硬膠囊劑空心膠囊殼的基礎(chǔ)知識(shí)子炎1、概述膠囊劑是僅次于片劑的第二大口服劑型。早在1834年，在法國(guó)就出現(xiàn)了明膠膠囊的專利。隨后，明膠膠囊的應(yīng)用被傳播到世界其他地區(qū)。到了1846年，也是在法國(guó)，有人發(fā)明了兩片式的硬膠囊。與之相應(yīng)的膠囊生產(chǎn)設(shè)備也在不斷的發(fā)展。同時(shí)生產(chǎn)囊殼和囊帽的機(jī)器大約在1931年出現(xiàn)，那時(shí)的設(shè)備生產(chǎn)原理已經(jīng)和現(xiàn)代的生產(chǎn)設(shè)備基本一致了。經(jīng)過多年的發(fā)展，膠囊在鎖合工藝、印花、自動(dòng)化生產(chǎn)機(jī)械適應(yīng)性、藥物控制釋放等方面不斷改進(jìn)，不斷滿足越來越多的制劑需求。膠囊劑的基本想法是將各種內(nèi)容物填充入特定的膠囊中。膠囊內(nèi)容物可以是粉末、粒子、微丸、微片、微膠囊、甚至是流體或半流體。隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，膠囊本身也隨之進(jìn)一步發(fā)展為硬膠囊和軟膠囊，臨床應(yīng)用也從普通口服制劑發(fā)展控制釋放制劑，也開始在吸入制劑、栓劑、診斷試劑等其他特殊制劑方面得到應(yīng)用。但目前應(yīng)用最多的仍然是兩片式的硬膠囊制劑，填充的內(nèi)容物最常見的則是各種粉末或者粒子。在本文中，未經(jīng)特殊說明，本文中的膠囊即指這種硬膠囊。相對(duì)于片劑，膠囊劑有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)（見表1）。總體而言，膠囊劑對(duì)輸入物料的屬性的要求更為簡(jiǎn)單，因此所需的開發(fā)過程更短。但是其預(yù)設(shè)的膠囊殼的尺寸和制備材質(zhì)卻對(duì)制劑處方工藝設(shè)計(jì)施加了眾多限制。這使得膠囊劑的研發(fā)者需要更為全面的了解膠囊劑開發(fā)過程中所面臨的各種問題和抉擇，以盡可能的避免可能出現(xiàn)的處方和工藝問題。表1.膠囊劑的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)表面光滑、橢圓形的囊殼更利于吞咽；可以完全隔離藥物和口腔的接觸，有利于掩味；可以對(duì)膠囊殼靈活修飾（顏色、圖案、印字等），以滿足各種商業(yè)化、安全性和順應(yīng)性的需求；預(yù)設(shè)的體積可以很好地匹配各類填充和包裝設(shè)備；填充內(nèi)容物多樣化，填充過程對(duì)內(nèi)容物影響較?。粌?nèi)容物的物料參數(shù)比片劑要求簡(jiǎn)單；臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)編盲的方法簡(jiǎn)單。膠囊殼的體積固定，且不連續(xù)，可選數(shù)量有限；膠囊殼可選材質(zhì)有限，可能引發(fā)一些與材質(zhì)本身特性相關(guān)的問題，例如與原料或者其他輔料的相容性問題；膠囊填充物相對(duì)于片劑基本無壓縮，體積更大，藥物劑量受限；商業(yè)化膠囊填充設(shè)備復(fù)雜，拆裝及清洗較片劑更為復(fù)雜；劑量無法進(jìn)一步細(xì)分。、膠囊結(jié)構(gòu)和標(biāo)準(zhǔn)尺寸Af&"MKname由lyMipngormcwggMh!Ei咖3i圖1.明膠膠囊殼的結(jié)構(gòu)示意圖最為常見的硬膠囊殼是兩片式的結(jié)構(gòu)，分為囊體和囊帽（如圖1）。膠囊殼獨(dú)特設(shè)計(jì)使得其可以實(shí)現(xiàn)預(yù)鎖、鎖合、排氣以及調(diào)整轉(zhuǎn)向和平行排列等功能。膠囊在使用前，一般處于預(yù)鎖狀態(tài)，在膠囊機(jī)填充機(jī)的配合下，可以快速實(shí)現(xiàn)囊帽囊體分離，內(nèi)容物填充，囊帽囊體鎖死的循環(huán)。商業(yè)化的膠囊殼的尺寸已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，從號(hào)到號(hào)，體積從到逐漸增大。對(duì)于不同型號(hào)的膠囊殼而言，其體積大小往往代表了其最大的填充體積，是在進(jìn)行膠囊劑處方設(shè)計(jì)，選擇膠囊殼型號(hào)時(shí)需要考慮的重要因素。但是在實(shí)際的膠囊填充生產(chǎn)中，內(nèi)容物的填充量主要由設(shè)備確定。當(dāng)然，膠囊填充能否順利，選擇合適型號(hào)的膠囊殼是基礎(chǔ)。不同的填充原理的設(shè)備能夠填充的物料體積也不盡相同。例如計(jì)量盤填充原理的設(shè)備，物料會(huì)形成圓柱，然后轉(zhuǎn)移進(jìn)膠囊囊體中，膠囊的囊體中存在些許死體積；許多半自動(dòng)的填充設(shè)備，則是已用物料自身的重力填充膠囊，能夠填充的體積會(huì)比“計(jì)量盤”填充的體積略大。通過填充內(nèi)容物的堆密度和振實(shí)密度對(duì)評(píng)判膠囊殼大小是否合適是有幫助的。但是實(shí)際的制劑處方開發(fā)早期，不可能制備各種處方的中間體并用以測(cè)定堆密度和振實(shí)密度。利用各個(gè)物料的真實(shí)密度，并采用預(yù)估的空隙率值，可以初步設(shè)計(jì)幾個(gè)原型處方。在原型處方的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)行填充試錯(cuò)及處方調(diào)整。顯然，填充內(nèi)容物的體積超過膠囊的體積，填充過程可能無法順利進(jìn)行；填充內(nèi)容物體積過少，一方面降低膠囊殼的利用率，增大制劑體積，同時(shí)也可能增大膠囊的制劑特性的變異性。

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促進(jìn)其制備技術(shù)的不斷發(fā)展，發(fā)展到如今，制藥公司可以輕松地在市場(chǎng)上從不同的供應(yīng)商獲取優(yōu)異的明膠空心膠囊。它們不僅價(jià)格低廉，而且各種性能（如重量、尺寸和崩解等）優(yōu)異且變異性很小，進(jìn)一步促進(jìn)了硬膠囊劑的發(fā)展。但是經(jīng)過多年的應(yīng)用，明膠空心膠囊也逐漸展現(xiàn)出其不足之處。首先，明膠是動(dòng)物來源的材料，因此在面對(duì)素食病人，將會(huì)遇到一些麻煩。同時(shí)，近些年出現(xiàn)的“瘋牛病”問題，也讓明膠膠囊遭受風(fēng)險(xiǎn)。確保原輔料無風(fēng)險(xiǎn)是十分必要的，審評(píng)機(jī)構(gòu)也要求在相關(guān)的申報(bào)中對(duì)動(dòng)物來源的輔料提供相應(yīng)的申明。從化學(xué)本質(zhì)上將，明膠是由肽鏈構(gòu)成的，不同的氨基酸殘基仍然存在反應(yīng)活性，例如精氨酸殘留的氨基或帶有額外羧基的谷氨酸，凝膠體系中的水分可能進(jìn)一步提高了它們的反應(yīng)活性。不同的來源的明膠肽鏈的構(gòu)成不同，使得這一問題更加復(fù)雜。其化學(xué)特征也使其極易和醛類、還原性糖、金屬離子、表面活性劑等化學(xué)化學(xué)反應(yīng)。明膠膠囊制劑最為常見的交聯(lián)問題便是與其明膠的組成密不可分的。此外，肽鏈的聚電解質(zhì)結(jié)構(gòu)，使其容易和帶電高分子材料發(fā)生相互作用，也可能在某些性質(zhì)上呈現(xiàn)敏感性。明膠空心膠囊的另一個(gè)關(guān)鍵組分是水，其水含量一般在13%~16%之間，這些水分對(duì)維持明膠的彈性和韌性至關(guān)重要。如果水分過低（＜），明膠膠囊變脆，在膠囊機(jī)進(jìn)行填充工作過程中，容易發(fā)生膠囊碎裂而影響成品質(zhì)量；在運(yùn)輸和使用過程中也可能引發(fā)問題。另一方面，由于明膠較強(qiáng)的親水性，在濕度較高時(shí)（＞）吸收的水分會(huì)迅速增加，水含量過高時(shí)，膠囊會(huì)變軟發(fā)黏，甚至發(fā)生相互粘連或與包材的粘連。因此膠囊殼必須注意儲(chǔ)存條件。一般而言，如果濕度控制在35~65%RH溫度控制在15~25℃，應(yīng)該可以獲得5年的貨架期。由于明膠空心膠囊殼必須維持合適的水分，膠囊劑在進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)著重考慮這一點(diǎn)。一方面，對(duì)水敏感的可能存在穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，吸水性過強(qiáng)的輔料可能從膠囊殼中奪取水分，使膠囊殼在儲(chǔ)存期間脆性增加。此外，明膠可以支持微生物生長(zhǎng)，但是如果明膠的水分控制在恰當(dāng)?shù)姆秶?3~16%），微生物生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)很低。除了明膠和水分之外，空心膠囊中還有一些添加劑成分，可以根據(jù)需要添加。著色劑，用于調(diào)節(jié)膠囊殼的顏色，多為水溶性的合成染料；遮光劑，例如二氧化鈦、氧化鐵；有時(shí)，膠囊殼中也會(huì)添加工藝助劑，例如十二烷基硫酸鈉。在選擇膠囊殼時(shí)，需要清楚的了解膠囊的成分，可能實(shí)現(xiàn)提前規(guī)避相關(guān)問題。HPMC空心膠囊HPMC空心膠囊目前是明膠空心膠囊的最佳替代品，已經(jīng)在許多上市產(chǎn)品中得到應(yīng)用，越來越多的也開始采用這種膠囊殼，以盡可能避免明膠膠囊?guī)淼姆€(wěn)定性問題。其實(shí)早在上世紀(jì)50年代，來自禮來的科學(xué)家已經(jīng)獲得了以甲基纖維素為主要成分的硬膠囊制劑的專利，以期作為明膠空心膠囊的替代品。隨后在年，出現(xiàn)了第一個(gè)以為主要成分的空心膠囊，商品名是。基于膠囊的使用狀況和市場(chǎng)需求，空心膠囊的TOC\o"1-5"\h\z制造技術(shù)也在不斷的進(jìn)步，出現(xiàn)了更多的商業(yè)化空心膠囊，例如、、等，但是空心膠囊的供應(yīng)商相對(duì)較少。HPMC是植物纖維素的醚，纖維素的糖單元中的部分羥基被羥丙基取代（約4~12%），部分羥基被甲氧基取代（19~30%）。這種取代的結(jié)果破壞了纖維素糖鏈之間羥基的強(qiáng)烈相互作用，同時(shí)抑制了其結(jié)晶性，使之更為容易地在水中形成溶液，也更為容易的形成彈性和韌性較好的膜，從而能夠通過與明膠空心膠囊生產(chǎn)類似的工藝獲得空心膠囊。但是的水溶液性質(zhì)與明膠溶液的性質(zhì)不同，溶液需要在高溫下才能形成凝膠，因此需要模具維持更高的溫度以維持的凝膠態(tài)直至干燥成型，這較大地增加了工藝難度；此外，形成的膜相對(duì)明膠膜強(qiáng)度更低，一般通過增加膜的厚度，以使其能夠順利從模具上剝離，但厚度的控制在實(shí)踐上難以精確控制，進(jìn)而膠囊殼重量的變異性增大。HPMC空心膠囊是植物來源的，這為素食患者提供較好地解決方案，同時(shí)也避免了瘋牛病問題。從化學(xué)本質(zhì)上看，是纖維素的醚，糖鏈上殘留的基團(tuán)只是是羥基，與大多數(shù)藥物和輔料不存在相容性問題，能夠供足夠的穩(wěn)定性。雖然也可能存在氧化老化等問題，但是相對(duì)于明膠而言，穩(wěn)定性已經(jīng)大大提升。同時(shí)，從理論上看，這種空心膠囊也不存在交聯(lián)問題。對(duì)于維持明膠膠囊機(jī)械性能十分關(guān)鍵的水分，對(duì)于膠囊來說也顯得不是那么關(guān)鍵?？招哪z囊的水分一般為，僅有明膠空心膠囊的三分之一左右。有研究者對(duì)比了明膠空心膠囊和空心膠囊（）的動(dòng)態(tài)吸濕曲線（見圖），其中可見HMPC空心膠囊的吸濕性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于明膠膠囊。掌握這些數(shù)據(jù)對(duì)把握膠囊的存儲(chǔ)條件和處方設(shè)計(jì)有較好的幫助。也有研究表明濕氣對(duì)明膠膠囊殼的滲透性要大于空心膠囊，顯然，這與前者的水含量更高有關(guān)。更為重要的一點(diǎn)是，水分的減少對(duì)空心膠囊的機(jī)械強(qiáng)度影響也不是十分顯著，根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，即使空心膠囊的水分低至，其仍然能夠維持較好的韌性，不會(huì)出現(xiàn)類似明膠膠囊變脆的問題，這使得膠囊制劑可以在極低濕度的條件下儲(chǔ)存（包材中加入干燥劑、或者在某些濕度很低的地區(qū)銷售）。膠囊的這些特征使其成為濕氣敏感藥物開發(fā)優(yōu)良選擇。在某些情況下，使用空心膠囊還有一些意外之喜。作為藥用輔料已經(jīng)在固體制劑的開發(fā)中廣泛應(yīng)用，其作為結(jié)晶抑制劑可以維持藥物在胃腸道中的過飽和狀態(tài)，從而提高藥物的生物利用度。以作為膠囊殼，也能提供了這種抑制結(jié)晶和沉淀的功能性。相對(duì)于明膠膠囊的漫長(zhǎng)應(yīng)用歷史，膠囊的應(yīng)用時(shí)日尚早，也遠(yuǎn)未達(dá)到能夠替代明膠空心膠囊的地步。這與目前商業(yè)化的空心膠囊展現(xiàn)出的一些缺點(diǎn)相關(guān)。首先是成本問題。上文提到溶液的凝膠化溫度相對(duì)于明膠溶液更高，生產(chǎn)設(shè)備和工藝要求更高，成本也相應(yīng)升高。其次，的成膜性能比明膠的更差，空心膠囊生產(chǎn)中，膜的厚度更難精確控制，因此重量的變異性仍然比明膠空心膠囊高。這種重量的高變異性可能給膠囊填充時(shí)的重量監(jiān)控帶來麻煩，尤其是填充量較小時(shí)，囊殼質(zhì)量的變異性對(duì)最終成品的質(zhì)量的變異性增加，即使填充機(jī)的填充量精準(zhǔn)，仍然存在部分膠囊的質(zhì)量超出限度。這種膜厚度控制的變異性，也會(huì)給膠囊殼的鎖合帶來麻煩。止匕外，膜的強(qiáng)度低于明膠膜，即使增加膜的厚度，空心膠囊的強(qiáng)度仍然低于明膠空心膠囊，在受到外力沖擊時(shí)，彈性比明膠空心膠囊偏小。這種機(jī)械強(qiáng)度上的差異直接導(dǎo)致膠囊在上機(jī)生產(chǎn)的生產(chǎn)中，出現(xiàn)膠囊次品的概率更高，最容易出現(xiàn)問題的地方是鎖合工序。對(duì)于新藥研發(fā)來說，上述這些問題其實(shí)都還可以接受，畢竟快速至上市才是新藥研發(fā)的關(guān)鍵。空心膠囊最大的問題可能是體外溶出試驗(yàn)中膠囊開口破裂的時(shí)間較長(zhǎng)引起溶出遲滯以及開口破裂時(shí)間的較大變異性。對(duì)于明膠膠囊，在體外的溶出或崩解試驗(yàn)中，在常用的試驗(yàn)介質(zhì)中，一般即可發(fā)生膠囊殼破裂，迅速地釋放膠囊內(nèi)容物。膠囊殼的崩解時(shí)間變異性一般較小，在不同介質(zhì)中的膠囊殼的崩解或破裂時(shí)間差距也不大。更為重要的是，由于其崩解所需時(shí)間較短，對(duì)溶出曲線的影響較小。雖然不同供應(yīng)商的產(chǎn)品可能處方工藝略有不同，但其崩解時(shí)間的差異也不會(huì)太大。制劑或處方的發(fā)生變更時(shí)，按照相關(guān)法規(guī)要求，能夠容易地進(jìn)行不同介質(zhì)中溶出曲線的比較。對(duì)于變更頻繁的創(chuàng)新藥開發(fā)而言，這種比較成功往往意味著研發(fā)的加速和費(fèi)用的降低。與明膠膠囊的穩(wěn)定崩解不同，膠囊在溶出試驗(yàn)中開口破裂時(shí)間延長(zhǎng)，且呈現(xiàn)出較大的變異性。例如根據(jù)筆者使用膠囊的經(jīng)驗(yàn)，這種膠囊在溶出介質(zhì)中的開口破裂時(shí)間大多在是至左右（膠囊破裂時(shí)間，跟與處方相關(guān)），明顯慢于明膠膠囊的。而對(duì)于變異性，囊殼破裂的時(shí)間可以在的區(qū)間變化。對(duì)于某些類型的商業(yè)化膠囊，介質(zhì)的鉀離子可能造成溶出變慢。膠囊在常規(guī)溶出條件下崩解慢于明膠膠囊的原因，可能在于二者溶液性質(zhì)的差異。明膠是能夠在熱水中溶