制藥工藝用水的設計、驗證、運行和維護雷繼鋒葛蘭素史克(天津)

制藥有限公司12/7/20221家庭與工廠家庭裝修（空調(diào)）高壓鍋洗衣機飲用水，衛(wèi)生熱水

制藥工廠潔凈室滅菌箱洗瓶機純水，注射用水系統(tǒng)

設計驗證運行維護12/7/20222微生物限度舉例(2005版藥典)1、口服給藥制劑（片劑、膠囊、丸劑、散劑、溶液劑、混懸劑等等）細菌:每一克不得超過1000個。每一克或一毫升不得超過100個。2、眼部給藥制劑細菌:每一克或一毫升不得超過10個霉菌和酵母菌數(shù):每一克或一毫升不得檢出3、耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑細菌數(shù):每一克、一毫升或十平方厘米不得超過10個12/7/20223產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇源水水質(zhì)水處理系統(tǒng)的各項技術選擇預處理要求終處理要求貯存與分配要求清潔/滅菌要求設計參數(shù)/設備技術規(guī)格要求和設計建造驗收/試車/驗證運行和維護設計驗證操作管理制藥工藝用水系統(tǒng)的設計、驗證和運行管理流程12/7/20224一。概述制藥工藝用水的定義制藥工藝用水的用途GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求12/7/202251、制藥工藝用水的定義（2005版藥典）工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水：符合生活飲用水標準國家GB5749-85。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。12/7/202261.1中國藥典2005版中注射用水與純化水的主要區(qū)別制水來源和途徑不同，純化水為蒸餾法，離子交換法，反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑；注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。純化水無細菌內(nèi)毒素的要求，注射用水要求每1ml中含內(nèi)毒素量應小于0.25EU。微生物限度不同。12/7/202271.2純化水和注射用水2005年版新增微生物限度純化水：細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每毫升不得超過100個。注射用水:細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100毫升不得超過10個。12/7/202281.3中國藥典2005版、歐洲藥典、美國藥典28版關于純化水的標準

中國2005版歐洲藥典USP28版總鹽量5種鹽，重金屬0.3PPM0.1PPM------硝酸鹽0.06PPM0.2PPM------電導率------4.3us/cm200C1.3us/cm200C微生物限度100CFU/Ml100CFU/ML100CFU/ML總有機碳------<0.5mg/l<0.5mg/l12/7/202291.4制藥工藝用水的定義（美國藥典28版）DrinkingWater飲用水PurifiedWater純化水SterilePurifiedWater無菌純化水WaterforInjection注射用水SterileWaterforInjection無菌注射用水BacteriostaticWaterforInjection帶抑菌劑注射用水SterileWaterforIrrigation無菌沖洗用水SterileWaterforInhalation無菌吸入用水12/7/2022102、各種工工藝用水的的用途(98版GMP/2005藥藥典)（1）飲用水:可用于中藥藥材、中藥藥飲片的清清洗、浸潤潤和提取工工藝（附錄錄七、19）藥材凈制時時的漂洗，，制藥用具具的粗洗用用水。也可可作為藥材材的提取溶溶劑12/6/2022112、各種工工藝用水的的用途(98版GMP/2005藥藥典)（2）純化水：非無菌制劑劑：配料（（附錄三、、14）直接接觸非非無菌產(chǎn)品品的設備、、器具、包包裝材料的的最后一次次洗滌。（（附錄三、、14）非無菌原料料藥的精制制工藝用水水（附錄四四、15））純化水：配置普通藥藥物制劑的的容器或試試驗用水可作為中藥藥注射劑、、滴眼劑等等滅菌制劑劑所用藥材材的提供溶溶劑口服、外用用制劑配制制用溶劑或或稀釋劑非滅菌制劑劑用器具的的精洗用水水也用作非滅滅菌制劑所所用藥材的的提取溶劑劑純化水不得得用于注射射劑和配制制與稀釋12/6/202212注射用水：：無菌原料藥藥：精制工工藝用水（（附錄四、、15）直接接觸無無菌原料藥藥包裝材料料的最后洗洗滌用水（（附錄四、、15）無菌制劑（（注射劑、、洗劑）的的配料直接接觸無無菌制劑的的包裝材料料的最后精精洗用水（（附錄二、、6）注射用水配制注射劑的的溶劑或稀釋釋劑注射用容器的的精洗也可作為滴眼眼劑配置的溶溶劑2、各種工藝藝用水的用途途(98版GMP/2005藥典典)（3）12/6/2022132.制藥工藝藝用水的用途途12/6/2022143、GMP對對工藝用水系系統(tǒng)的要求（（1）純化水、注射射用水的制備備、儲存和分分配應能防止止微生物的滋滋生和污染；；儲罐和輸送管管道所用材料料應無毒、耐耐腐蝕；管道的設計和和安裝應避免免死角、盲管管；儲罐和管道要要規(guī)定清洗、、滅菌周期；；注射用水儲罐罐的通氣口應應安裝不脫落落纖維的疏水水性除菌濾器器。注射用水的儲儲存可采用80oC以上保溫、、65oC以上保溫循循環(huán)或4oC以下存放。。GMP第三三十四條接下頁12/6/2022153、GMP對工工藝用用水系系統(tǒng)的的要求求（2）根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品工工藝規(guī)規(guī)程選選用工工藝用用水工藝用用水應應符合合質(zhì)量量標準準，并并定期期檢驗驗，檢檢驗有有記錄錄應根據(jù)據(jù)驗證證結果果，規(guī)規(guī)定檢檢驗周周期GMP第七七十一一條接下頁頁12/6/2022163、GMP對工工藝用用水系系統(tǒng)的的要求求（3）水處理理及其其配套套系統(tǒng)統(tǒng)的設設計、、安裝裝和維維護應應能確確保供供水達達到設設定的的質(zhì)量量標準準。GMP附錄錄一，，第5條藥品生生產(chǎn)過過程的的驗證證必須須包括括工藝藝用水水系統(tǒng)統(tǒng)GMP附錄錄一，，第4條12/6/202217二、、工工藝藝用用水水（（純純化化水水、、注注射射用用水水））的的設設計計要要求求1.水水質(zhì)質(zhì)與與水水的的凈凈化化技技術術。。2.純純水水/注注射射用用水水制制備備的的設設計計要要求求。。3.純純水水/注注射射用用水水系系統(tǒng)統(tǒng)的的設設計計要要求求12/6/2022181水質(zhì)質(zhì)與與水水的的凈凈化化技技術術1.1水水質(zhì)質(zhì)水因因水水源源不不同同，，含含有有不不同同種種類類、、成成份份、、含含量量的的溶溶解解和和不不溶溶解解的的各各類類雜雜質(zhì)質(zhì)，，且且水水中中的的雜雜質(zhì)質(zhì)成成份份及及含含量量隨隨時時間間、、地地點點、、氣氣候候而而變變化化。。12/6/2022191水水質(zhì)質(zhì)與與水水的的凈凈化化水中中的的雜雜質(zhì)質(zhì)包包括括：：1））電電解解質(zhì)質(zhì)（（詳詳見見后后頁頁））2））溶溶解解氣氣體體水中中的的溶溶解解氣氣體體包包括括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等，，通通常常用用氣氣相相/液液相相色色譜譜測測定定其其含含量量。。3））有有機機物物如有有機機酸酸，，有有機機金金屬屬化化合合物物，，在在水水中中常常以以陰陰性性或或中中性性狀狀態(tài)態(tài)存存在在，，分分子子量量大大；；通通常常用用總總有有機機碳碳（（TOC））和和化化學學耗耗氧氧量量度度（（COD））來來反反映映這這類類物物質(zhì)質(zhì)在在水水中中的的相相對對含含量量。。4））懸懸浮浮顆顆粒粒物物如泥泥沙沙，，塵塵埃埃，，微微生生物物，，膠膠化化顆顆粒粒，，有有機機物物，，用用顆顆粒粒計計數(shù)數(shù)器器來來反反映映此此類類雜雜質(zhì)質(zhì)在在水水中中的的含含量量。。5））微微生生物物包括括細細菌菌，，浮浮游游生生物物，，藻藻類類，，病病毒毒，，熱熱原原12/6/202220——電解解質(zhì)各類可溶溶性的無無機物，，有機物物，在水水中以離離子狀態(tài)態(tài)存在；；因其具有有導電性性，可通通過測量量水的電電導率的的方法反反映此類類電解質(zhì)質(zhì)在水中中的相對對含量；；不含任何何雜質(zhì)的的理想的的純水，，其在25oC下的電阻阻率為18.2M.cm(北歐.厘米）,即0.055s/cm(微西門子子/厘米)；水的電導導率隨溫溫度而變變化，溫溫度愈高高，電導導愈小。。12/6/2022211.2水水的的凈化化技術術（（一））純化水水的制制備以以原水水（飲飲用水水）為為原料料，經(jīng)經(jīng)逐級級提純純水質(zhì)質(zhì)，經(jīng)經(jīng)適當當?shù)馁A貯存和和分配配使用用水點點出水水，符符合藥藥典純純化水水的要要求；；純化水水制備系系統(tǒng)+貯貯存存分配配系統(tǒng)統(tǒng)前處理理、脫脫鹽、、后處處理貯罐，，分配配，滅滅菌+12/6/2022221.2水水的的凈化化技術術（二二）注射用用水的的制備備以純純化水水為原原料經(jīng)經(jīng)蒸餾餾等方方法獲獲得，，經(jīng)適適當?shù)牡馁A存存和分分配使使用水水點出出水，，符合合藥典典注射射用水水的要要求；；注射用用水純化水水蒸餾餾+注射用用水的的貯存存、分分配滅滅菌系系統(tǒng)12/6/2022231.2水水的凈化技技術——前前處理技術術目的：去除原水中中的懸浮物物、膠體、、微生物去除原水中中過高的濁濁度和硬度度物理方法：： 澄清、、砂濾、活活性炭吸附附、微濾等等化學方法：： 加藥殺殺菌，混凝凝，絡合，，離子交換換（軟化））等電化學方法法：電凝聚聚12/6/2022241.2水水的凈化技技術——脫脫鹽技術視含鹽量用用電滲析、、離子交換換、反滲透透技術除鹽鹽，或三者者的不同組組合。反滲滲透除脫鹽鹽外，還能能去除大部部分微生物物、膠體。。12/6/2022251.3水的的凈化技術術——后處處理技術EDI,紫外殺菌，，臭氧殺菌菌，微孔過過12/6/202226預處理PRE-TREATMENTDIAGRAMSuspendedSolidsRemoval懸懸浮固體體去除SuspendedSolidsRemoval除除氯SuspendedSolidsRemoval阻阻垢處理理SuspendedSolidsRemoval微微生物控控制Dual/MultiMediaFilter介質(zhì)質(zhì)過濾CartridgeFilter過過濾器ActivatedCarbon活活性炭ChemicalInjection

加入入化學劑WaterSoftener

軟化化水ChemicalInjection

加入入化學劑Ultraviolet紫紫外燈Chlorine氯氯化物Ozone臭臭氧氧Heat加加熱熱12/6/202227USP純純水水PURIFIEDWATERAlternativeSystems#1and#2DrinkingWaterPretreatment預預處處理理FinalTreatment終終處處理理1PrimaryIonRemovalPolishingReverseosmosis1stPassReverseosmosis1stPassFinalTreatment終終處處理理2PrimaryIonRemovalPolishingReverseosmosisElectrodeionizationIonExchangePharmaceuticalWaterStorage/Distribution#1#2WellWater井井水水SurfaceWater地地表表水水12/6/202228USP純水PURIFIEDWATERAlternativeSystems#3and#4DrinkingWaterPretreatment

預處理理FinalTreatment終終處理1PrimaryIonRemovalPolishingIonExchangeElectrodialysisIonExchangeUltrafiltrationMicrofiltrationUltravioletFinalTreatment終終處理2IonRemovalandPolishingDistillation,VCDistillation,SEDistillation,MEPharmaceuticalWaterStorage/Distribution#3#4WellWater井井水SurfaceWater

地表表水12/6/202229典型流程TYPICALPHARMACEUTICALPROCESSWATERTYPESTYPICALPHARMACEUTICALPROCESSWATERTYPES(2)PROCESSUNITOPERATIONPRETREATMENTFINALTREATMENTPrimaryFiltrationSofteningActivatedCarbonFiltration(1)IonExchange(Cation/Anion-1ststage)RO(1stPass)RO(2ndPass)IonExchange(MixedBed-2ndPass)EDIUltrafiltrationROWaterXXXXXDIWaterXXXXRO/DIWaterXXXXXRO/DIWater(Alternative)XXXXXXRO/EDIWaterXXXXXDI/UFWaterXXXXXRO/DI/UFWaterXXXXXXUFWaterXXXXDrinkingWater12/6/202230技術參數(shù)ParameterRange設計參數(shù)：設設計者規(guī)定的的參數(shù)的精度度范圍。如電電導0.5μs/cm。正常操作參數(shù)數(shù)：生產(chǎn)者/操作者的實實際正常運行行參數(shù)。如電電導1.0μs/cm。最大可允許參參數(shù)：生產(chǎn)者者/操作者最最大可允許的的參數(shù)。如電電導1.3μs/cm。設計參數(shù)正常操作參數(shù)數(shù)最大可允許參參數(shù)行為限度(ActionLimit)報警條件(AlertLimit)12/6/2022312.純純水/注射射用水水制備備的設設計要要求。。2.1一一般原原則以水源源水質(zhì)質(zhì)特性性及用用水要要求為為依據(jù)據(jù)應考慮慮源水水一年年甚至至數(shù)年年的水水質(zhì)數(shù)數(shù)據(jù)選用適適當?shù)牡?，?jīng)經(jīng)濟的的技術術手段段，并并非運運用上上述所所有處處理技技術12/6/2022322.2預預處理理設計計要求求（（一））預處理理設備備可據(jù)據(jù)水質(zhì)質(zhì)情況況配備備水源中中懸浮浮物含含量較較高需需設置置砂濾濾（多多介質(zhì)質(zhì)）水源中中硬度度高，，需增增加軟軟化工工序水源中中有機機物含含量較較高，，需增增加凝凝聚，，活性性炭吸吸附水源中中氯離離子較較高，，為防防止對對后工工序離離子交交換，，反滲滲透的的影響響，需需加氧氧化－－還原原處理理（通通常加加NaHSO3）水源中CO2含量高時，，需采用脫脫氣裝置水源中細菌菌較多，需需采用加氯氯或臭氧，，或紫外滅滅菌12/6/2022332.2預預處理設計計要求（二二）若選用多介介質(zhì)過濾器器和軟化器器，則要求求有反洗或或再生功能能，食鹽的的裝卸方便便，鹽水配配制、貯存存、輸送須須防腐。若選用活性性碳過濾器器，要求設設有機物存存放地，并并有反洗，，消毒功能能。12/6/2022342.3脫脫鹽過程及及其后處理理設計要求求1去離子器，，應在線再再生；酸、、堿的裝卸卸、貯存、、輸送所需需罐、泵、、管材、閥閥門、計量量儀表須防防腐；若采用反滲滲透裝置，，其進口處處須裝保安安過濾器材材５或是3；通過混床的的直接入純純水罐前，，應設微孔孔過濾器，，以防細小小樹脂流入入，過濾器器應配有壓壓差表；通過混合床床的純水須須保持循環(huán)環(huán)，使水質(zhì)質(zhì)穩(wěn)定，循循環(huán)管線應應設電導儀儀（手動／／自動記錄錄）；12/6/2022352.3脫脫鹽過過程及其其后處理理設計要要求2紫外燈滅滅菌的光光強隨時時間衰減減，應有有光強度度檢測或或時間記記錄儀，，以便定定期清洗洗或更換換紫外燈燈管；陰、陽混混床及反反滲透裝裝置，EＤＩ，，應設有有定期反反洗裝置置前處理階階段管材材多選用用ＡBＳＳ工程塑塑料等耐耐壓，耐耐腐蝕材材料在反反滲透高高壓泵后后，多選選用不銹銹鋼材12/6/2022362.4注注射用用水系統(tǒng)統(tǒng)設計要要求蒸餾水機機的設計計要求A.材材質(zhì)：316L不銹鋼材材料，電電拋光并并鈍化化處理B.焊焊接C.控控制D.冷冷凝器E.排排氣12/6/2022373.純水/注注射用水水貯存及及分配系系統(tǒng)設計計3.1純水/注注射用水水貯存及及分配系系統(tǒng)設計計的重要要原則盡量使用用新鮮制制備的水水:貯罐與與用水量量相匹配配流水不腐腐：保持循循環(huán)，雷雷諾數(shù)大大于4000儲管和運運輸管道道無死角角和盲管管：無盲管——3D規(guī)規(guī)則無球閥無玻璃液液位計管壁光滑滑-----貯罐/管管道宜用用不銹鋼鋼材，最最好用316L。一個輸送送泵進入儲罐罐的空氣氣經(jīng)過過過濾：貯罐須安安裝0.2疏水性呼呼吸器設有消毒毒/滅菌菌裝置：貯罐/管管道須有有滅菌、、消毒接接口，若若采用蒸蒸汽滅菌菌，應設設置足夠夠的疏水水器12/6/2022383.2純水/注射用水的的貯存，分配配系統(tǒng)的設計計要求1A. 316L不銹鋼制制作，內(nèi)壁電電拋光并鈍化化處理。B. 貯水罐罐安裝0.2疏水性的過濾濾器并可加熱熱消毒。C. 采用蒸蒸汽消毒時，，設有足夠蒸蒸汽接口和疏疏水器相應的的濕度、壓力力表；疏水器器的選型要適適應壓力和凝凝水流量。D. 應設加加熱夾套，或或回路上安裝裝加熱器以保保持水溫。E. 貯罐內(nèi)內(nèi)維持一定的的壓力，并設設有安全排放放閥，必要時時，可有隋性性氣體維持正正壓，以預防防輸送泵吸口口發(fā)生氣蝕。。F. 輸送泵泵耐受高溫，，并選擇機械械密封，為保保持管路穩(wěn)定定的壓力，泵泵的性能曲線線中揚程隨流流量變化應較較小。電機功功率應足夠大大。泵的潤滑劑采采用純化水本本身。管路采用熱熔熔或氬弧焊接接連接，或者者采用衛(wèi)生夾夾水分段連接接，兩段連續(xù)續(xù)的管壁差不不大于0.5mm。12/6/2022393.2注射用用水的貯存、、分配系統(tǒng)的的設計要求２２I. 管路上上有一定的傾傾斜度，便于于排放存水。。J. 用蒸汽汽滅菌時，管管線上應設有有足夠的疏水水器；疏水器器的選型應與與壓力和流量量相配。K. 管路采采用循環(huán)布置置，回水流入入貯存罐，回回水應裝用壓壓力調(diào)節(jié)閥和和流量顯示器器。L. 使用點點裝閥門處的的死角長度不不應大于支管管內(nèi)徑的3倍倍。M. 管線上上主管、支管管上的閥門宜宜采用不銹鋼鋼隔膜材料應應耐受高溫消消毒，常為聚聚丙氟乙烯材材質(zhì)。N. 貯存、、分配系統(tǒng)應應配備壓力，，溫度、流量量、電導等儀儀器表，必要要的控制調(diào)節(jié)節(jié)器。O. 用清洗洗蒸汽消毒時時，消毒溫度度在職121oC以上。P. 整個系系統(tǒng)設置必要要的取樣閥，，取樣閥應避避免死角，耐耐受滅菌操作作。12/6/202240水系統(tǒng)流程Design199012/6/202241水系統(tǒng)流程Design199712/6/202242水系統(tǒng)流程程Design199912/6/202243滅菌方法通常有下列列滅菌方法法1）熱熱力消毒------巴氏消消毒，800C保溫循環(huán)環(huán)2）熱熱力滅菌------1210C以上，30分鐘以以上，多用用于貯存分分配系統(tǒng)3）化化學消毒，，如雙氧水水，甲醛，，次氯酸鈉鈉，多用于于前處理階階段4）臭臭氧消毒5）紫紫外線消毒毒熱力滅菌時時，要求系系統(tǒng)的各個個角落均要要達到蒸汽汽的設定溫溫度并保持持一定時間間，若疏水水器造用不不當，冷凝凝水不能排排出，管網(wǎng)網(wǎng)中出現(xiàn)多多處冷點，，該處不能能有效滅菌菌，系統(tǒng)運運轉后，可可能污染整整個系統(tǒng)或或使滅菌周周期縮短。。12/6/202244為什么GMP規(guī)規(guī)定注射用用水儲罐的的通氣口應應安裝不脫脫落纖維的的疏水性除除菌濾器。呼吸器：向貯罐注注水水時，，空氣向外外排出，貯貯罐出水，，外部空氣氣經(jīng)呼吸器器進入貯罐罐，使其不不至于成真真空狀態(tài)。。疏水性材質(zhì)質(zhì):向外排氣時時，水蒸氣氣經(jīng)呼吸器器會冷凝成成水，選用用疏水性材材質(zhì)使水不不易附著其其上，減少少微生物污污染的機會會。為什么0.2um：向里吸氣氣時，室外外含菌的空空氣可經(jīng)過過0.2um的過濾濾器，除去去大多數(shù)微微生物，使使進入貯罐罐里空氣污污染水質(zhì)的的風險減少少。為什么做完完整性測試試：測試0.2um過過濾器無缺缺陷、無滲滲漏，保證證進入空氣氣除菌的有有效性。12/6/202245管材材的的表表面面粗粗糙糙度度一般般工工程程的的標標準準在在0.25um---0.8um。。光光壁壁光光滑滑，，微微生生物物不不易易附附著著，，即即使使有有微微生生物物附附著著，，愈愈光光滑滑的的管管壁壁，，容容易易清清洗洗和和滅滅菌菌。。但但粗粗糙糙度度在在0.25um的的造造價價可可以以是是0.8um的的2-3倍倍。。12/6/202246三、、工工藝藝用用水水（（純純化化水水、、注注射射用用水水））的的驗驗證證1.驗驗證證概概述述驗證證：：證證明明任任何何程程序序、、生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程、、設設備備、、物物料料、、活活動動或或系系統(tǒng)統(tǒng)確確實實能能達達到到預預期期結結果果的的有有文文件件證證明明的的一一系系列列活活動動。。藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程的的驗驗證證內(nèi)內(nèi)容容必必須須包包括括：：空氣氣凈凈化化系系統(tǒng)統(tǒng)工藝藝用用水水系系統(tǒng)統(tǒng)生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝及及其其變變更更設備備清清洗洗主要要原原輔輔料料變變更更無菌菌藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程的的驗驗證證內(nèi)內(nèi)容容還還應應增增加加：：滅菌菌設設備備藥液液濾濾過過及及灌灌封封（（分分裝裝））系系統(tǒng)統(tǒng)12/6/202247純化化水水、、注注射射用用水水系系統(tǒng)統(tǒng)的的驗驗證證目目的的制藥藥生生產(chǎn)產(chǎn)中中其其它它原原、、輔輔、、包包材材料料是是按按批批檢檢驗驗的的，，而而作作為為原原料料純純化化水水或或注注射射用用水水是是連連續(xù)續(xù)流流出出的的，，隨隨時時使使用用的的，，實實踐踐中中又又無無法法連連續(xù)續(xù)檢檢測測，，故故對對其其驗驗證證的的目目的的是是保保證證在在各各種種水質(zhì)質(zhì)及操作作條件件下下水水系系統(tǒng)統(tǒng)具具有有高高度度的的可靠靠性性和和一一致致性性。。12/6/202248純化水水、注注射用用水系系統(tǒng)的的驗證證范圍圍應針對對整個個系統(tǒng)統(tǒng)的所所有設設備，，管邊邊，儀儀表控控制。。按各各個分分系統(tǒng)統(tǒng)逐個個驗證證。分系統(tǒng)統(tǒng)1多介質(zhì)質(zhì)過濾濾器2.