華技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 邱紅11GIST22GIST診療進(jìn)11GIST22GIST概GIST是間葉組織來(lái)源的腫瘤，目前認(rèn)為GIST從分子生學(xué)和臨床兩個(gè)方面都是是一種特殊類型腫來(lái)源于腸肌層網(wǎng)狀組織中與ICC細(xì)胞（控制腸道蠕動(dòng)節(jié)律相同的干細(xì)臨床表現(xiàn)各異曾經(jīng)歸類為平滑過(guò)去常被誤診

HE

小 十二指 直 結(jié)腸闌

GIST概GIST度分腫瘤GIST度分腫瘤大核/位低中胃高GIST概>90%的GIST病例，激酶突變是的關(guān)鍵事KIT：80%-85%左PDGFRA：5-野生型(未檢測(cè)到突變)：10%-突變結(jié)構(gòu)性激活(KIT性GIST綜合征存在種系KIT或罕見的PDGFRA)Corlessetal.JClinOncol.2004;22:3813-Heinrichetal.Science.2003;299:708-Trentetal.CurrOpinOncol.2006;18:386-III型酪氨酸激酶受細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)：干細(xì)胞SCF與KIT應(yīng)是細(xì)胞增殖和抗凋細(xì)胞內(nèi)區(qū)包2酪氨酸激酶多個(gè)自身磷酸化位TaylorandMetcalfe.HematolOncolClinNorthAm.底效應(yīng)分PPPPP信號(hào)轉(zhuǎn)底效應(yīng)分PPPPP信號(hào)轉(zhuǎn)GISTSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.KIT

PDGFRA(7.5%總體外顯子11外顯子13外顯子11外顯子13外顯子17外顯子12(2%)外顯子14(rare)外顯子185.5%)外顯子9外顯子9Corless&Heinrich.AnnuRevPathol.2008;3:557-Wildtype-ProcNatlAcadSciUSA.2011Jan4;108(1):314-Inconclusion,weidentifiedaprimaryBRAFV600EInconclusion,weidentifiedaprimaryBRAFV600Emutationsin7%ofadultGISTpatients,mutations.TheM-BRAFM-BRAFW-BRAF250W- M-JClinPathol.2009Jul;62(7):613-

mutatedGISTsshowCrCc.8()-9.是否是否有突是否是否有突無(wú)突有突無(wú)突野生型GIST或其可能為DOG1檢CD117免疫組化檢胃腸道間葉來(lái)源的腫c-GIST指突變檢測(cè)位點(diǎn)至少包 17號(hào)外顯子及PDGFRA組組推薦：①?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性GIST；②甲磺酸伊馬替尼治療繼發(fā)耐藥的腫瘤可切除、手術(shù)后病理為中~險(xiǎn)的GIST（且考慮行甲磺酸伊馬替尼輔助治療）；④疑病例，如病理形態(tài)學(xué)符合GIST，但DOG-1和KIT免疫組。GeneMutationsExonExon79

Cases(%ofptswithmutationsinthisexon)

%ofallExon 12 12Exon 4 3Exon 3Wild- 基于GIST患者結(jié)果的化治突變或GIST推薦KIT突伊馬替尼800mg/伊馬替尼400mg/伊馬替尼400mg/外顯子伊馬替尼400mg/PDGFRA突外顯子伊馬替尼400mg/伊馬替尼400mg/外顯子18D842V(伊馬替尼-,尼洛替尼-,-與舒尼替尼耐藥伊馬替尼800mg/外顯子18非D842V伊馬替尼敏感伊馬替尼400mg/外顯子18非D842V伊馬替尼耐藥伊馬替尼800mg/KIT與PDGFRA野生型伊馬替尼400mg/BRAF神經(jīng)纖維瘤類型1NF-1MEK抑制劑兒童最佳選擇為手術(shù)治療；考慮SDH復(fù)合型，可能對(duì)舒尼替尼反應(yīng)較高；參MHeinrich，2010，Jun.1122GIST診療進(jìn)輔助治PDGFAD842V突變的GIST患者不適于接受任何輔助治 外顯子9突變輔助治療初始劑量為80/日中國(guó)共識(shí)推薦始量為60I型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的GIST野生型SDHGIST是否適于輔助治療尚無(wú)定論 中國(guó)共識(shí)建議輔助治療開始前做，以根據(jù)不同突變類型確定輔助治療方案。N研究現(xiàn)狀A(yù)COSOG2伊馬替尼輔助治4年結(jié)ACOSOG3伊馬替尼400mg/dvs安輔助治2年結(jié)2伊馬替尼400mg/dvs史對(duì)輔助治3年結(jié)312個(gè)月vs36個(gè)輔助治5年結(jié)LI伊馬替尼400mg/dvs對(duì) 輔助治3年結(jié)Kang2伊馬替尼（至疾病進(jìn)展輔助治2年結(jié)EORTC3伊馬替尼400mg/dvs觀輔助治患者招募結(jié)輔助治患者招募輔助治2伊馬替尼400mg/d安慰輔助治7年結(jié)5-y1-y3-y2015ASCOPERSIST-5研究設(shè)IIII133 性GIST完全手術(shù)切除后顯著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患大約33 中心入5年伊馬替尼輔助治療（3年時(shí)進(jìn)行隨訪主要目確定完全手術(shù)切除術(shù)后顯著風(fēng)險(xiǎn)的性GIST患者接受伊馬替尼輔助療5年的次要目確定評(píng)估伊馬替尼輔助治療5年的安全性和耐受2015ASCOPERSIST-5入組期間：18個(gè)入組目標(biāo)：在大約33入組期間：18個(gè)FPFV目標(biāo)：2009年6 估計(jì)LPFV：2010年123年中期分析結(jié)共入組91名患從手3年中期分析結(jié)共入組91名患從手術(shù)至開始服用IM的中位時(shí)間為9.6周，截位治療時(shí)間為34.2月(0.5-54.8月，–4名患者（4%）復(fù)發(fā)。其中1 ，這名患者是IM耐PDGFRAD842V。另外3名患者是在復(fù)發(fā)前停止服用Conclusions:AdjuvantIMwasassociatedwithhighratessurvivalConclusions:AdjuvantIMwasassociatedwithhighratessurvivalandRFS.MostrecurrencesoccurredafterIMD/C.

2015ASCO晚期GIST的治1一線治療進(jìn)一步精準(zhǔn)化考量可1C-突C-突WildPDGFRACrenolanibD842V突變GISTIIWorldJGastroenterol2010September7;16(33):4227-分驅(qū)作用靶特異性抑制研究進(jìn)SDH缺IGF1-IGF1-PhaseBRAF突個(gè)NF-1突NF-未無(wú)無(wú)其ResultsofSARC022,aphIImulticenterstudyoflinsitinibpediatricandadultwild-type(WT)目的Eligibleptssignedconsent,were>18yrs,hadKIT/PDGFRAWTEligibleptssignedconsent,were>18yrs,hadKIT/PDGFRAWTGIST,RECIST1.1measurabledisease,ECOGPSof0-2,andadequateorganfunctionincluding:fastingglucoseof<150mg/dL,hemoglobinA1c<7%,andaQTcFintervalof<450Stage(Nov2012–Apr2013)StageEndPrimaryendpoint:CRandSecondaryendpoint:SD≥9mos,PFS,OS,timetoprogression,metabolic2014ASCOResultsofSARC022,aphIImulticenterstudyoflinsitinibpediatricandadultwild-type(WT)ResponseDataResponseDataasofApr15,RECISTTotal0CR/PR/SD≥9821AE,all2822Abdominal1814OtherG3toxicities:GIHemorrhage(5),LFTabnormalities(3),Hyperglycemia(2),andanemiaCBR45%,PFS9mos截至到,平均治療天數(shù)231天(range49-318+)，有5名患者仍然在接Linsitinib

2014ASCOAnnSurgOncol.2014Jun;21(6):2059-Meta分析顯示KIT9IMWorldJGastroenterol2010September7;16(33):4227-SU二線I/II期研究KIT9PFSR.G.Maki,etal.2005ASCO.abs:SU二線I/II期研究KIT9OSR.G.Maki,etal.2005ASCO.abs:9011 C,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-9.PFS（月OS（月Exon11突Exon9突Exon11突Exon9突一線治二線治 C,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-即使KIT11突變，突變類型不同JClinOncol.2014May20;32(15):1563-目標(biāo)

即使KIT11突變，突變類型不同探索BFR14中入組的患者，不同類型KIT11突變對(duì)于晚期GIST臨床表現(xiàn)以及使用IM方法:在入組的434名患者中，167名患者檢測(cè)出KIT11分析突變的不同類型，根據(jù)改變中的第一個(gè)子分成三組(從子549到探索三組不同的臨床表現(xiàn)，以及對(duì)于PFS和OSNbevents1-yearPFS≤(70.3;(49.2;(23.3;557or(77.9;(29.2;(15.5;≥(78.1;(48.5;(37.9; 組患者中位的PFS卻要顯著短與另外兩組PFS30.6月，49.4月和63.3月(p=0.0176)

2013ASCOPeng,B,etal.J.Clin.Pharmacol.2004,44,158-GloriaR,etal.Int.J.Mol.Sci.2015,16,15592-晚期GIST的治2IM耐藥后治療的精準(zhǔn)化考2分布：非隨機(jī)，多發(fā)生于KIT13和14(ATP結(jié)合區(qū))以及17(KIT活化環(huán)頻率：KIT13V654A最為常KIT11突變患者中出現(xiàn)繼發(fā)突變的頻率高于KIT9突變患者(73%vs 未發(fā)生繼 作用于不同信號(hào)通路位點(diǎn)的SUIIIDemetriG,etal.Lancet.2015ASCOKIT13/14繼發(fā)突變的患者比KIT17/18繼發(fā)突變的患者有更長(zhǎng)的PFS和HeinriC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-M.C.Heinrich，ASCO2009,abstrMasitinibMesylateinImatinib-resistantAdvancedGIST:ARandomizedPhaseIITrial目研究Masitinib與Suntinib治療IM治療進(jìn)展的晚期GIST方開放，隨機(jī)（1:1），評(píng)估m(xù)asitinibat12/mg/kg/dayvssunitinibat50mg/day的療masitinib交叉至sunitinib但是不允許sunitinib交叉至主要終點(diǎn)：PFS(RECIST);次要終點(diǎn)：OS,PFS(centralCHOI,centralRECIST,investigator-based),至疾病進(jìn)展的時(shí)間(TTP),至治療失敗的時(shí)間(TTF),和安全性UntilUntil50mg/day4won/2woff12CTCTscanatW0,W4,W8,W16,W36,thenevery12JClinOncol30,2012(suppl;abstrMasitinibMesylateinImatinib-resistantAdvancedGIST:ARandomizedPhaseIITrial結(jié)Masitinib中位OS未達(dá)到Sunitinib中位OS16個(gè)Masitinib中位TTF是6.2個(gè)月Suntinib是5.3個(gè)結(jié)Masitinib耐受性良好，與Sunitinib相Masitinib和Sunitinib的PFS和TTF都無(wú)顯著差雖然隨訪時(shí)間較短，以及樣本較小，但是Masitinib