《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》更新要點(diǎn)解讀在中國(guó)，原發(fā)性肝癌（下文簡(jiǎn)稱“肝癌”）高居癌癥發(fā)病率第4位、死亡率第2位，新發(fā)病例約占全球的45%~50%[1-2]。由于疾病譜的不同，我國(guó)肝癌患者與國(guó)外患者在病因和藥物治療反應(yīng)性等方面存在差異，因此非常有必要建立中國(guó)肝癌患者的診療規(guī)范和指南。《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[3]是國(guó)家衛(wèi)生主管部門頒發(fā)的唯一一部肝癌臨床指導(dǎo)規(guī)范，是國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域最主要的診療規(guī)范?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范》歷經(jīng)2011年版[3]、2017年版[4]、2019年版[5]和2022年版[6]。按照國(guó)際慣例，原計(jì)劃每五年左右更新一次，自2017年起，改為每2～3年更新一次，其主要原因?yàn)楦伟┲委燁I(lǐng)域發(fā)展迅速，尤其是分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于臨床，肝癌綜合治療、局部治療和全身聯(lián)合治療方面均取得了重大突破，帶來了革命性的改變。因此，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)等組織全國(guó)肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，結(jié)合肝癌臨床研究最新證據(jù)，在《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》（下文簡(jiǎn)稱“2019年版規(guī)范”）的基礎(chǔ)上，修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》（下文簡(jiǎn)稱“2022年版指南”）[6]，旨在推動(dòng)實(shí)現(xiàn)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》中提出的2030年總體癌癥5年生存率提高15%的目標(biāo)[7]。本文對(duì)照2019年版規(guī)范，對(duì)2022年版指南中的主要更新要點(diǎn)進(jìn)行解讀，以促進(jìn)指南的廣泛傳播和實(shí)施，推動(dòng)肝癌診療規(guī)范化。1.新增證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦意見分級(jí)2022年版指南增加了證據(jù)評(píng)價(jià)與推薦意見分級(jí)、制定與評(píng)價(jià)（GRADE）系統(tǒng)[8]。GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低共4個(gè)等級(jí)[9]，將推薦意見分為強(qiáng)推薦和弱推薦2個(gè)級(jí)別[10]。2022年版指南的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)評(píng)估在以GRADE系統(tǒng)為指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，采用《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)2011版》[11]對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)。在將證據(jù)等級(jí)轉(zhuǎn)化為推薦意見的方法上，主要參考了GRADE系統(tǒng)對(duì)于推薦意見分級(jí)的指導(dǎo)原則，同時(shí)結(jié)合美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）的分級(jí)方案對(duì)推薦意見分級(jí)進(jìn)行相應(yīng)修改，將推薦意見分為3個(gè)級(jí)別，分別為強(qiáng)推薦（推薦A）、中等程度推薦（推薦B）和弱推薦（推薦C）[6]。然而，2019年版規(guī)范僅參照了《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)2011版》[11]對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)，并未對(duì)推薦意見作出分級(jí)。GRADE系統(tǒng)的使用使2022年版指南的制定更科學(xué)、更規(guī)范，以高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和有效的臨床實(shí)踐作為診療依據(jù)，有助于提高肝癌的治愈率，提升患者的總體生存率。2.篩查和診斷方面的更新提高肝癌總體療效的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，因此對(duì)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行科學(xué)篩查和監(jiān)測(cè)十分必要[12]。相較于2019年版規(guī)范，2022年版指南在診斷方面的更新主要包括：新增aMAP評(píng)分(age-Male-AlBi-Plateletsscore)、GALAD模型、微RNA（miRNA）檢測(cè)試劑盒及病理診斷方面等。2.1aMAP評(píng)分2022版指南新增了一種新型肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，即aMAP評(píng)分，該評(píng)分系統(tǒng)主要由我國(guó)學(xué)者研發(fā)，涉及年齡、男性、白蛋白-膽紅素和血小板等指標(biāo)，適用于不同種族的各類慢性肝病患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可快速便捷地將肝病人群劃分為肝癌低風(fēng)險(xiǎn)組（0～50分）、中風(fēng)險(xiǎn)組（50～60分）和高風(fēng)險(xiǎn)組（60～100分），各組人群肝癌的3年和5年累積發(fā)病率依次為0～0.8%、1.5%～4.8%和8.1%～19.9%[13]。2.2GALAD模型GALAD模型是基于性別（gender）、年齡（age）、甲胎蛋白（AFP）、血清甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）和異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）構(gòu)建的用于肝癌監(jiān)測(cè)和診斷的統(tǒng)計(jì)模型[14]。近年來，多項(xiàng)研究表明GALAD模型可用于各類肝病患者的肝癌早期診斷，具有較高的敏感性和特異性。對(duì)于非酒精性脂肪性肝炎患者，GALAD模型在診斷米蘭標(biāo)準(zhǔn)早期肝癌方面的靈敏度和特異度分別為84.0%和90.9%[15]。Caviglia等[16]針對(duì)98例肝癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，GALAD模型診斷早期肝癌的曲線下面積（AUC）值為0.976，靈敏度和特異度分別為96.3%和84.1%。Berhane等[17]收集來自德國(guó)、日本和中國(guó)香港的6834例肝病患者，包括2430例肝細(xì)胞癌（HCC）和4404例慢性肝病患者，發(fā)現(xiàn)GALAD模型在不同國(guó)家人群中診斷肝癌的AUC值為0.93～0.97，靈敏度和特異度分別為81.4%～91.6%和88.2%～89.7%，優(yōu)于AFP、DCP和AFP-L3等任意單一指標(biāo)。目前，已有基于中國(guó)人群的大樣本研究探索GALAD模型在肝癌早期診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)等方面的應(yīng)用價(jià)值。Huang等[18]基于中國(guó)五個(gè)醫(yī)療中心的602例HCC患者和923例非HCC患者研究發(fā)現(xiàn)，GALAD模型診斷肝癌的AUC值為0.935，靈敏度為83.78%，特異度為88.69%；此外，該研究還分析了GALAD模型對(duì)于肝癌根治性手術(shù)術(shù)后的監(jiān)測(cè)性能，GALAD模型將HCC患者分為兩組，GALAD評(píng)分低的患者總生存率更高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。2.3miRNA試劑盒越來越多的證據(jù)表明，來自腫瘤的miRNA有助于HCC診斷，且可區(qū)分HCC的分化程度和分期[19]。我國(guó)學(xué)者開發(fā)了一種可用于乙肝相關(guān)肝癌早期診斷的試劑盒，其基于7個(gè)miRNA（miR-122，miR-192，miR-21，miR-223，miR-26a，miR-27a和miR-801）進(jìn)行診斷。該檢測(cè)方法已正式寫入2022年版指南的診斷部分。無論疾病狀態(tài)如何，miRNA試劑盒的診斷性能均表現(xiàn)良好[BCLC分期（BarcelonaClinicLiverCancer，巴塞羅那臨床肝癌分期）0、A、B和C期的AUC分別為0.888、0.888、0.901和0.881]。miRNA試劑盒還可用于區(qū)分HCC與健康對(duì)照（AUC=0.941），HCC與慢性乙型肝炎（AUC=0.842），以及HCC與肝硬化（AUC=0.884）[20]。2.4病理診斷新增“肝癌病理診斷術(shù)語”部分，明確了HCC、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）和混合性肝細(xì)胞癌-膽管癌（cHCC-CCA）的定義及組織學(xué)分型。HCC指肝細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，新版指南不推薦使用“肝細(xì)胞肝癌”或“肝細(xì)胞性肝癌”的病理診斷名稱。ICC指肝內(nèi)膽管分支襯覆上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，以腺癌最為多見，組織學(xué)上可分為大膽管型和小膽管型。cHCC-CCA指同一個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)HCC和ICC兩種組織成分，目前尚無兩種腫瘤成分比例的統(tǒng)一病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。微血管侵犯（MVI）是評(píng)估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應(yīng)作為組織病理學(xué)常規(guī)檢查指標(biāo)[21-22]，2022年版指南單獨(dú)列出“MVI診斷”部分以示強(qiáng)調(diào)。“免疫組織化學(xué)檢查”部分新增了針對(duì)不同標(biāo)志物的解釋，其中有助于提示肝細(xì)胞來源的腫瘤標(biāo)志物包括：精氨酸酶-1、肝細(xì)胞抗原和肝細(xì)胞膜毛細(xì)膽管特異性染色抗體（如CD10、膽鹽輸出泵蛋白和多克隆性癌胚抗原等抗體）；有助于肝細(xì)胞良、惡性腫瘤鑒別的腫瘤標(biāo)志物包括：CD34、磷脂酰肌醇蛋白-3、熱休克蛋白70和谷氨酰胺合成酶等；有助于提示ICC的腫瘤標(biāo)志物包括：上皮細(xì)胞表面糖蛋白（MOC31），細(xì)胞角蛋白（CK7/CK19）和黏液蛋白-1（MUC-1）等。cHCC-CCA的特征為HCC和ICC兩種成分各自表達(dá)的上述腫瘤標(biāo)志物。此外，CD56、CD117和上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）等標(biāo)志物表達(dá)陽性提示腫瘤可能伴有干細(xì)胞分化特征，侵襲性更強(qiáng)。此外，病理診斷部分新增了“轉(zhuǎn)化/新輔助治療后切除的肝癌標(biāo)本的病理評(píng)估”。隨著肝癌外科治療理念的更新，轉(zhuǎn)化/新輔助治療后切除的肝癌標(biāo)本將越來越多，對(duì)此部分標(biāo)本病理診斷的更新十分必要。完全病理緩解（CPR）是指手術(shù)治療后標(biāo)本未發(fā)現(xiàn)存活的腫瘤細(xì)胞。明顯病理緩解（MPR）是指手術(shù)治療后存活的腫瘤細(xì)胞減少至可以影響臨床預(yù)后的閾值以下，具體閾值有待進(jìn)一步臨床研究。CPR和MPR的評(píng)估是評(píng)價(jià)手術(shù)治療療效和探討最佳手術(shù)時(shí)機(jī)的重要病理指標(biāo)。3.治療方面的更新首先，2022年版指南更新了外科治療理念，強(qiáng)調(diào)“以手術(shù)為主的綜合治療策略”，并增加肝癌轉(zhuǎn)化治療、新輔助治療和輔助治療的介紹和推薦。其次，擴(kuò)大了經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)（TACE）治療的適應(yīng)證，并提出了精細(xì)化TACE治療理念。最后，基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是納入了更多中國(guó)證據(jù)，重點(diǎn)更新了系統(tǒng)抗腫瘤治療部分，新增了多種一線和二線治療方案。指南新增內(nèi)容將推動(dòng)更多臨床探索和研究的產(chǎn)出，從而促進(jìn)肝癌規(guī)范化診療的發(fā)展，延長(zhǎng)患者的生存期。3.1提出“以手術(shù)為主的綜合治療策略”提高肝癌總體生存率，早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療是關(guān)鍵。但是，不容忽視的是，目前我國(guó)仍有60%～70%的患者在初診時(shí)即為中國(guó)肝癌分期（CNLC）的Ⅱ期或Ⅲ期，中位生存期在2年左右[23]。近年來，靶向、免疫、手術(shù)和局部治療等治療方式的創(chuàng)新為中晚期肝癌患者帶來了新的希望，因此2022年版指南在外科治療中增加了“以手術(shù)為主的綜合治療策略”部分，以促進(jìn)廣大臨床醫(yī)師重新認(rèn)識(shí)和探索中晚期肝癌的治療模式。2019年版規(guī)范的“術(shù)前治療”部分，已提出對(duì)于不可切除的肝癌，術(shù)前行TACE、外放射治療等以促進(jìn)腫瘤降期，從而使部分患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)[5]。2022年版指南首次正式提出了“轉(zhuǎn)化治療”概念，即將初始不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除的肝癌，是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長(zhǎng)期生存的手段之一，可采取多種模式和高強(qiáng)度的抗腫瘤治療策略以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)化，但同時(shí)必須兼顧安全性和生活質(zhì)量[6]?！陡伟┺D(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》指出，不可切除的肝癌可分為兩個(gè)層面：一是外科學(xué)意義上的不可切除，包括患者全身情況不耐受、肝功能差、剩余肝臟體積不足等；二是腫瘤學(xué)/生物學(xué)意義上的不可切除，即技術(shù)上可切除，但切除后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效[24]。轉(zhuǎn)化治療的目的是消除上述兩個(gè)層面的原因，使不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除的肝癌。轉(zhuǎn)化治療包括針對(duì)腫瘤的治療和剩余肝臟體積不足的治療。針對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)化治療方式包括系統(tǒng)藥物治療和TACE、肝動(dòng)脈置管持續(xù)化療灌注（HAIC）、選擇性內(nèi)放射治療（SIRT）、外放射治療等局部治療[6]。不同系統(tǒng)治療藥物的組合、不同局部治療方式的組合以及系統(tǒng)藥物治療與局部治療的聯(lián)合目前正在探索中，有望進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化治療的成功率。針對(duì)剩余肝臟體積不足的轉(zhuǎn)化治療方式包括聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)（ALPPS）和門靜脈栓塞術(shù)（PVE）[6]。需要注意的是，目前轉(zhuǎn)化治療尚處于臨床探索階段，關(guān)于轉(zhuǎn)化治療的證據(jù)等級(jí)及指南推薦強(qiáng)度均不高，臨床醫(yī)師需充分評(píng)估患者病情，謹(jǐn)慎選擇轉(zhuǎn)化治療方式。2022年版指南首次提出了“新輔助治療”概念。新輔助治療是指在外科手術(shù)之前縮小腫瘤的治療，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)患者生存期。需注意區(qū)分新輔助治療與轉(zhuǎn)化治療，一般而言，新輔助治療是對(duì)于可切除肝癌患者的術(shù)前治療，目的是改善患者的腫瘤學(xué)療效，因此對(duì)于部分可切除的中晚期肝癌患者，在外科學(xué)意義上新輔助治療與轉(zhuǎn)化治療的最終目標(biāo)是一致的。靶免聯(lián)合治療、免疫治療單藥或聯(lián)合等治療策略用于可手術(shù)切除的CNLCⅡb、Ⅲa期肝癌的術(shù)前治療，有望進(jìn)一步提高手術(shù)療效[25]。而對(duì)于更早期的CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa期肝癌，術(shù)前治療能否改善預(yù)后需進(jìn)一步研究證實(shí)。需注意的是，對(duì)于外科學(xué)意義上可切除的肝癌，術(shù)前TACE并不能延長(zhǎng)患者的生存期[26-27]。鑒于目前文獻(xiàn)報(bào)道的臨床研究客觀緩解率（ORR）不足30%[25]，新輔助治療能否在肝癌治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，仍待臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2022年版指南將2019年版規(guī)范中的“術(shù)后治療”更新為“輔助治療”，并新增了丙型肝炎病毒（HCV）感染的肝癌患者的治療內(nèi)容。根據(jù)2019年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)（AGA）臨床實(shí)踐共識(shí)[28]，對(duì)HCC治療完全緩解的患者不應(yīng)停止直接作用性抗病毒藥物（DAAs）治療，但是DAAs治療可推遲4～6個(gè)月，以確認(rèn)對(duì)HCC治療的反應(yīng)。目前尚無確切研究證據(jù)表明DAAs治療與肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)發(fā)時(shí)間及復(fù)發(fā)肝癌的侵襲性相關(guān)[28]。2022年最新發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析研究也表明，DAAs治療對(duì)HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響仍無定論[29]。3.2肝移植內(nèi)容更新2022年版指南仍推薦加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)作為現(xiàn)階段我國(guó)肝移植的參考標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)肝癌移植患者進(jìn)行了特別說明，規(guī)定肝癌受體可申請(qǐng)?jiān)缙诟渭?xì)胞癌特例評(píng)分，申請(qǐng)成功可獲得終末期肝病模型（MELD）評(píng)分22分（≥12歲肝臟移植等待者），每3個(gè)月進(jìn)行特例評(píng)分續(xù)期[6]。對(duì)于符合肝移植適應(yīng)證的肝癌患者，在等待肝移植期間可進(jìn)行橋接治療以控制腫瘤進(jìn)展，橋接治療是否會(huì)降低肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率目前尚不明確[30-31]。對(duì)于超出肝移植適應(yīng)證的肝癌患者，可接受降期治療以符合適應(yīng)證范圍，降期治療成功后行肝移植術(shù)，其療效顯著優(yōu)于非肝移植患者[32-33]。橋接治療或降期治療方式通常包括TACE、經(jīng)肝動(dòng)脈放射栓塞治療、消融治療、立體定向放射治療（SBRT）和系統(tǒng)抗腫瘤藥物治療等[6]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于肝癌肝移植術(shù)前及術(shù)后的治療仍需慎重，可能導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)急性暴發(fā)性免疫損傷[34-35]。3.3新增消融治療與免疫治療聯(lián)合研究顯示，消融治療聯(lián)合免疫治療可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)[36-39]。局部消融可促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原的釋放，增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，激活或增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前，已有多項(xiàng)消融治療聯(lián)合免疫治療的臨床研究正在開展，相信未來在肝癌治療領(lǐng)域?qū)l(fā)揮重要作用[36-39]。3.4擴(kuò)大TACE適應(yīng)證并提出精細(xì)化TACE理念TACE是指經(jīng)動(dòng)脈插管至腫瘤供血靶動(dòng)脈后，將腫瘤血管栓塞或向腫瘤注射藥物，引起腫瘤組織缺血、壞死，主要適用于中晚期肝癌患者。2022年版指南進(jìn)一步擴(kuò)大了TACE治療的適應(yīng)證，包括有手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證，但由于各種原因不能或不愿接受上述治療方法的CNLCⅠa期患者、具有高危復(fù)發(fā)因素的肝癌術(shù)后患者、初始不可切除肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療、肝移植橋接治療和肝癌自發(fā)破裂出血患者等。此外，2022年版指南提出了“精細(xì)化TACE”理念。TACE技術(shù)需規(guī)范化、精細(xì)化和標(biāo)準(zhǔn)化，以減少腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的療效差異，進(jìn)一步提升TACE療效，在肝癌治療中發(fā)揮更好的作用。精細(xì)化TACE治療包括：（1）微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}分支進(jìn)行栓塞；（2）術(shù)中采用錐形束CT技術(shù)輔助靶血管的精準(zhǔn)插管和監(jiān)測(cè)栓塞后療效；（3）栓塞材料的合理選用；（4）根據(jù)患者的腫瘤情況、肝功能情況和治療目的采用不同的栓塞終點(diǎn)。3.5系統(tǒng)抗腫瘤治療是指南更新的重點(diǎn)近年來，在肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，一線和二線抗腫瘤治療均有了更多選擇。2019年版規(guī)范推薦的一線治療藥物包括索拉非尼、侖伐替尼和FOLFOX4化療（表1）[5]。在此基礎(chǔ)上，2022年版指南新增了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A方案）、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（雙達(dá)方案）和多納非尼等三款方案（表1）[6]。此外，新增了其他一線治療方案的研究進(jìn)展。其中，以“T+A”為代表的用藥方案的成功（IMbrave150研究）為后續(xù)肝癌免疫聯(lián)合治療的臨床研究奠定了良好基礎(chǔ)，而程序性死亡[蛋白]-1及其配體-1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗或抗血管靶向藥物已成為當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。二線治療藥物方面，除瑞戈非尼外，增加了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗等（表1）。表1

2019年版規(guī)范與2022年版指南推薦的一線和二線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案*免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合小分子抗血管生成藥物的多項(xiàng)臨床研究正在開展中，此類研究包括但不限于：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼Ⅲ期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310），侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗Ⅲ期臨床研究（LEAP002），侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗Ⅰb期臨床