硝酸酯類藥物

傳統(tǒng)治療措施的重新評價高梅潔一、藥理學(xué)特性及作用機(jī)制二、臨床常用的硝酸酯類藥物三、臨床應(yīng)用指南四、耐藥及應(yīng)對措施五、持續(xù)應(yīng)用對機(jī)體的不利影響六、小結(jié)藥理學(xué)特性及作用機(jī)制1、外源性的NO供體硝酸酯類藥物進(jìn)入體內(nèi)后，在血管平滑肌細(xì)胞和血小板內(nèi)主要通過特異性代謝酶合成NO而起到擴(kuò)張靜脈、小動脈、冠脈作用，同時激活鳥苷酸環(huán)化酶，使血管平滑肌和血小板內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷濃度增加，抑制Ca2+內(nèi)流，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+排出，從而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒張，血小板活性下降，從而起到抗血小板聚集及阻斷血小板活性作用。臨床常用的硝酸酯類藥物三硝基——硝酸甘油，起效快；（1879年硝酸甘油首次用于心絞痛患者的治療）二硝基——硝酸異山梨酯（消心痛、異舒吉）；單硝基——5-單硝酸異山梨酯（依姆多、長效異樂定），起效最慢。其藥代動力學(xué)特點(diǎn)：硝酸甘油硝酸異山梨酯5-單硝酸異山梨酯起效時間即刻即刻60-90min消除半衰期3-5min30-40min4-5h脂溶性++++++活性代謝產(chǎn)物無2-ISMN3-ISMN無臨床應(yīng)用指南1、ACS硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用在ACS治療中的定位：①改善缺血相關(guān)癥狀②縮小心肌梗死面積：可通過改善心肌缺血，縮小急性心肌梗死面積，尤其是未進(jìn)行再灌注治療的患者。動物研究顯示，可明顯縮小急性心肌梗死大鼠的梗死面積，促進(jìn)缺血心肌的毛細(xì)血管新生，對心肌缺血損傷具有保護(hù)作用。ACS時應(yīng)用指征為：起初發(fā)病48小時內(nèi)為控制心肌缺血，或?yàn)榭刂坪喜⒋嬖诘母哐獕骸⑿乃バ枰掷m(xù)靜脈應(yīng)用硝酸酯。癥狀緩解后12-24小時可停止靜脈用藥。2、急性心衰或慢性心衰加重期主要用于ACS、缺血性心肌病等合并的急性左心衰竭或慢性心衰加重期。通過改善血流動力學(xué)狀態(tài)，緩解心衰相關(guān)癥狀，應(yīng)用后一旦血流動力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定，應(yīng)轉(zhuǎn)向能夠改善心血管預(yù)后的BB、ACEI治療以及基礎(chǔ)疾病本身的治療，如病情需要可改為口服制劑。3、CABG圍術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用CABG圍術(shù)期心肌缺血是嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與圍術(shù)期心肌梗死和心律失常密切相關(guān)，也是決定患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵因素。圍術(shù)期因麻醉、氣管插管、手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激、局部炎癥反應(yīng)、冠脈和橋血管痙攣均可導(dǎo)致心肌氧供需失衡、血壓升高。40%的CABG術(shù)后死亡是由于心肌缺血導(dǎo)致的。CABG圍術(shù)期高血壓發(fā)生率為33%-61%。靜脈硝酸酯類可用于控制圍術(shù)期高血壓、心肌缺血。耐藥及應(yīng)對措施臨床使用硝酸酯類藥物的最大限制因素是耐藥問題，在持續(xù)治療過程中，其血流動力學(xué)和抗心絞痛作用迅速減弱甚至完全消失，機(jī)制尚未完全闡明。涉及多種代謝酶活性、內(nèi)源性活性物質(zhì)水平及受體活性變化。應(yīng)對方法：確保在24小時內(nèi)，至少有8-12小時的“無硝酸酯期”，例如采用偏心給藥。每天4次給藥時，應(yīng)分布在上午7、11時，下午3、7時，距次日給藥的間隔至少10-12小時；每天2次給藥時，應(yīng)分別在上午8時及下午2時，距次日給藥的間隔保持在14小時左右。但是在較長時間的“無硝酸酯期”內(nèi)易于發(fā)生反跳性心肌缺血。依從性差。長效5-ISMN問世，每天1次給藥，通過其本身具有的10小時低濃度藥物期，可解決上述問題。應(yīng)用硝酸酯后，頭痛的發(fā)生率在15%-30%，其發(fā)生是藥物產(chǎn)生療效的標(biāo)志之一。發(fā)生的頻度和強(qiáng)度與藥物劑量呈正相關(guān)，但服藥1-2周后，一般可逐漸消失。因此，初始可從小劑量開始，幾天后增至目標(biāo)劑量。頭痛消失并不意味著硝酸酯藥物抗心絞痛等作用亦隨之消失。持續(xù)應(yīng)用對機(jī)體的不利影響對于持續(xù)或大劑量應(yīng)用硝酸酯類藥物后機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，在過去僅僅被認(rèn)為是其治療效果的喪失，但通過近10年研究發(fā)現(xiàn)，硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥后可能具有潛在危害：①持續(xù)應(yīng)用擴(kuò)張外周血管可以使血壓及冠狀動脈灌注壓過低，引起交感神經(jīng)興奮，加快心率和心肌收縮力，增加心肌耗氧量，誘發(fā)或加劇心絞痛。②長期使用可導(dǎo)致機(jī)體生成過多氧自由基誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮。小結(jié)綜上所述，硝酸酯類藥物可使心肌耗氧量降低，緩解心肌供氧與耗氧之間