（Excellenthandouttrainingtemplate）變更管理（Excellenthandouttrainingte1培訓(xùn)內(nèi)容簡介：為什么需要進(jìn)行變更管理？變更的定義和發(fā)展；GMP對變更的要求；變更管理的原則和范圍；變更管理的流程；變更的分類和舉例；總結(jié)。培訓(xùn)內(nèi)容簡介：為什么需要進(jìn)行變更管理？只有變化是不變的…辯證的發(fā)展觀驗(yàn)證的狀態(tài)是有條件的，相對的。只有變化是不變的…辯證的發(fā)展觀為什么要進(jìn)行變更控制？確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化；確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時(shí)有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果；從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序；變更管理體系強(qiáng)調(diào)質(zhì)量部的參與力度，履行必要的審批手續(xù)；便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤；為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息；確保變更可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)能被評估和管理。為什么要進(jìn)行變更控制？確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化；歷史教訓(xùn)任意變更生產(chǎn)工藝已發(fā)新雜質(zhì)，產(chǎn)生重大的安全問題。API中的雜質(zhì):L-色氨酸慘案某廠商改變了細(xì)菌發(fā)酵-生產(chǎn)氨基酸過程中的提純步驟,不經(jīng)意間引入了痕量污染:濃度小于0.1%。跟嗜曙紅細(xì)胞增多癥(EMS)爆發(fā)相關(guān)聯(lián)的雜質(zhì)在人體內(nèi)不斷的消耗氨基酸作為其飲食的補(bǔ)充。歷史教訓(xùn)任意變更生產(chǎn)工藝已發(fā)新雜質(zhì)，產(chǎn)生重大的安全問題。歷史教訓(xùn)據(jù)報(bào)道,在超過1500人患病后,研究人員才發(fā)現(xiàn)EMS和修改工藝后生產(chǎn)出來的13批被污染的L-色氨酸有關(guān)。直接或間接地，有至少27人死于EMS。歷史教訓(xùn)定義變更管理，又稱變更控制，指當(dāng)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化時(shí)，對這些變化在藥品質(zhì)量可控性、有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行評估，并采取相應(yīng)措施，從而確保藥品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性.對產(chǎn)品有潛在的變化（鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）對制造可重復(fù)性有影響的活動控制。定義變更管理，又稱變更控制，指當(dāng)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用變更管理–源于GMP理念的改變2002年以前–盡量減少或避免變化，以保證設(shè)備和工藝的“驗(yàn)證”狀態(tài)2002年以后，F(xiàn)DA觀念的改變變化無法避免質(zhì)量本身需要持續(xù)改進(jìn)ICHQ10：“變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的措施能及時(shí)有效地得到實(shí)施，并避免變化帶來負(fù)面的影響”變更管理–源于GMP理念的改變2002年以前–盡量減變更管理–理念重點(diǎn)判斷一個(gè)企業(yè)的“和規(guī)”程度并不是按照企業(yè)發(fā)生變更的多少來確定。應(yīng)按照企業(yè)對已發(fā)生變更的“控制”程度來判定包括：1.所發(fā)生的變更是否都按照變更管理規(guī)程提出變更申請？2.變更管理規(guī)程的完整度？

變更管理–理念重點(diǎn)判斷一個(gè)企業(yè)的“和規(guī)”程度并不是按照企業(yè)變更管理的GMP要求ICHQ7AGMPGuidanceforAPIs:Section13FDA:QualitysystemsApproachto；PharmaceuticalCGMPRegulations；中國10版GMP

第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

第四節(jié)變更控制；變更管理的GMP要求ICHQ7AGMPGuidance中國10版GMP第十章第四節(jié)變更控制企業(yè)應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。中國10版GMP第十章第四節(jié)變更控制變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)經(jīng)評估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備ICHQ7ASection13必須建立一套正式的變更控制系統(tǒng)以對所有可能影響API或中間體的生產(chǎn)和控制的變更進(jìn)行評估。應(yīng)建立操作規(guī)程，以管理原料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件）、標(biāo)簽、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。

任何與GMP相關(guān)的變更的建議，其起草、復(fù)核和批準(zhǔn)應(yīng)由合適的部門組織進(jìn)行并由質(zhì)量管理部門復(fù)核和批準(zhǔn)。ICHQ7ASection13必須建立一套正式的變更控制對于中間體或API的質(zhì)量有潛在影響的變更須經(jīng)審核和批準(zhǔn)。分類程序可能有助于確定評估變更所需的試驗(yàn)、論證和文件記錄的程度。變更的分類（如主要、次要）取決于其本身和變化的程度以及可能產(chǎn)生的效果。應(yīng)采取科學(xué)的方法選擇正確的額外試驗(yàn)和驗(yàn)證方法來確認(rèn)已驗(yàn)證的工藝的變更的正確性。當(dāng)實(shí)施經(jīng)批準(zhǔn)的變更時(shí)，應(yīng)采取措施以確保所有相關(guān)的文件得到相應(yīng)的更改。對于中間體或API的質(zhì)量有潛在影響的變更須經(jīng)審核和批準(zhǔn)。分類對變更實(shí)施以后，應(yīng)對首批變更后生產(chǎn)或檢驗(yàn)的產(chǎn)品進(jìn)行評估。須評估可能影響到復(fù)驗(yàn)期或失效期的關(guān)鍵的變更。如有必要，變更后生產(chǎn)的中間體或API的樣品應(yīng)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)或列入穩(wěn)定性考察計(jì)劃。若對原有生產(chǎn)和控制的變更會影響API的質(zhì)量時(shí)，應(yīng)將此種變化告知相關(guān)的制劑生產(chǎn)商。對變更實(shí)施以后，應(yīng)對首批變更后生產(chǎn)或檢驗(yàn)的產(chǎn)品進(jìn)行評估。變更管理–法規(guī)部分的重點(diǎn)原輔料企業(yè)是否將該企業(yè)所發(fā)生的變更全部按照質(zhì)量協(xié)議的要求通知相關(guān)制劑企業(yè)？制劑企業(yè)是否對原輔料供應(yīng)商的變更進(jìn)行了評估，來判斷其變化對制劑生產(chǎn)工藝的影響？質(zhì)量協(xié)議中是否包含要求原輔料企業(yè)將其所發(fā)生的變更通知制劑企業(yè)？是否所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更都經(jīng)質(zhì)量部們或者藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)后才實(shí)施？變更管理–法規(guī)部分的重點(diǎn)原輔料企業(yè)是否將該企業(yè)所發(fā)生的變更變更管理的原則：應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)管理的手段來評估變更的風(fēng)險(xiǎn)；評估法規(guī)的符合性；變更應(yīng)由技術(shù)、質(zhì)量、法規(guī)、驗(yàn)證和在線QA等專家進(jìn)行評估，根據(jù)變更的項(xiàng)目選擇生產(chǎn)、工程、實(shí)驗(yàn)室、物流部或其他相關(guān)部門的專家進(jìn)行評估需要進(jìn)行的行動并且設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn)；變更實(shí)施后，應(yīng)評估效果，避免對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。變更管理的原則：應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)管理的手段來評估變更的風(fēng)險(xiǎn)；變更管理的范圍生產(chǎn)地點(diǎn)或供應(yīng)途徑；生產(chǎn)處方及批記錄；檢測方法、穩(wěn)定性草案，產(chǎn)品或物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；清潔方法及流程；各類物料、產(chǎn)品、臨床研究用藥品的變化，包括其標(biāo)簽及供應(yīng)商的變化；高效空氣過濾系統(tǒng)、水系統(tǒng)等共用系統(tǒng)；變更管理的范圍生產(chǎn)地點(diǎn)或供應(yīng)途徑；生產(chǎn)、檢測、控制用設(shè)備；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，包括硬件、軟件及其相關(guān)數(shù)據(jù)；計(jì)量允差及周期；購買新設(shè)備；報(bào)廢陳舊的設(shè)備；重大組織結(jié)構(gòu)變化；變更管理的范圍生產(chǎn)、檢測、控制用設(shè)備；變更管理的范圍產(chǎn)品的上市和撤市；廠房設(shè)施、布局；工藝及其關(guān)鍵參數(shù)；與產(chǎn)品接觸的介質(zhì)，如潤滑劑、清潔劑等；影響法規(guī)注冊、備案文件的變更。變更管理的范圍變更管理的范圍變更申請需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)（如：包括質(zhì)量部、生產(chǎn)部、技術(shù)部、實(shí)驗(yàn)室等相關(guān)部門的專家）共同審核，最后由質(zhì)量部批準(zhǔn)。變更實(shí)施后的產(chǎn)品質(zhì)量不得差于變更前的產(chǎn)品質(zhì)量。判定某一變化是否需要申請變更控制的唯一標(biāo)準(zhǔn)：該變化是否影響產(chǎn)品質(zhì)量？對于復(fù)雜的影響大的變更使用風(fēng)險(xiǎn)管理來評估風(fēng)險(xiǎn)和確定所需采取的行動。變更管理–原則和范圍部分的管理的重點(diǎn)變更申請需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)（如：包括質(zhì)量部、生產(chǎn)部、技術(shù)部、實(shí)驗(yàn)室變更控制的分類“永久”變更和臨時(shí)變更；臨時(shí)變更是指：變更發(fā)生在指定時(shí)間內(nèi)或確定批次之間。在此時(shí)間之后，恢復(fù)到初始狀態(tài)（即變更之前的狀態(tài)）。臨時(shí)變更不能中途轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰米兏?，如果需要轉(zhuǎn)為永久變更，需要另外提交正式變更申請。如：某一房間臨時(shí)改變用途：該房間本用于儲存清潔后待用的設(shè)備，由于研發(fā)部門計(jì)劃使用該房間進(jìn)行小試樣品的生產(chǎn)，使用期限為1個(gè)月，1個(gè)月后研發(fā)部門將該房間清潔干凈后交還給生產(chǎn)繼續(xù)作為儲存清潔后待用的設(shè)備。變更控制的分類“永久”變更和臨時(shí)變更；變更控制的分類“永久”變更和臨時(shí)變更；“永久”變更不是一直不變的，只是相對臨時(shí)變更而言，其終結(jié)點(diǎn)是下次提交正式變更時(shí)。

如：某一片劑生產(chǎn)線2008年5月前是連續(xù)生產(chǎn)5天/10批后進(jìn)行大清洗，由于歷史數(shù)據(jù)和趨勢良好，于2008年4月提交變更計(jì)劃將大清洗延長至7天/14批，經(jīng)過驗(yàn)證后將大清洗周期延長；2010年9月，由于歷史數(shù)據(jù)和趨勢良好，而且生產(chǎn)任務(wù)加重，所以計(jì)劃將大清洗延長至10天/20批。變更控制的分類“永久”變更和臨時(shí)變更；變更控制的分類內(nèi)部變更和法規(guī)變更

內(nèi)部變更只涉及工廠內(nèi)部的評估和實(shí)施。如：純化水系統(tǒng)增加兩個(gè)用水點(diǎn)；實(shí)驗(yàn)室按照藥典升版相關(guān)的化驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等。

法規(guī)變更指變更涉及到了法規(guī)的備案或批準(zhǔn)。如：某一產(chǎn)品活性成份供應(yīng)商的改變，需要向省級藥監(jiān)局提供連續(xù)三批的驗(yàn)證資料、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、供應(yīng)商變更前后物料性質(zhì)的對比等資料。待藥監(jiān)局批準(zhǔn)后該供應(yīng)商方可用于正式產(chǎn)品的生產(chǎn)并加入公司合格供應(yīng)商目錄。變更控制的分類內(nèi)部變更和法規(guī)變更變更控制的職責(zé)部門或個(gè)人提出變更申請對變更申請進(jìn)行評估、審核、列出相關(guān)的實(shí)施計(jì)劃進(jìn)行試驗(yàn)、驗(yàn)證、更新相關(guān)規(guī)程、圖紙等文件批準(zhǔn)變更的實(shí)施實(shí)施變更，跟蹤并反饋實(shí)施效果相關(guān)部門實(shí)施人及相關(guān)部門質(zhì)量部門法規(guī)部門相關(guān)部門變更控制的職責(zé)部門或個(gè)人提出變更申請對變更申請進(jìn)行評估、審核變更控制的職責(zé)變更申請部門/人：了解申請變更的目前狀況；確定所申請的變更符合相關(guān)的規(guī)程；有充分的變更理由；對變更的目標(biāo)狀況（應(yīng)達(dá)到的結(jié)果、變更過程持續(xù)的時(shí)間）有明確的規(guī)劃；針對變更申請，進(jìn)行前期的風(fēng)險(xiǎn)評估(例如：FMEA評估)；變更控制的職責(zé)變更申請部門/人：變更控制的職責(zé)相關(guān)評估部門：對提交的變更及其支持?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行評估；確定提交的變更是否需要報(bào)送外部法規(guī)機(jī)構(gòu)；評估是否需要填寫變更實(shí)施后的效果評估報(bào)告；在評估過程中各個(gè)部門必須確保充分的考慮該變更是否滿足本部門的要求。變更控制的職責(zé)相關(guān)評估部門：變更流程1.提交變更申請所提交的變更申請至少包括以下內(nèi)容：變更的目前狀況；變更理由；變更后的狀況；風(fēng)險(xiǎn)評估；變更流程1.提交變更申請?zhí)峤蛔兏暾埐糠吱C重點(diǎn)需要詳細(xì)描述變更前的狀況；變更的理由；需要詳細(xì)描述變更后的狀況；變更的分類（臨時(shí)變更或永久變更）；變更涉及的生產(chǎn)工藝、設(shè)備、產(chǎn)品等變更范圍。提交變更申請部分–重點(diǎn)需要詳細(xì)描述變更前的狀況；2.評估變更申請

所有變更申請都應(yīng)被變更評估小組評估。評估小組中應(yīng)至少由一名質(zhì)量部人員和變更涉及部門代表及變更體系負(fù)責(zé)人組成。如所提變更會對工藝驗(yàn)證狀態(tài)、廠房設(shè)施造成影響，工廠內(nèi)評估小組應(yīng)至少由質(zhì)量部、驗(yàn)證負(fù)責(zé)人、技術(shù)部、產(chǎn)品負(fù)責(zé)人等組成。驗(yàn)證負(fù)責(zé)人需評估變更對驗(yàn)證的影響以及是否需要相關(guān)的驗(yàn)證支持；

評估小組應(yīng)確定變更的影響，例如：是否產(chǎn)生法規(guī)、EHS方面的影響等。2.評估變更申請2.評估變更申請?jiān)u估小組決定是否批準(zhǔn)、拒絕所提變更，也可通知變更申請人對變更進(jìn)行修改或繼續(xù)進(jìn)一步的評估。如工廠內(nèi)評估小組認(rèn)為所提變更可以實(shí)施，則評估小組應(yīng)首先:確定此變更的潛在影響；評估現(xiàn)有的支持性數(shù)據(jù)；確定需要進(jìn)一步提供的數(shù)據(jù)；確定變更完成后的接收標(biāo)準(zhǔn)。2.評估變更申請2.評估變更申請?jiān)u估小組應(yīng)決定所提變更是否需要報(bào)法規(guī)部門批準(zhǔn)；根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關(guān)法規(guī)的要求，在企業(yè)啟用某些變更前，要到藥品監(jiān)管部門辦理補(bǔ)充申請或備案，在現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法的附錄4中，詳細(xì)羅列了需要到不同藥品監(jiān)管部門（國家局或省局）批準(zhǔn)或備案的補(bǔ)充申請類型；經(jīng)質(zhì)量部確認(rèn)為非GMP影響的變更，無需質(zhì)量部參與評估；除非GMP影響的變更外，所有變更申請?jiān)趯?shí)施前都應(yīng)得到質(zhì)量部的批準(zhǔn)。2.評估變更申請2.評估變更申請

通常需要評估對以下內(nèi)容有無影響：程序文件體系供應(yīng)商、合同方驗(yàn)證培訓(xùn)注冊/法規(guī)2.評估變更申請2.評估變更申請通過評估制定相應(yīng)的行動方案，每一個(gè)行動方案應(yīng)該包括：行動內(nèi)容的詳細(xì)描述；行動負(fù)責(zé)人；行動的完成時(shí)間；2.評估變更申請變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以工藝為例）培訓(xùn)文件管理/操作程序BOM工藝路線數(shù)據(jù)表處方BPR制劑部分灌裝部分清潔部分包裝部分檢查部分物料平衡GMP工藝驗(yàn)證驗(yàn)證草案驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證批數(shù)再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證驗(yàn)證草案驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證批數(shù)再驗(yàn)證穩(wěn)定性研究加速穩(wěn)定性考察長期穩(wěn)定性考察變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以工藝為例）培訓(xùn)GMP變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以工藝為例）ERP系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫更新庫房信息QC信息物料清單設(shè)備清單物料影響到相關(guān)產(chǎn)品涉及到委托加工方涉及到委托實(shí)驗(yàn)室升級或起草質(zhì)量協(xié)議創(chuàng)建新的物料編碼影響到供應(yīng)商法規(guī)相關(guān)信息和支持文件備案審批后的執(zhí)行變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以工藝為例）ERP系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫更新物料變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）人員實(shí)施培訓(xùn)文件影響的程序質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需新標(biāo)準(zhǔn)的說明需微生物評估影響劑量的準(zhǔn)確性影響取樣說明需要供應(yīng)商批準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備需新的設(shè)備設(shè)備需要驗(yàn)證、校驗(yàn)分析影響當(dāng)?shù)胤椒ǖ拈_發(fā)/驗(yàn)證/確認(rèn)影響批次整體考察影響參考標(biāo)準(zhǔn)變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）人員實(shí)驗(yàn)室設(shè)備變更風(fēng)險(xiǎn)評估—穩(wěn)定性影響舉例通常以下變更需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究，包括加速穩(wěn)定性或者長期穩(wěn)定性：制劑過程關(guān)鍵參數(shù)的變更；主藥/輔料比例的變更；新規(guī)格；變更輔料種類；輔料種類重大變化(如:半固體添加了新的滲透促進(jìn)劑）輔料用量變更； 變更輔料來源（如:從動物源變?yōu)橹参镌矗?；延長有效期；變更風(fēng)險(xiǎn)評估—穩(wěn)定性影響舉例通常以下變更需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究，通常以下變更需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究，包括加速穩(wěn)定性或者長期穩(wěn)定性：變更直接接觸藥品包裝材料的供應(yīng)商；變更直接接觸藥品的包裝材料（固體制劑瓶裝改為泡罩裝）；變更固體制劑包裝系統(tǒng)中干燥劑的組成、比例；變更或增加原料藥的產(chǎn)地； 原料藥的產(chǎn)地不變，但合成路線改變等。變更風(fēng)險(xiǎn)評估—穩(wěn)定性影響舉例通常以下變更需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究，包括加速穩(wěn)定性變更風(fēng)險(xiǎn)評估—評估變更部分–審計(jì)重點(diǎn)變更是否已被所有相關(guān)的部門審核？影響質(zhì)量的變更的最后批準(zhǔn)人是否是質(zhì)量部？支持該變更的所有行動/要求是否考慮完全？變更是否影響原來系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)？是否需要再驗(yàn)證？變更是否影響法規(guī)等注冊信息？是否需要報(bào)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)？評估變更部分–審計(jì)重點(diǎn)變更是否已被所有相關(guān)的部門審核？支持變更的所有行動是否都有責(zé)任人和完成日期？制劑企業(yè)：原輔料檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的改變是否評估了其對供應(yīng)商的影響？或者供應(yīng)商是否接受該改變？原輔料企業(yè)：原輔料工藝的改變或者其影響工藝的任何改變是否已通知制劑企業(yè)？或者制劑企業(yè)同意該改變？該變更是否需要額外的測試或取樣？變更評估人是否由足夠的資質(zhì)或經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評估？支持變更的所有行動是否都有責(zé)任人和完成日期？3.實(shí)施變更變更實(shí)施人應(yīng)確保依據(jù)既定的行動計(jì)劃實(shí)施變更；任何用以支持變更實(shí)施的草案、文件都應(yīng)得到質(zhì)量部的批準(zhǔn)；變更實(shí)施人應(yīng)及時(shí)完成變更實(shí)施追蹤表，此表必須被相關(guān)負(fù)責(zé)人確認(rèn)；相關(guān)負(fù)責(zé)人在審核變更實(shí)施追蹤表時(shí)，應(yīng)確認(rèn)各步行動完成結(jié)果是否符合既定的接受標(biāo)準(zhǔn)；所有支持修改接收標(biāo)準(zhǔn)或要求增加新的支持性數(shù)據(jù)的原因都應(yīng)詳細(xì)記錄。3.實(shí)施變更3.實(shí)施變更如果行動完成結(jié)果不能符合接收標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并應(yīng)根據(jù)調(diào)查結(jié)果調(diào)整采取行動，例如：終止變更；修改接收標(biāo)準(zhǔn)；要求新的數(shù)據(jù)支持。

如果各步行動都可以滿足接收標(biāo)準(zhǔn)，則整個(gè)變更實(shí)施最終應(yīng)被質(zhì)量部和變更相關(guān)部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。

任何變更涉及的產(chǎn)品批次（如：驗(yàn)證批次的物料和產(chǎn)品），必須被隔離存放直至變更關(guān)閉后才能被放行到市場。3.實(shí)施變更實(shí)施變更部分–重點(diǎn)變更未經(jīng)質(zhì)量部批準(zhǔn)前是否已經(jīng)開始？支持變更的各個(gè)行動的實(shí)施人是否再預(yù)定的時(shí)間內(nèi)完成？變更執(zhí)行過程中相關(guān)的變更批次是否有有效的隔離措施，以防止誤放行？如果變更在原批準(zhǔn)日期前未能完成需要延期時(shí)，該變更的延期是否得到所有原評估人和批準(zhǔn)人的同意？如果在實(shí)施變更過程中，某些預(yù)定的行動/需求需要更改時(shí)，其改變行動的計(jì)劃是否得到所有原評估人和批準(zhǔn)人的同意？實(shí)施變更部分–重點(diǎn)變更未經(jīng)質(zhì)量部批準(zhǔn)前是否已經(jīng)開始？4.變更關(guān)閉/變更可以用于常規(guī)生產(chǎn)

由于變更派生出或修訂的文件，只有在變更關(guān)閉后，才能被正式使用。

如：某一生產(chǎn)工藝，需要在備料過程中增加一步粉碎過篩，以使物料顆粒均一。經(jīng)過變更評估小組評估后，需要升版制造批記錄、進(jìn)行工藝驗(yàn)證等活動。升版的批記錄必須在關(guān)閉后才能在生產(chǎn)中使用。

變更實(shí)施人應(yīng)收集足夠的證據(jù)以證明變更已按計(jì)劃完成并滿足接收標(biāo)準(zhǔn)。變更系統(tǒng)專員應(yīng)確認(rèn)所有行動項(xiàng)目都有相應(yīng)的支持性文件，由質(zhì)量部最終決定變更內(nèi)容是否可應(yīng)用于常規(guī)生產(chǎn)。4.變更關(guān)閉/變更可以用于常規(guī)生產(chǎn)變更關(guān)閉部分–重點(diǎn)變更關(guān)閉前該變更是否已經(jīng)用于正常生產(chǎn)？變更關(guān)閉前相關(guān)變更批次產(chǎn)品是否已經(jīng)放行？變更評估過程中所涉及的支持變更的行動是否已經(jīng)全部成功完成？變更的關(guān)閉是否有明確的結(jié)論（如：該新工藝可以用于正常生產(chǎn)）？變更的關(guān)閉是否經(jīng)質(zhì)量部最終簽字確認(rèn)？臨時(shí)變更是否經(jīng)常延期？變更關(guān)閉部分–重點(diǎn)5.變更效果的評估

變更用于常規(guī)生產(chǎn)后，有的變更需要對其變更效果進(jìn)行評估，以評估變更的效果。

如：某軟膏制造工藝中，原來老的罐裝設(shè)備報(bào)廢，購買了一臺全新的，罐裝原理不同且罐裝速度更快的設(shè)備，在完成設(shè)備驗(yàn)證和罐裝工藝驗(yàn)證后用于正常生產(chǎn)，我們需要評估采用該設(shè)備后至少10批的罐裝量，來反映該設(shè)備和工藝的穩(wěn)定狀況。5.變更效果的評估5.變更效果的評估5.變更效果的評估變更管理–流程的重點(diǎn)所有的變更必須由指定的部門或人員進(jìn)行起草、審核、批準(zhǔn)。必須由質(zhì)量部門、法規(guī)部門最終批準(zhǔn)變更的實(shí)施。要有書面的規(guī)程（SOP）和完整的記錄。所有的變更包括工程變更必須經(jīng)質(zhì)量部批準(zhǔn)。變更管理–流程的重點(diǎn)所有的變更必須由指定的部門或人員進(jìn)行起變更經(jīng)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。變更關(guān)閉后方可用于正常生產(chǎn)。變更關(guān)閉后變更批次的產(chǎn)品才能放行（除臨時(shí)變更）。如變更實(shí)施過程中,行動計(jì)劃發(fā)生改變,及時(shí)填寫《變更行動計(jì)劃更改審批表》,并報(bào)各相關(guān)部門批準(zhǔn)。變更管理–流程的重點(diǎn)變更經(jīng)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。變更管理–流程的重點(diǎn)總結(jié)–重點(diǎn)1.工廠對變更的理念認(rèn)識：確保所有重點(diǎn)工作崗位的工作人員對變更有正確的認(rèn)識，即：變更是維護(hù)質(zhì)量管理體系的重要手段。在審計(jì)時(shí)可以檢查變更控制申請表格及抽查現(xiàn)場人員。2.變更相關(guān)的培訓(xùn)：

確保所有相關(guān)人員都參加了該培訓(xùn)，在審計(jì)時(shí)可以檢查培訓(xùn)單和考核試卷，抽查重點(diǎn)人員是否參加了該培訓(xùn)以及提交變更的人員是否參加了該培訓(xùn)?？偨Y(jié)–重點(diǎn)1.工廠對變更的理念認(rèn)識：總結(jié)–重點(diǎn)3.變更申請單的管理：所有的變更及變更申請單是否都有專職人員進(jìn)行管理，變更文件的管理是否符合“文件管理”章節(jié)的基本要求。在審計(jì)時(shí)可以檢查變更管理人員的工作職責(zé)以及審計(jì)時(shí)變更管理文件的準(zhǔn)備速度。4.變更申請表：通常完整的變更申請單包括以下部分：

變更申請部分；

變更申請的評估、審核和批準(zhǔn)部分；

總結(jié)–重點(diǎn)3.變更申請單的管理：總結(jié)–重點(diǎn)5.變更行動的實(shí)施部分；

總結(jié)變更的實(shí)施結(jié)果、審核和批準(zhǔn)變更可以關(guān)閉（即：可用于正常生產(chǎn)）。

在變更申請部分，需要詳細(xì)描述：變更的理由或者支持?jǐn)?shù)據(jù)、變更前的狀態(tài)和變更后的狀態(tài)以及變更申請人。

在變更申請的審核、評估和批準(zhǔn)部分，相關(guān)專家需要對該變更所需要的行動進(jìn)行審核，確認(rèn)支持行動是否完全，確保每個(gè)行動都有負(fù)責(zé)人和完成日期，最后由質(zhì)量部批準(zhǔn)。

總結(jié)–重點(diǎn)5.變更行動的實(shí)施部分；在變更行動的實(shí)施部分，相關(guān)責(zé)任人按照相關(guān)要求在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成，變更負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)。完成相關(guān)行動后，各行動負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)將完成的證據(jù)提交給變更負(fù)責(zé)人以備關(guān)閉變更時(shí)使用。在總結(jié)變更的實(shí)施結(jié)果、審核和批準(zhǔn)變更可以關(guān)閉（即：可用于正常生產(chǎn)）部分，重點(diǎn)檢查是否所有的行動都以按照要求完成，最后由質(zhì)量部負(fù)責(zé)批準(zhǔn)。重點(diǎn)檢查在變更未關(guān)閉前受變更影響的產(chǎn)品不得放行，相關(guān)變更不得用于正常生產(chǎn)。

在變更行動的實(shí)施部分，相關(guān)責(zé)任人按照相關(guān)要求在規(guī)定的時(shí)變更管理時(shí)間軸

變更申請人提交變更變更小組評估并制定行動質(zhì)量批準(zhǔn)各行動負(fù)責(zé)人執(zhí)行行動所有行動完成后關(guān)閉變更質(zhì)量批準(zhǔn)正式使用變更管理時(shí)間軸變更申請人提交變更變更小組評估并制定行動已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則對所述及的變更Q&A???Q&A???演講結(jié)速，謝謝觀賞！Thankyou.演講結(jié)速，謝謝觀賞！Thankyou.59PPT常用編輯圖使用方法1.取消組合2.填充顏色3.調(diào)整大小選擇您要用到的圖標(biāo)單擊右鍵選擇“取消組合”右鍵單擊您要使用的圖標(biāo)選擇“填充”，選擇任意顏色拖動控制框調(diào)整大小PPT常用編輯圖使用方法1.取消組合2.填充顏色3.調(diào)整大小60商務(wù)圖標(biāo)元素商務(wù)61商務(wù)圖標(biāo)元素商務(wù)62商務(wù)圖標(biāo)元素商務(wù)63商務(wù)圖標(biāo)元素商務(wù)64（Excellenthandouttrainingtemplate）變更管理（Excellenthandouttrainingte65培訓(xùn)內(nèi)容簡介：為什么需要進(jìn)行變更管理？變更的定義和發(fā)展；GMP對變更的要求；變更管理的原則和范圍；變更管理的流程；變更的分類和舉例；總結(jié)。培訓(xùn)內(nèi)容簡介：為什么需要進(jìn)行變更管理？只有變化是不變的…辯證的發(fā)展觀驗(yàn)證的狀態(tài)是有條件的，相對的。只有變化是不變的…辯證的發(fā)展觀為什么要進(jìn)行變更控制？確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化；確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時(shí)有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果；從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序；變更管理體系強(qiáng)調(diào)質(zhì)量部的參與力度，履行必要的審批手續(xù)；便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤；為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息；確保變更可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)能被評估和管理。為什么要進(jìn)行變更控制？確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化；歷史教訓(xùn)任意變更生產(chǎn)工藝已發(fā)新雜質(zhì)，產(chǎn)生重大的安全問題。API中的雜質(zhì):L-色氨酸慘案某廠商改變了細(xì)菌發(fā)酵-生產(chǎn)氨基酸過程中的提純步驟,不經(jīng)意間引入了痕量污染:濃度小于0.1%。跟嗜曙紅細(xì)胞增多癥(EMS)爆發(fā)相關(guān)聯(lián)的雜質(zhì)在人體內(nèi)不斷的消耗氨基酸作為其飲食的補(bǔ)充。歷史教訓(xùn)任意變更生產(chǎn)工藝已發(fā)新雜質(zhì)，產(chǎn)生重大的安全問題。歷史教訓(xùn)據(jù)報(bào)道,在超過1500人患病后,研究人員才發(fā)現(xiàn)EMS和修改工藝后生產(chǎn)出來的13批被污染的L-色氨酸有關(guān)。直接或間接地，有至少27人死于EMS。歷史教訓(xùn)定義變更管理，又稱變更控制，指當(dāng)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化時(shí)，對這些變化在藥品質(zhì)量可控性、有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行評估，并采取相應(yīng)措施，從而確保藥品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性.對產(chǎn)品有潛在的變化（鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）對制造可重復(fù)性有影響的活動控制。定義變更管理，又稱變更控制，指當(dāng)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用變更管理–源于GMP理念的改變2002年以前–盡量減少或避免變化，以保證設(shè)備和工藝的“驗(yàn)證”狀態(tài)2002年以后，F(xiàn)DA觀念的改變變化無法避免質(zhì)量本身需要持續(xù)改進(jìn)ICHQ10：“變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的措施能及時(shí)有效地得到實(shí)施，并避免變化帶來負(fù)面的影響”變更管理–源于GMP理念的改變2002年以前–盡量減變更管理–理念重點(diǎn)判斷一個(gè)企業(yè)的“和規(guī)”程度并不是按照企業(yè)發(fā)生變更的多少來確定。應(yīng)按照企業(yè)對已發(fā)生變更的“控制”程度來判定包括：1.所發(fā)生的變更是否都按照變更管理規(guī)程提出變更申請？2.變更管理規(guī)程的完整度？

變更管理–理念重點(diǎn)判斷一個(gè)企業(yè)的“和規(guī)”程度并不是按照企業(yè)變更管理的GMP要求ICHQ7AGMPGuidanceforAPIs:Section13FDA:QualitysystemsApproachto；PharmaceuticalCGMPRegulations；中國10版GMP

第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

第四節(jié)變更控制；變更管理的GMP要求ICHQ7AGMPGuidance中國10版GMP第十章第四節(jié)變更控制企業(yè)應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。中國10版GMP第十章第四節(jié)變更控制變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)經(jīng)評估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備ICHQ7ASection13必須建立一套正式的變更控制系統(tǒng)以對所有可能影響API或中間體的生產(chǎn)和控制的變更進(jìn)行評估。應(yīng)建立操作規(guī)程，以管理原料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件）、標(biāo)簽、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。

任何與GMP相關(guān)的變更的建議，其起草、復(fù)核和批準(zhǔn)應(yīng)由合適的部門組織進(jìn)行并由質(zhì)量管理部門復(fù)核和批準(zhǔn)。ICHQ7ASection13必須建立一套正式的變更控制對于中間體或API的質(zhì)量有潛在影響的變更須經(jīng)審核和批準(zhǔn)。分類程序可能有助于確定評估變更所需的試驗(yàn)、論證和文件記錄的程度。變更的分類（如主要、次要）取決于其本身和變化的程度以及可能產(chǎn)生的效果。應(yīng)采取科學(xué)的方法選擇正確的額外試驗(yàn)和驗(yàn)證方法來確認(rèn)已驗(yàn)證的工藝的變更的正確性。當(dāng)實(shí)施經(jīng)批準(zhǔn)的變更時(shí)，應(yīng)采取措施以確保所有相關(guān)的文件得到相應(yīng)的更改。對于中間體或API的質(zhì)量有潛在影響的變更須經(jīng)審核和批準(zhǔn)。分類對變更實(shí)施以后，應(yīng)對首批變更后生產(chǎn)或檢驗(yàn)的產(chǎn)品進(jìn)行評估。須評估可能影響到復(fù)驗(yàn)期或失效期的關(guān)鍵的變更。如有必要，變更后生產(chǎn)的中間體或API的樣品應(yīng)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)或列入穩(wěn)定性考察計(jì)劃。若對原有生產(chǎn)和控制的變更會影響API的質(zhì)量時(shí)，應(yīng)將此種變化告知相關(guān)的制劑生產(chǎn)商。對變更實(shí)施以后，應(yīng)對首批變更后生產(chǎn)或檢驗(yàn)的產(chǎn)品進(jìn)行評估。變更管理–法規(guī)部分的重點(diǎn)原輔料企業(yè)是否將該企業(yè)所發(fā)生的變更全部按照質(zhì)量協(xié)議的要求通知相關(guān)制劑企業(yè)？制劑企業(yè)是否對原輔料供應(yīng)商的變更進(jìn)行了評估，來判斷其變化對制劑生產(chǎn)工藝的影響？質(zhì)量協(xié)議中是否包含要求原輔料企業(yè)將其所發(fā)生的變更通知制劑企業(yè)？是否所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更都經(jīng)質(zhì)量部們或者藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)后才實(shí)施？變更管理–法規(guī)部分的重點(diǎn)原輔料企業(yè)是否將該企業(yè)所發(fā)生的變更變更管理的原則：應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)管理的手段來評估變更的風(fēng)險(xiǎn)；評估法規(guī)的符合性；變更應(yīng)由技術(shù)、質(zhì)量、法規(guī)、驗(yàn)證和在線QA等專家進(jìn)行評估，根據(jù)變更的項(xiàng)目選擇生產(chǎn)、工程、實(shí)驗(yàn)室、物流部或其他相關(guān)部門的專家進(jìn)行評估需要進(jìn)行的行動并且設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn)；變更實(shí)施后，應(yīng)評估效果，避免對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。變更管理的原則：應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)管理的手段來評估變更的風(fēng)險(xiǎn)；變更管理的范圍生產(chǎn)地點(diǎn)或供應(yīng)途徑；生產(chǎn)處方及批記錄；檢測方法、穩(wěn)定性草案，產(chǎn)品或物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；清潔方法及流程；各類物料、產(chǎn)品、臨床研究用藥品的變化，包括其標(biāo)簽及供應(yīng)商的變化；高效空氣過濾系統(tǒng)、水系統(tǒng)等共用系統(tǒng)；變更管理的范圍生產(chǎn)地點(diǎn)或供應(yīng)途徑；生產(chǎn)、檢測、控制用設(shè)備；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，包括硬件、軟件及其相關(guān)數(shù)據(jù)；計(jì)量允差及周期；購買新設(shè)備；報(bào)廢陳舊的設(shè)備；重大組織結(jié)構(gòu)變化；變更管理的范圍生產(chǎn)、檢測、控制用設(shè)備；變更管理的范圍產(chǎn)品的上市和撤市；廠房設(shè)施、布局；工藝及其關(guān)鍵參數(shù)；與產(chǎn)品接觸的介質(zhì)，如潤滑劑、清潔劑等；影響法規(guī)注冊、備案文件的變更。變更管理的范圍變更管理的范圍變更申請需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)（如：包括質(zhì)量部、生產(chǎn)部、技術(shù)部、實(shí)驗(yàn)室等相關(guān)部門的專家）共同審核，最后由質(zhì)量部批準(zhǔn)。變更實(shí)施后的產(chǎn)品質(zhì)量不得差于變更前的產(chǎn)品質(zhì)量。判定某一變化是否需要申請變更控制的唯一標(biāo)準(zhǔn)：該變化是否影響產(chǎn)品質(zhì)量？對于復(fù)雜的影響大的變更使用風(fēng)險(xiǎn)管理來評估風(fēng)險(xiǎn)和確定所需采取的行動。變更管理–原則和范圍部分的管理的重點(diǎn)變更申請需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)（如：包括質(zhì)量部、生產(chǎn)部、技術(shù)部、實(shí)驗(yàn)室變更控制的分類“永久”變更和臨時(shí)變更；臨時(shí)變更是指：變更發(fā)生在指定時(shí)間內(nèi)或確定批次之間。在此時(shí)間之后，恢復(fù)到初始狀態(tài)（即變更之前的狀態(tài)）。臨時(shí)變更不能中途轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰米兏?，如果需要轉(zhuǎn)為永久變更，需要另外提交正式變更申請。如：某一房間臨時(shí)改變用途：該房間本用于儲存清潔后待用的設(shè)備，由于研發(fā)部門計(jì)劃使用該房間進(jìn)行小試樣品的生產(chǎn)，使用期限為1個(gè)月，1個(gè)月后研發(fā)部門將該房間清潔干凈后交還給生產(chǎn)繼續(xù)作為儲存清潔后待用的設(shè)備。變更控制的分類“永久”變更和臨時(shí)變更；變更控制的分類“永久”變更和臨時(shí)變更；“永久”變更不是一直不變的，只是相對臨時(shí)變更而言，其終結(jié)點(diǎn)是下次提交正式變更時(shí)。

如：某一片劑生產(chǎn)線2008年5月前是連續(xù)生產(chǎn)5天/10批后進(jìn)行大清洗，由于歷史數(shù)據(jù)和趨勢良好，于2008年4月提交變更計(jì)劃將大清洗延長至7天/14批，經(jīng)過驗(yàn)證后將大清洗周期延長；2010年9月，由于歷史數(shù)據(jù)和趨勢良好，而且生產(chǎn)任務(wù)加重，所以計(jì)劃將大清洗延長至10天/20批。變更控制的分類“永久”變更和臨時(shí)變更；變更控制的分類內(nèi)部變更和法規(guī)變更

內(nèi)部變更只涉及工廠內(nèi)部的評估和實(shí)施。如：純化水系統(tǒng)增加兩個(gè)用水點(diǎn)；實(shí)驗(yàn)室按照藥典升版相關(guān)的化驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等。

法規(guī)變更指變更涉及到了法規(guī)的備案或批準(zhǔn)。如：某一產(chǎn)品活性成份供應(yīng)商的改變，需要向省級藥監(jiān)局提供連續(xù)三批的驗(yàn)證資料、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、供應(yīng)商變更前后物料性質(zhì)的對比等資料。待藥監(jiān)局批準(zhǔn)后該供應(yīng)商方可用于正式產(chǎn)品的生產(chǎn)并加入公司合格供應(yīng)商目錄。變更控制的分類內(nèi)部變更和法規(guī)變更變更控制的職責(zé)部門或個(gè)人提出變更申請對變更申請進(jìn)行評估、審核、列出相關(guān)的實(shí)施計(jì)劃進(jìn)行試驗(yàn)、驗(yàn)證、更新相關(guān)規(guī)程、圖紙等文件批準(zhǔn)變更的實(shí)施實(shí)施變更，跟蹤并反饋實(shí)施效果相關(guān)部門實(shí)施人及相關(guān)部門質(zhì)量部門法規(guī)部門相關(guān)部門變更控制的職責(zé)部門或個(gè)人提出變更申請對變更申請進(jìn)行評估、審核變更控制的職責(zé)變更申請部門/人：了解申請變更的目前狀況；確定所申請的變更符合相關(guān)的規(guī)程；有充分的變更理由；對變更的目標(biāo)狀況（應(yīng)達(dá)到的結(jié)果、變更過程持續(xù)的時(shí)間）有明確的規(guī)劃；針對變更申請，進(jìn)行前期的風(fēng)險(xiǎn)評估(例如：FMEA評估)；變更控制的職責(zé)變更申請部門/人：變更控制的職責(zé)相關(guān)評估部門：對提交的變更及其支持?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行評估；確定提交的變更是否需要報(bào)送外部法規(guī)機(jī)構(gòu)；評估是否需要填寫變更實(shí)施后的效果評估報(bào)告；在評估過程中各個(gè)部門必須確保充分的考慮該變更是否滿足本部門的要求。變更控制的職責(zé)相關(guān)評估部門：變更流程1.提交變更申請所提交的變更申請至少包括以下內(nèi)容：變更的目前狀況；變更理由；變更后的狀況；風(fēng)險(xiǎn)評估；變更流程1.提交變更申請?zhí)峤蛔兏暾埐糠吱C重點(diǎn)需要詳細(xì)描述變更前的狀況；變更的理由；需要詳細(xì)描述變更后的狀況；變更的分類（臨時(shí)變更或永久變更）；變更涉及的生產(chǎn)工藝、設(shè)備、產(chǎn)品等變更范圍。提交變更申請部分–重點(diǎn)需要詳細(xì)描述變更前的狀況；2.評估變更申請

所有變更申請都應(yīng)被變更評估小組評估。評估小組中應(yīng)至少由一名質(zhì)量部人員和變更涉及部門代表及變更體系負(fù)責(zé)人組成。如所提變更會對工藝驗(yàn)證狀態(tài)、廠房設(shè)施造成影響，工廠內(nèi)評估小組應(yīng)至少由質(zhì)量部、驗(yàn)證負(fù)責(zé)人、技術(shù)部、產(chǎn)品負(fù)責(zé)人等組成。驗(yàn)證負(fù)責(zé)人需評估變更對驗(yàn)證的影響以及是否需要相關(guān)的驗(yàn)證支持；

評估小組應(yīng)確定變更的影響，例如：是否產(chǎn)生法規(guī)、EHS方面的影響等。2.評估變更申請2.評估變更申請?jiān)u估小組決定是否批準(zhǔn)、拒絕所提變更，也可通知變更申請人對變更進(jìn)行修改或繼續(xù)進(jìn)一步的評估。如工廠內(nèi)評估小組認(rèn)為所提變更可以實(shí)施，則評估小組應(yīng)首先:確定此變更的潛在影響；評估現(xiàn)有的支持性數(shù)據(jù)；確定需要進(jìn)一步提供的數(shù)據(jù)；確定變更完成后的接收標(biāo)準(zhǔn)。2.評估變更申請2.評估變更申請?jiān)u估小組應(yīng)決定所提變更是否需要報(bào)法規(guī)部門批準(zhǔn)；根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關(guān)法規(guī)的要求，在企業(yè)啟用某些變更前，要到藥品監(jiān)管部門辦理補(bǔ)充申請或備案，在現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法的附錄4中，詳細(xì)羅列了需要到不同藥品監(jiān)管部門（國家局或省局）批準(zhǔn)或備案的補(bǔ)充申請類型；經(jīng)質(zhì)量部確認(rèn)為非GMP影響的變更，無需質(zhì)量部參與評估；除非GMP影響的變更外，所有變更申請?jiān)趯?shí)施前都應(yīng)得到質(zhì)量部的批準(zhǔn)。2.評估變更申請2.評估變更申請

通常需要評估對以下內(nèi)容有無影響：程序文件體系供應(yīng)商、合同方驗(yàn)證培訓(xùn)注冊/法規(guī)2.評估變更申請2.評估變更申請通過評估制定相應(yīng)的行動方案，每一個(gè)行動方案應(yīng)該包括：行動內(nèi)容的詳細(xì)描述；行動負(fù)責(zé)人；行動的完成時(shí)間；2.評估變更申請變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以工藝為例）培訓(xùn)文件管理/操作程序BOM工藝路線數(shù)據(jù)表處方BPR制劑部分灌裝部分清潔部分包裝部分檢查部分物料平衡GMP工藝驗(yàn)證驗(yàn)證草案驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證批數(shù)再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證驗(yàn)證草案驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證批數(shù)再驗(yàn)證穩(wěn)定性研究加速穩(wěn)定性考察長期穩(wěn)定性考察變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以工藝為例）培訓(xùn)GMP變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以工藝為例）ERP系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫更新庫房信息QC信息物料清單設(shè)備清單物料影響到相關(guān)產(chǎn)品涉及到委托加工方涉及到委托實(shí)驗(yàn)室升級或起草質(zhì)量協(xié)議創(chuàng)建新的物料編碼影響到供應(yīng)商法規(guī)相關(guān)信息和支持文件備案審批后的執(zhí)行變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以工藝為例）ERP系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫更新物料變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）人員實(shí)施培訓(xùn)文件影響的程序質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需新標(biāo)準(zhǔn)的說明需微生物評估影響劑量的準(zhǔn)確性影響取樣說明需要供應(yīng)商批準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備需新的設(shè)備設(shè)備需要驗(yàn)證、校驗(yàn)分析影響當(dāng)?shù)胤椒ǖ拈_發(fā)/驗(yàn)證/確認(rèn)影響批次整體考察影響參考標(biāo)準(zhǔn)變更風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目（以試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）人員實(shí)驗(yàn)室設(shè)備變更風(fēng)險(xiǎn)評估—穩(wěn)定性影響舉例通常以下變更需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究，包括加速穩(wěn)定性或者長期穩(wěn)定性：制劑過程關(guān)鍵參數(shù)的變更；主藥/輔料比例的變更；新規(guī)格；變更輔料種類；輔料種類重大變化(如:半固體添加了新的滲透促進(jìn)劑）輔料用量變更； 變更輔料來源（如:從動物源變?yōu)橹参镌矗?；延長有效期；變更風(fēng)險(xiǎn)評估—穩(wěn)定性影響舉例通常以下變更需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究，通常以下變更需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究，包括加速穩(wěn)定性或者長期穩(wěn)定性：變更直接接觸藥品包裝材料的供應(yīng)商；變更直接接觸藥品的包裝材料（固體制劑瓶裝改為泡罩裝）；變更固體制劑包裝系統(tǒng)中干燥劑的組成、比例；變更或增加原料藥的產(chǎn)地； 原料藥的產(chǎn)地不變，但合成路線改變等。變更風(fēng)險(xiǎn)評估—穩(wěn)定性影響舉例通常以下變更需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究，包括加速穩(wěn)定性變更風(fēng)險(xiǎn)評估—評估變更部分–審計(jì)重點(diǎn)變更是否已被所有相關(guān)的部門審核？影響質(zhì)量的變更的最后批準(zhǔn)人是否是質(zhì)量部？支持該變更的所有行動/要求是否考慮完全？變更是否影響原來系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)？是否需要再驗(yàn)證？變更是否影響法規(guī)等注冊信息？是否需要報(bào)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)？評估變更部分–審計(jì)重點(diǎn)變更是否已被所有相關(guān)的部門審核？支持變更的所有行動是否都有責(zé)任人和完成日期？制劑企業(yè)：原輔料檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的改變是否評估了其對供應(yīng)商的影響？或者供應(yīng)商是否接受該改變？原輔料企業(yè)：原輔料工藝的改變或者其影響工藝的任何改變是否已通知制劑企業(yè)？或者制劑企業(yè)同意該改變？該變更是否需要額外的測試或取樣？變更評估人是否由足夠的資質(zhì)或經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評估？支持變更的所有行動是否都有責(zé)任人和完成日期？3.實(shí)施變更變更實(shí)施人應(yīng)確保依據(jù)既定的行動計(jì)劃實(shí)施變更；任何用以支持變更實(shí)施的草案、文件都應(yīng)得到質(zhì)量部的批準(zhǔn)；變更實(shí)施人應(yīng)及時(shí)完成變更實(shí)施追蹤表，此表必須被相關(guān)負(fù)責(zé)人確認(rèn)；相關(guān)負(fù)責(zé)人在審核變更實(shí)施追蹤表時(shí)，應(yīng)確認(rèn)各步行動完成結(jié)果是否符合既定的接受標(biāo)準(zhǔn)；所有支持修改接收標(biāo)準(zhǔn)或要求增加新的支持性數(shù)據(jù)的原因都應(yīng)詳細(xì)記錄。3.實(shí)施變更3.實(shí)施變更如果行動完成結(jié)果不能符合接收標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并應(yīng)根據(jù)調(diào)查結(jié)果調(diào)整采取行動，例如：終止變更；修改接收標(biāo)準(zhǔn)；要求新的數(shù)據(jù)支持。

如果各步行動都可以滿足接收標(biāo)準(zhǔn)，則整個(gè)變更實(shí)施最終應(yīng)被質(zhì)量部和變更相關(guān)部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。

任何變更涉及的產(chǎn)品批次（如：驗(yàn)證批次的物料和產(chǎn)品），必須被隔離存放直至變更關(guān)閉后才能被放行到市場。3.實(shí)施變更實(shí)施變更部分–重點(diǎn)變更未經(jīng)質(zhì)量部批準(zhǔn)前是否已經(jīng)開始？支持變更的各個(gè)行動的實(shí)施人是否再預(yù)定的時(shí)間內(nèi)完成？變更執(zhí)行過程中相關(guān)的變更批次是否有有效的隔離措施，以防止誤放行？如果變更在原批準(zhǔn)日期前未能完成需要延期時(shí)，該變更的延期是否得到所有原評估人和批準(zhǔn)人的同意？如果在實(shí)施變更過程中，某些預(yù)定的行動/需求需要更改時(shí)，其改變行動的計(jì)劃是否得到所有原評估人和批準(zhǔn)人的同意？實(shí)施變更部分–重點(diǎn)變更未經(jīng)質(zhì)量部批準(zhǔn)前是否已經(jīng)開始？4.變更關(guān)閉/變更可以用于常規(guī)生產(chǎn)

由于變更派生出或修訂的文件，只有在變更關(guān)閉后，才能被正式使用。

如：某一生產(chǎn)工藝，需要在備料過程中增加一步粉碎過篩，以使物料顆粒均一。經(jīng)過變更評估小組評估后，需要升版制造批記錄、進(jìn)行工藝驗(yàn)證等活動。升版的批記錄必須在關(guān)閉后才能在生產(chǎn)中使用。

變更實(shí)施人應(yīng)收集足夠的證據(jù)以證明變更已按計(jì)劃完成并滿足接收標(biāo)準(zhǔn)。變更系統(tǒng)專員應(yīng)確認(rèn)所有行動項(xiàng)目都有相應(yīng)的支持性文件，由質(zhì)量部最終決定變更內(nèi)容是否可應(yīng)用于常規(guī)生產(chǎn)。4.變更關(guān)閉/變更可以用于常規(guī)生產(chǎn)變更關(guān)閉部分–重點(diǎn)變更關(guān)閉前該變更是否已經(jīng)用于正常生產(chǎn)？變更關(guān)閉前相關(guān)變更批次產(chǎn)品是否已經(jīng)放行？變更評估過程中所涉及的支持變更的行動是否已經(jīng)全部成功完成？變更的關(guān)閉是否有明確的結(jié)論（如：該新工藝可以用于正常生產(chǎn)）？變更的關(guān)閉是否經(jīng)質(zhì)量部最