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素112、

處理因素指外部施加的因素藥物、手術(shù)、療法非處理因素如年齡、性別、飲食、心理狀況要盡量加以控制使兩組均衡、可比處理因素須標(biāo)準(zhǔn)化同一批號(hào)藥物早期、后期手術(shù)熟練程度應(yīng)一致化學(xué)檢測穩(wěn)定2、處理因素123、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)：選作臨床試驗(yàn)的指標(biāo)應(yīng)具備條件：（1）相關(guān)性起碼條件選擇特異性指標(biāo)→反映本質(zhì)（2）客觀性和穩(wěn)定性分為客觀和主觀兩種定量指標(biāo)—客觀定性指標(biāo)（回答或主訴）可能客觀可能主觀偏見3、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)：13三、大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則三、大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則141、代表性試驗(yàn)對(duì)象選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本符合總體規(guī)律的原則不同性別不同年齡不同程度的病情1、代表性152、對(duì)照設(shè)立嚴(yán)格對(duì)照對(duì)照方式（1）安慰劑對(duì)照適用條件試驗(yàn)疾病尚無效果較好的藥物，短期不用藥對(duì)病情影響不大（2）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（3）相互對(duì)照2個(gè)或幾個(gè)試驗(yàn)組相互對(duì)照，如幾種藥物，對(duì)比療效（4）自身對(duì)照2、對(duì)照163、隨機(jī)性（1）簡單隨機(jī)（2）區(qū)間隨機(jī)按試驗(yàn)對(duì)象入選先后，分成若干例數(shù)相等之區(qū)間再將每個(gè)區(qū)組內(nèi)的對(duì)象作隨機(jī)化分組試驗(yàn)組和對(duì)照組相等，又經(jīng)隨機(jī)（3）分層隨機(jī)（4）重復(fù)性3、隨機(jī)性17(5)

盲法可提高測量之客觀性單盲病人不知雙盲病人、醫(yī)師均不知三盲評(píng)價(jià)結(jié)果人員也不知，不利于保證病人安全非盲法外科手術(shù)治療改變病人危險(xiǎn)因素、生活習(xí)慣其他：如溶栓治療(5)

盲法18四、臨床試驗(yàn)常用設(shè)計(jì)方案四、臨床試驗(yàn)常用設(shè)計(jì)方案19一、平行對(duì)照試驗(yàn)每例均隨機(jī)分配，只接受一種處理因素。（1）完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)又稱單因素設(shè)計(jì)，最為常用研究對(duì)象隨機(jī)分至各組每例只接受一種處理一、平行對(duì)照試驗(yàn)20（2）隨機(jī)配比設(shè)計(jì)試驗(yàn)對(duì)象按某些特征或條件配成對(duì)子，減少實(shí)驗(yàn)誤差，提高效率配比的主要條件是：對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響之非處理因素性別、年齡、病情輕重（2）隨機(jī)配比設(shè)計(jì)21（3）分層隨機(jī)設(shè)計(jì)先對(duì)那些與疾病預(yù)后有密切關(guān)系的非處理因素作分層，再根據(jù)對(duì)比組的多少?zèng)Q定每層的病例數(shù)，最后作隨機(jī)分配。（3）分層隨機(jī)設(shè)計(jì)22（4）析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用于多個(gè)因素不同水平的平行對(duì)照試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：同一試驗(yàn)解決不止一個(gè)問題較難開展適用情況：①

同時(shí)研究多種不同的治療或措施②

多種治療可以合并使用，毒性作用危險(xiǎn)極小③

不同治療的作用機(jī)理不同，每種可以有不同結(jié)局或終點(diǎn)④

治療組合的交互影響慨率較小（4）析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)23藥品多中心臨床試驗(yàn)課件24二、交叉對(duì)照試驗(yàn)又稱輪換試驗(yàn)是在自身前后對(duì)照與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展而成的設(shè)計(jì)試驗(yàn)每例可接受≥2種以上處理因素二、交叉對(duì)照試驗(yàn)25EWPHE試驗(yàn)（歐洲工作組關(guān)于老年高血壓研究）安慰劑對(duì)照、雙盲、分層隨機(jī)試驗(yàn)患者＞60歲按性別（男、女）分為2層按年齡（＞70歲、≤70歲）分為2層按有無心血管并發(fā)癥分為2層2×2×2=8個(gè)亞層EWPHE試驗(yàn)26藥品多中心臨床試驗(yàn)課件27美國醫(yī)生健康研究使用阿司匹林、β胡蘿卜素預(yù)防心血管病和減低癌癥發(fā)生率之一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)2×2析因設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照美國醫(yī)生健康研究28設(shè)計(jì)特點(diǎn)：①雙盲②一級(jí)預(yù)防③22071例均勻分成4組④隔日服用阿司匹林或其安慰劑隔日服用β胡蘿卜素或其安慰劑⑤入選階段所有病例服上述二種藥物，有副作用或順從性差者被剔除⑥終點(diǎn)心血管死亡——服阿司匹林及安慰劑癌癥死亡——服β胡蘿卜素及安慰劑設(shè)計(jì)特點(diǎn)：29藥品多中心臨床試驗(yàn)課件30藥品多中心臨床試驗(yàn)課件31ISIS-3試驗(yàn)（第三次國際心肌梗死生存研究）分析比較SK、t-PA及APSAC

三種溶栓劑之療效分析比較阿司匹林與阿司匹林加肝素兩種抗血栓治療的療效6種療法（3×2）的析因設(shè)計(jì)A、B、C3個(gè)亞組間比較溶栓劑療效第一、二亞組間比較阿司匹林和阿司匹林加肝素的抗凝療效ISIS-3試驗(yàn)32藥品多中心臨床試驗(yàn)課件33藥品多中心臨床試驗(yàn)課件34五、大型臨床試驗(yàn)的管理規(guī)范五、大型臨床試驗(yàn)的管理規(guī)范351．試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)目的主要終點(diǎn)入選、排除標(biāo)準(zhǔn)治療方法隨訪方法編制研究工作手冊(cè)印制病例報(bào)告表格等1．試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)362、人員培訓(xùn)各地研究負(fù)責(zé)人、協(xié)調(diào)員培訓(xùn)協(xié)作會(huì)議、總結(jié)會(huì)議、情況交流、定期出版物2、人員培訓(xùn)373、組織機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)管理委員會(huì)監(jiān)測委員會(huì)終點(diǎn)事件評(píng)估委員會(huì)國際合作中心資料組統(tǒng)計(jì)組藥品組3、組織機(jī)構(gòu)384、強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對(duì)照5、保持盲法試驗(yàn)藥品和安慰劑一樣6、藥品管理妥善保存發(fā)放、回收有記錄妥善處理剩余藥品4、強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對(duì)照397、倫理道德知情同意書地區(qū)倫理委員會(huì)審查通過受試者自由退出8、資料管理9、定期監(jiān)測資料

每年一次7、倫理道德4010、評(píng)估終點(diǎn)事件11、質(zhì)量控制定期公布研究質(zhì)量報(bào)告表格遲到率永久中止治療率依從性隨訪率10、評(píng)估終點(diǎn)事件4112、監(jiān)查員職責(zé)到所有中心監(jiān)查至少1次/年了解進(jìn)度、發(fā)現(xiàn)問題、及時(shí)指導(dǎo)13、統(tǒng)計(jì)分析14、總結(jié)報(bào)告12、監(jiān)查員職責(zé)42謝謝謝謝43謝謝！謝謝！44藥品多中心臨床試驗(yàn)課件45一、大型臨床試驗(yàn)的意義二、大型臨床試驗(yàn)的方法三、大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則四、臨床試驗(yàn)常用設(shè)計(jì)方案五、大型臨床試驗(yàn)的管理規(guī)范一、大型臨床試驗(yàn)的意義46一、大型臨床試驗(yàn)的意義一、大型臨床試驗(yàn)的意義47

1、限制和淘汰了某些療效不肯定或有害措施

SPRINT-2試驗(yàn)未見硝苯地平對(duì)AMI早期生存率及再梗死益處結(jié)果：限制硝苯地平在AMI中使用

CAST試驗(yàn)氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪不再長期用于抗室性心律失常的治療1、限制和淘汰了某些療效不肯定或有害措施482、糾正小型試驗(yàn)的偏差

LIMIT-2試驗(yàn)1987~1992年英國累斯特

VMgSO4治療AMI2316例28天病死率↓24%(P=0.04)2、糾正小型試驗(yàn)的偏差49

ISIS-4試驗(yàn)（1994年）硫酸鎂組對(duì)照組病例數(shù)2741327411病死率7.28%6.92%

O一些小型研究提示硝酸酯類對(duì)AMI生存率有益

ISIS-4GISSI-3結(jié)果正好相反ISIS-4試驗(yàn)（1994年）503、

增加了對(duì)某些疾病和治療學(xué)的新認(rèn)識(shí)80年代初期老年高血壓無須治療1991年SHEP試驗(yàn)（老年收縮期高血壓試驗(yàn)）治療可↓腦卒中發(fā)生率↓心血管總事件治療有益3、增加了對(duì)某些疾病和治療學(xué)的新認(rèn)識(shí)514、提高臨床醫(yī)師科研能力

5、建立協(xié)作網(wǎng)，開展一系列臨床試驗(yàn)

4、提高臨床醫(yī)師科研能力

5、建立協(xié)作網(wǎng)，開展一系列臨床試52二、大型臨床試驗(yàn)的方法二、大型臨床試驗(yàn)的方法53臨床試驗(yàn)根據(jù)目的分為兩種一、治療性試驗(yàn)

ISIS-3試驗(yàn)

GISSI-2試驗(yàn)

STOP試驗(yàn)臨床試驗(yàn)根據(jù)目的分為兩種54二、預(yù)防性試驗(yàn)一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)美國醫(yī)師健康試驗(yàn)

WOSCOP試驗(yàn)二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)

MRFIT試驗(yàn)4S試驗(yàn)

CARE試驗(yàn)

LIPID試驗(yàn)二、預(yù)防性試驗(yàn)55影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素1．

研究對(duì)象疾病類型入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)確定樣本量大小協(xié)作規(guī)模大小影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素562、

處理因素指外部施加的因素藥物、手術(shù)、療法非處理因素如年齡、性別、飲食、心理狀況要盡量加以控制使兩組均衡、可比處理因素須標(biāo)準(zhǔn)化同一批號(hào)藥物早期、后期手術(shù)熟練程度應(yīng)一致化學(xué)檢測穩(wěn)定2、處理因素573、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)：選作臨床試驗(yàn)的指標(biāo)應(yīng)具備條件：（1）相關(guān)性起碼條件選擇特異性指標(biāo)→反映本質(zhì)（2）客觀性和穩(wěn)定性分為客觀和主觀兩種定量指標(biāo)—客觀定性指標(biāo)（回答或主訴）可能客觀可能主觀偏見3、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)：58三、大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則三、大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則591、代表性試驗(yàn)對(duì)象選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本符合總體規(guī)律的原則不同性別不同年齡不同程度的病情1、代表性602、對(duì)照設(shè)立嚴(yán)格對(duì)照對(duì)照方式（1）安慰劑對(duì)照適用條件試驗(yàn)疾病尚無效果較好的藥物，短期不用藥對(duì)病情影響不大（2）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（3）相互對(duì)照2個(gè)或幾個(gè)試驗(yàn)組相互對(duì)照，如幾種藥物，對(duì)比療效（4）自身對(duì)照2、對(duì)照613、隨機(jī)性（1）簡單隨機(jī)（2）區(qū)間隨機(jī)按試驗(yàn)對(duì)象入選先后，分成若干例數(shù)相等之區(qū)間再將每個(gè)區(qū)組內(nèi)的對(duì)象作隨機(jī)化分組試驗(yàn)組和對(duì)照組相等，又經(jīng)隨機(jī)（3）分層隨機(jī)（4）重復(fù)性3、隨機(jī)性62(5)

盲法可提高測量之客觀性單盲病人不知雙盲病人、醫(yī)師均不知三盲評(píng)價(jià)結(jié)果人員也不知，不利于保證病人安全非盲法外科手術(shù)治療改變病人危險(xiǎn)因素、生活習(xí)慣其他：如溶栓治療(5)

盲法63四、臨床試驗(yàn)常用設(shè)計(jì)方案四、臨床試驗(yàn)常用設(shè)計(jì)方案64一、平行對(duì)照試驗(yàn)每例均隨機(jī)分配，只接受一種處理因素。（1）完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)又稱單因素設(shè)計(jì)，最為常用研究對(duì)象隨機(jī)分至各組每例只接受一種處理一、平行對(duì)照試驗(yàn)65（2）隨機(jī)配比設(shè)計(jì)試驗(yàn)對(duì)象按某些特征或條件配成對(duì)子，減少實(shí)驗(yàn)誤差，提高效率配比的主要條件是：對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響之非處理因素性別、年齡、病情輕重（2）隨機(jī)配比設(shè)計(jì)66（3）分層隨機(jī)設(shè)計(jì)先對(duì)那些與疾病預(yù)后有密切關(guān)系的非處理因素作分層，再根據(jù)對(duì)比組的多少?zèng)Q定每層的病例數(shù)，最后作隨機(jī)分配。（3）分層隨機(jī)設(shè)計(jì)67（4）析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用于多個(gè)因素不同水平的平行對(duì)照試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：同一試驗(yàn)解決不止一個(gè)問題較難開展適用情況：①

同時(shí)研究多種不同的治療或措施②

多種治療可以合并使用，毒性作用危險(xiǎn)極小③

不同治療的作用機(jī)理不同，每種可以有不同結(jié)局或終點(diǎn)④

治療組合的交互影響慨率較小（4）析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)68藥品多中心臨床試驗(yàn)課件69二、交叉對(duì)照試驗(yàn)又稱輪換試驗(yàn)是在自身前后對(duì)照與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展而成的設(shè)計(jì)試驗(yàn)每例可接受≥2種以上處理因素二、交叉對(duì)照試驗(yàn)70EWPHE試驗(yàn)（歐洲工作組關(guān)于老年高血壓研究）安慰劑對(duì)照、雙盲、分層隨機(jī)試驗(yàn)患者＞60歲按性別（男、女）分為2層按年齡（＞70歲、≤70歲）分為2層按有無心血管并發(fā)癥分為2層2×2×2=8個(gè)亞層EWPHE試驗(yàn)71藥品多中心臨床試驗(yàn)課件72美國醫(yī)生健康研究使用阿司匹林、β胡蘿卜素預(yù)防心血管病和減低癌癥發(fā)生率之一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)2×2析因設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照美國醫(yī)生健康研究73設(shè)計(jì)特點(diǎn)：①雙盲②一級(jí)預(yù)防③22071例均勻分成4組④隔日服用阿