全球生技藥品市場及成長率1生技藥品市場分配份額2不同研發(fā)階段之生技藥品3紅血球生成素(Erythropoietin,EPO)EPO於1906年被發(fā)現，是一種醣蛋白荷爾蒙，其功能為調節(jié)人體紅血球的形成，它能促進骨髓內的紅血球前驅細胞(Erythroidprogenitorcells)，分化成為功能性的成紅血球細胞(Functionalerythroblasts)。人體內紅血球生成素的製造，有90%以上是由腎臟分泌，其他10%左右，可能由肝臟或血管母細胞瘤(Hemangioblastomas)等地方分泌產生。4紅血球生成素之臨床應用RecombinantEPO於1985年即應用於臨床，1989年美國首先應用於治療慢性腎衰竭患者在透析後所引起的貧血。1990年美國首度通過治療AIDS患者使用AZT後所引起的貧血。1995年FDA核準recombinantEPO可用來治療癌癥患者的貧血。臨床應用作為人血替代產品。5EPO市場概況2005年全球銷售額達100億美元，約佔全球生技藥品市場的1/4強,主要由Amgen,Johnson&Johnson和Roche三家廠商瓜分市場。目前全美約有25萬名洗腎患者，並以每年6~8%的速率成長，在歐洲也有17萬名的洗腎患者，這二個市場為EPO藥品創(chuàng)造了巨大的商機。6干擾素(Interferons,IFN)1957年兩位美國科學家在研究病毒干擾現象發(fā)現了一種抗病毒的特效藥-IFN，它是少數幾種能抵禦病毒的天然防禦物質之一。IFN是一種重要的細胞因子，它是在人體受到病毒感染時，免疫細胞透過抗病毒應答反應，而產生的一組結構類似、功能相近的醣蛋白。IFN具有廣效的抗病毒、抗細胞分裂、免疫調節(jié)等多種生物學活性，現唯一種重要的抗病毒、抗腫瘤治療藥物。7干擾素之生產早期IFN是用病毒或誘導人體細胞產生，先由血液中提取白細胞(leukocyte)，然後用病毒去感染它，使白細胞產生干擾素，其產量每個細胞最多產生100~1,000個干擾素分子，純化後，便可供使用。1980年美國Genentech公司利用基因工程技術改造的大腸桿菌發(fā)酵生產，1～2天便可產生20萬個干擾素分子，因此現在大多數採用基因工程大規(guī)模工業(yè)化生產。8干擾素之臨床應用干擾素有多種亞型，包括18種,一種,一種和一種。IFN1b 病毒性疾病IFN2a 病毒性疾病，腫瘤IFN2b 病毒性疾病，腫瘤IFN 多發(fā)性硬化癥IFN 類風濕性關節(jié)炎9干擾素之市場分析干擾素約佔全球生技藥品市場的17%,銷售額達60億美元以上。PEG－干擾素上市，不僅延長產品的半衰期，且?guī)Ыo病人更多的便利性。目前主要由Biogen,Schering及Serono三家廠商瓜分市場。10胰島島素素(Insulin)Insulin是是由由胰胰臟臟B細細胞胞分分泌泌，，可可控控制制血血糖糖的的貯貯存存及及移移動動。。糖尿尿病病患患者者正正是是缺缺乏乏適適量量的的胰胰島島素素來來移移出出血血液液中中的的葡葡萄萄糖糖，，而而使使血血糖糖增增高高，，因因此此必必需需注注射射胰胰島島素素來來控控制制血血糖糖的的濃濃度度，，以以解解除除糖糖尿尿現現象象。。11胰島島素素製製造造方方法法化學學合合成成法法：：成成本本高高、、過過程程繁繁複複，，只只能能在在實實驗驗室室中中小小量量地地製製造造，，而而沒沒有有真真正正商商業(yè)業(yè)化化的的推推廣廣價價值值。。動物物胰胰臟臟萃萃取取法法：：豬豬與與人人類類的的胰胰島島素素只只差差B30一一個個氨氨基基酸酸，，牛牛與與人人類類差差三三個個氨氨基基酸酸，，所所以以一一些些動動物物的的胰胰島島素素也也可可以以在在人人身身上上使使用用。。但但是是萃萃取取所所得得不不純純的的胰胰島島素素會會使使病病人人有有過過敏敏反反應應，，因因此此動動物物胰胰島島素素純純化化技技術術是是影影響響市市場場的的重重要要因因素素。。半合合成成製製造造法法：：將將豬豬B30的的Alanine改改成成Threonine，，可可將將豬豬胰胰島島素素轉轉換換成成人人類類胰胰島島素素。。遺傳傳工工程程製製造造法法。。12胰島島素素市市場場分分析析約佔佔全全球球生生技技藥藥品品市市場場的的13.2%。。主要要廠廠商商為為NovoNordisk及及Lilly.13單株抗抗體(monoclonalantibody)1975年年Dr.GeorgeKohler及及Dr.CesarMilstein發(fā)明明融合合瘤技技術，，生產產單株株抗體體由單單一細細胞株株(cellline)所所製造造出來來之單單一抗抗體稱稱之為為單株株抗體體屬於於第二二代抗抗體。。由於於其具具有特特異性性高、、親和和力強強、效效價高高、血血清交交叉反反應少少等優(yōu)優(yōu)點，，已經經在基基礎研研究、、臨床床診斷斷及治治療、、免疫疫預防防等領領域發(fā)發(fā)揮了了重要要作用用，在在治療療上單單株抗抗體主主要用用於抗抗腫瘤瘤、抗抗器官官移植植排斥斥反應應、抗抗感染染、解解毒等等。近近年來來單株株抗體體與毒毒素或或化學學藥物物結合合設計計成目目標導導向藥藥物，，用於於癌癥癥的治治療成成為近近來研研究的的重點點。14單株抗體技技術演進老鼠單株抗抗體技術(Murinemonoclonalantibodies:100%老鼠鼠）。成功例子：：OrthoClone(Johnson&Johnson)在1986年年上市用於於治療急性性腎移植的的排斥。為為老鼠單株株抗體作用用於CD3受體。15單株抗體技技術演進老鼠單株抗抗體技術(Murinemonoclonalantibodies:100%老鼠鼠）。嵌合單株抗抗體技術(Chimericmonoclonalantibodies:30%老鼠鼠及70%人類）。。仿人類單株株抗體技術術(Humanizedmonoclonalantibodies:5%-10%老鼠和90%-95%人類類）人類單株抗抗體技術(Humanmonoclonalantibodies:100%人類）16老鼠單株抗抗體技術(Murinemonoclonalantibodies)成功例子：：OrthoClone(Johnson&Johnson)在1986年年上市用於於治療急性性腎移植的的排斥。為為老鼠單株株抗體作用用於CD3受體。17老鼠單株抗抗體商品化化的限制因因素在50~80%的人人體會產生生人類抗老老鼠抗體(ahumananti-mouseantibody,HAMA)，往往往在尚未未發(fā)生臨床床效能前中中和老鼠單單株抗體。。HAMA反應也會會妨礙再用用藥，因為為第一次使使用引發(fā)免免疫系統確確認老鼠單單株抗體為為外來物質質，產生更更快更有效效率的第二二次免疫反反應，使第第二次使用用時效用更更短甚至導導致過敏性性休克(anaphylacticshock)或更更嚴重導致致死亡。老鼠單株抗抗體在血中中的半衰期期過短，不不超過20小時，往往往未達到到治療所需需的劑量，，就被代謝謝掉了。老鼠單株抗抗體的Fc區(qū)域並不不能完全與與人類Fc受體完全全結合，無無法有效的的產生免疫疫反應。18嵌合單株抗抗體為增加效能能並減少HAMA免免疫反應，，研究人員員將老鼠抗抗體的Fc區(qū)域利用用基因重組組技術導入入人類基因因，產生嵌嵌合單株抗抗體，嵌合合單株抗體體30%是是老鼠抗體體70%是是人類抗體體。嵌合單單株抗體通通常在10例患者中中僅有1例例產生了嵌嵌合單株抗抗體的抗體體，而且此此例患者體體內的嵌合合單株抗體體的功能並並沒有降低低。1994年年Centocor的ReoPro是是第一個上上市的嵌合合單株抗體體，商業(yè)應應用很成功功，1997年IDEC/Genentech的Rituxan是另一個個非常成功功的嵌合抗抗體，銷售售額超過10億美元元。19仿人類單株株抗體在嵌合單株株抗體中，，可變區(qū)100%都都是鼠源的的，對人體體來說仍有有一定的免免疫抗原性性。如果治治療需要多多次投藥進進行的話，，那麼抗體體部份就必必須採用人人類抗體，，以避免交交叉免疫引引起人的抗抗鼠反應。?？茖W家繼續(xù)努努力降低單株株抗體中老鼠鼠氨基酸的量量，將老鼠抗抗體中CDR的部份移植植到人類抗體體中，此技術術使老鼠氨基基酸降到5~10%，稱稱為仿人類單單株抗體。在在人體中仍會會產生抗體稱稱為抗仿人類類單株抗體抗抗體(ahumananti-humanizedantibody,HAHA)，但發(fā)生機機率很低約1~2%。1997年FDA核準第第一個仿人類類單株抗體產產品，Roche/PDL的Zenapax，，用於治療腎腎臟移植引起起的排斥。20人類單株抗體體完全人類單株株抗體之優(yōu)點點：1.不會產生生免疫反應，，可反覆使用用效能不會下下降。2.完全結合合很高的親和和性，少量的的藥產生高的的效能。3.有效程序序生產單株抗抗體，能快速速導入臨床試試驗。21單株抗體之產產品現況全球超過225家公司研研發(fā)臨床治療療單株抗體，，預估有1000個產品品正在研發(fā)中中，其中72%進入臨床床前試驗，臨臨床應用以癌癌癥最多佔50%,自體體免疫疾病佔佔18%,感感染佔13%,新血管疾疾病佔6%,器官移植引引起的排斥佔佔5%,其他他疾病佔8%,預估到2008年將將有70個產產品上市，市市場銷售將達達140億美美元。22血液因子市面上使用的的抗凝血蛋白白質(anticlottingproteins)可可區(qū)分為下列列三大類：血液稀化劑纖維消化酵素素(fibrinolyticenzyme)血栓溶解劑23血液稀化劑這類產品適用用於避免新鮮鮮血液的凝固固，且佔了抗抗凝血劑大部部分的市場。。（例如：polysaccharideheparin）24纖維消化酵素素局部用於傷口口及燙傷部份份的擴創(chuàng)作用用(debridement)，去去除化膿及敗敗壞的組織。。因纖維消化化酵素具有纖纖維消化及蛋蛋白質分解的的活性，可分分解內部血塊塊及幫助移除除壞死皮膚。。25血栓溶解劑劑凡是能夠直直接分解血血塊或加速速內生性溶溶解過程的的藥物都可可稱為血栓栓溶解劑，，可破壞體體內已形成成的血塊，，產品包括括urokinase,streptokinase,tissueplasminogenactivator等。。鏈激每(streptokinase)為衍生自b-溶血性鏈鏈球菌。尿激每(urokinase)為一種種源自人類類腎細胞之之酵素。組織型胞漿漿素原活化化劑(tissueplasminogenactivator,tPA)是由內皮皮細胞所分分泌的一種種serineprotease,能將血液液中胞漿素素原(plasminogen),轉轉換成具血血栓溶解活活性的胞漿漿素(plasmin),再再進一步將將纖維蛋白白溶解掉。。26凝血蛋白質質(clottingproteins)為能促進血血液凝固的的蛋白質，，除了鈣及及維他命K外，凝血血蛋白質多多為酵素類類。第八因子(factorVIII)是目前上上市的主要要凝血蛋白白質藥物，，主要來源源由人類血血液中抽取取，用途為為控制A型型血友病。。很多公司試試圖開發(fā)遺遺傳工程FactorVIII,大大部分公司司致力於基基因重組，，事實上這這是一項很很艱難的技技術，因FactorVIII的分分子量很大大，而且其其組成是完完全的醣蛋蛋白，因此此其製程很很複雜而不不易開發(fā)。。目前主要要已上市的的公司有Baxter,Bayer,Aventis,NovoNordisk,和AlphaTherapeutics。。全球血液因因子藥物市市場約佔生生技藥品市市場的10.7%。。27細胞集落刺刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)在進行造血血細胞的體體外研究中中，發(fā)現一一些細胞因因子可刺激激不同的造造血幹細胞胞在半固體體培養(yǎng)基中中形成細胞胞群落，這這些因子被被命名為集集落刺激因因子。根據據他們的作作用範圍，，分別命名名為G-CSF,M-CSF,GM-CSF。不同同的CSF對不同發(fā)發(fā)育階段的的造血幹細細胞和主細細胞起促進進增值作用用，是血細細胞發(fā)生不不可或缺的的刺激因子子。28Granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor(GM-CSF)1977年年Burgress等從小鼠鼠肺條件培培養(yǎng)液中發(fā)發(fā)現一種能能刺激粒細細胞和巨噬噬細胞集落落刺激因子子(GM-CSF)。T細胞、B細胞、巨巨噬細胞、、肥大細胞胞、內皮細細胞、成纖纖維細胞等等均可產生生GM-CSF。其其中T細胞胞和巨噬細細胞一般在在免疫應答答或炎癥介介質刺激過過程中直接接產生；而而內皮細胞胞、成纖維維細胞可能能通過IL-1和TNF的誘誘導而產生生。GM-CSF主要作作用作用為為刺激Stemcell製製造Granulocyte及Macrophage，，可用於癌癌癥化學治治療、放射射性治療期期間輔助造造血劑，治治療再生不不良性貧血血、白血球球低下癥、、骨髓纖維維化、免疫疫缺乏癥等等。29Granulocytecolonystimulatingfactor(G-CSF)內毒素、TNF-a和IFN-g可活化單核核細胞和巨巨噬細胞產產生粒細胞胞集落刺激激因子(G-CSF)，此外外，成纖維維細胞、內內皮細胞、、星狀細胞胞和骨隨基基質細胞等等在LPS,IL-1或TNF-a刺激活化後後也可分泌泌G-CSF。GM-CSF作用較較廣泛，而而G-CSF及M-CSF則則作用於血血球分裂後後期，較具具特異性，，分別刺激激Monocyte及Granulocyte之生成。。G-CSF刺激Neutrophils可用於於抗細菌、、黴菌、寄寄生蟲之感感染。其他他用途包括括骨髓移植植、嚴重燙燙傷及系統統性感染之之治療。G-CSF可促進白白血球之成成熟，預期期可用於治治療白血病病(Leukemia)，亦亦可用於治治療先天性性顆粒白血血球缺乏癥癥(Congenitalagranulocytosis)。30Macrophagecolonystimulatingfactor(M-CSF)多種細胞均均可產生M-CSF，包括：：成纖維細細胞、子宮宮內膜中分分泌型上皮皮細胞、骨骨髓基質細細胞、腦星星狀細胞、、成骨細胞胞；LPS等啟動的的巨噬細胞胞、B細胞胞、T細胞胞和內皮細細胞等。M-CSF可刺激Macrophage的生成成，使用於於再生不良良性貧血(Aplasticanemia)，可刺激激Monocyte的轉移。。預期用途途在於抗癌癌作用、治治療白血病病及預防細細菌、病毒毒及寄生蟲蟲的感染，，並可用於於骨髓移植植之復健、、抗癌藥物物及化學療療法之佐劑劑等。31CSF市場場研發(fā)狀況況上市公司有有：Roche/Amgen(Amgen研發(fā)):FilgrastimDaiichi(Amgen研發(fā)):FilgrastimAventis(Chugai研發(fā)發(fā)):LenograstimChugai(Chugai研發(fā)):LenograstimNovartis(GI,Wyeth研發(fā)發(fā)):MolgramostimGreenCross(GreenCross研研發(fā)):mirimostim………等CSF約佔佔全球生技技藥品市場場的8.2%。32生長長賀賀爾爾蒙蒙(Growthhormone)由腦腦下下垂垂體體分分泌泌刺刺激激身身體體成成長長，，特特別別是是骨骨骼骼的的成成長長，，在在正正常常狀狀況況下下人人體體會會分分泌泌少少量量生生長長賀賀爾爾蒙蒙，，但但在在青青春春期期時時會會大大量量分分泌泌刺刺激激生生長長。。1985年年以以前前生生長長賀賀爾爾蒙蒙主主要要由由NPA(NationalPituitaryAgency)供供應應，，NPA生生產產生生長長賀賀爾爾蒙蒙的的方方法法，，是是由由屍屍體體中中抽抽取取純純化化，，1985年年4月月美美國國FDA禁禁止止由由屍屍體體純純化化的的生生長長賀賀爾爾蒙蒙的的銷銷售售，，因因為為有有四四名名患患者者使使用用該該生生長長賀賀爾爾蒙蒙後後，，受受到到腦腦部部病病毒毒(Creuz-feld-jacobdiseaseofthebrain)疾疾病病的的感感染染。。此此時時，，Genentech之之遺遺傳傳工工程程生生長長賀賀爾爾蒙蒙適適時時開開發(fā)發(fā)成成功功，，並並獲獲得得核核準準上上市市。。生長長賀賀爾爾蒙蒙約約佔佔全全球球生生技技藥藥品品市市場場的的5.1%。。33介白白素素(Interleukin)淋巴巴細細胞胞素素(Lymphokines)是是體體內內正正常常免免疫疫系系統統的的一一部部