慢性乙型肝炎的抗病毒治療

——意義、指征、方法及終點(diǎn)黃祖瑚版權(quán)歸原作者所有晉升網(wǎng)整理推薦乙型肝炎病毒感染具有全球性影響全球人口共60億

20億

人口有曾經(jīng)感染過乙肝病毒的確切證據(jù)慢性乙肝病毒感染者達(dá)

3-4億其中25–40%

死于肝硬化或肝癌乙肝是嚴(yán)重危害我國人民健康的疾病中國約6.9億人感染過HBV

約1.2億慢性HBV感染者約2000萬慢性乙肝患者每年因乙肝死亡約30萬人其中肝癌死亡約18萬人全國乙肝病毒流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果1992年：9.75%2002年：8.21%2006年：6.79%其中1-9歲兒童HBsAg流行率：0.69%-2.33%。我國乙肝防治喜與憂我國乙肝防治喜與憂據(jù)調(diào)查：僅19%的慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療

45%的醫(yī)務(wù)人員不知道如何進(jìn)行慢乙肝規(guī)范化抗病毒治療73%的醫(yī)師僅用保肝降酶藥物和中成藥治療慢性乙型肝炎38%的慢性乙型肝炎患者輕信虛假廣告慢性乙肝病毒感染的自然史急性感染慢性攜帶者治愈30–50年慢性肝炎穩(wěn)定進(jìn)展肝硬化代償性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson.LabInvest1994.失代償肝硬化(死亡）基線HBV載量與肝硬化的關(guān)系基線HBV載量可預(yù)測肝硬化的發(fā)生Chen,etal.JHepatol.2005:42(Suppl2):16.SerumHBV載量(copies/mL)病人總數(shù)肝硬化例數(shù)相對(duì)危險(xiǎn)度

RR(95%CI)P值HBeAg-NegativePatients<10421321041.0(reference)--≥104to<105631551.9(1.4-2.7)<.001≥105451964.9(3.7–6.4)<.001HBeAg-PositivePatients<1042222.6(0.6–10.5)NS≥104to<1051836.2(1.9–19.5)<.01≥1055201358.6(6.6–11.2)<.001*基線HBVDNA載量與HCC的關(guān)系HCC的發(fā)生隨基線HBV載量增高而增多HBVDNA(copies/mL)<300300to<1031.0-9.9x1041.0-9.9x105≥1.1x106AdjustedRR(95%CI)1.0(ref)0.9(0.5-1.9)2.4(1.3-4.5)7.2(4.0-12.9)11.6(6.7-19.9)PValue--NS<.005<.001<.00102004006008001000120014001451133159521150HCCIncidenceRatePer100,000持續(xù)HBV病毒血癥與HCC的關(guān)系持續(xù)HBV病毒血癥者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)性增高BaselineHBVDNA,copies/mL<104≥105≥105≥105Follow-upHBVDNA,copies/mL--<104104

to<105≥105AdjustedRR(95%CI)1.0(reference)3.6(1.7-7.6)6.9(3.4-13.8)9.1(5.8-14.1)PValue--<.001<.001<.00102.0x1034.0x1036.0x1038.0x1031.0x1041.2x10414735882873010,108HCCIncidenceRatePer100,000Chen,etal.JHepatol.2005:42(Suppl2):16.月月1.00.80.60.40.22436486072841224364860728412Niederauetal1996HBeAg（+））慢慢性性乙乙肝肝患患者者抗病病毒毒治治療療獲獲得得持持續(xù)續(xù)應(yīng)應(yīng)答答后后的的遠(yuǎn)遠(yuǎn)期期效效果果IFN治療療、、HBeAg轉(zhuǎn)陰陰IFN治療療、、HBeAg未轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)陰陰存活活患患者者的的比比例例無并發(fā)癥癥患者者的比比例1.00.80.60.40.2HBeAg（-））慢性乙乙肝患患者抗抗病病毒治治療獲獲得持持續(xù)應(yīng)應(yīng)答后后的遠(yuǎn)遠(yuǎn)期效效果年年4681012142IFN治療，，持續(xù)續(xù)應(yīng)答答(SR)未治療療IFN治療，，非持持續(xù)應(yīng)應(yīng)答4681012142存活患者者的比比例無并發(fā)癥癥患者者的比比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2抗HBV治療可可以減減少肝肝癌的的發(fā)生生IFN治療者者vs未治療療者，，隨訪訪8年:HCC的患病病率分分別為為1.5%vs12%（p<0.05）存活率率分別別為98%vs57%（p<0.02）LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971HBV是慢性性乙型型肝炎炎發(fā)生生發(fā)展展的始動(dòng)動(dòng)因子子抗HBV治療是是慢性性乙型型肝炎炎治療療的首首要任任務(wù)指征征HBV感染不不同時(shí)時(shí)期特特點(diǎn)HBeAg+HBeAg－(±)Anti-HBe+6Log10<3Log10SerumHBVDNASerumALT慢性HBV攜帶者者慢慢乙乙肝非非活活動(dòng)性性攜帶帶狀態(tài)態(tài)慢慢乙肝肝再活活動(dòng)9Log10免疫耐耐受期期免免疫清清除期期免免疫控控制期期免免疫疫逃逸逸期慢性HBV感染的的分期期1.免免疫疫耐受受期2.慢性乙乙型肝肝炎期期3.非非活活動(dòng)性性HBV攜帶期期4.再活動(dòng)動(dòng)期1.免免疫疫耐受受期2.免疫激激活期期3.免免疫疫控制制期4.免疫逃逃逸期期抗HBV治療的的對(duì)象象慢性乙乙型肝肝炎：：HBeAg陽性/HBeAg陰性代償性性肝硬硬化失代償償性肝肝硬化化肝移植植患者者應(yīng)用化化療或或免疫疫抑制制劑患患者妊娠及及圍產(chǎn)產(chǎn)期患患者重型或或遷延延、重重度急急性乙乙型肝肝炎抗病毒毒治療療的指指征慢性乙乙型肝肝炎：：HBVDNA≥105copies/ml（HBeAg陰性者者為≥104copies/ml）ALT≥2倍正常常上限限如果ALT在2倍倍正常常上限限內(nèi)，，組織織病理理學(xué)上上應(yīng)有中中度（（G2～～3））以上炎炎癥活活動(dòng)。?？共《径局委煰煹闹钢刚鞔鷥斝愿斡灿不喝绻錒BVDNA≥104copies/ml，應(yīng)考慮抗病毒治療療。失代償性肝肝硬化：無論血清HBVDNA是否陽性，均應(yīng)考慮治療療，并將其其列入肝移移植名單。?？共《局委煰煹闹刚鞲我浦不颊哒撸簯?yīng)于肝移植植術(shù)前1～3個(gè)月開始始服用核苷苷類抗HBV藥物，術(shù)中中無肝期加加用HBIG，，術(shù)后長期使使用核苷類藥物和小劑劑量HBIG，，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥藥間隔?？共《局委煰煹闹刚鲬?yīng)用化療或或免疫抑制制劑患者：：凡HBsAg陽性者，即即使HBVDNA陰性、ALT正常，也應(yīng)至少提提前1周開開始抗HBV治療，并在在化療、免疫抑制劑劑停用后維維持抗HBV治療一段時(shí)時(shí)間。妊娠及圍產(chǎn)產(chǎn)期患者：：孕32周至至分娩后4周期間進(jìn)進(jìn)行抗HBV治療，可降降低新生兒的的HBV感染。方法可選用的抗抗HBV藥物19902005201019952000干擾素拉米夫定阿德福韋恩替卡韋PEG干擾素替比夫定替諾福韋TruvadaPEG干擾素a-2aa-2b干擾素與核核苷(酸)類似物的比比較干擾素核核苷(酸)類似似物優(yōu)點(diǎn)缺缺點(diǎn)優(yōu)優(yōu)點(diǎn)點(diǎn)缺缺點(diǎn)療程較短耐耐受性差差耐耐受性性好療療程長長無耐藥性不不良反應(yīng)應(yīng)多能能用于有有耐藥藥性eAg轉(zhuǎn)換率高神神經(jīng)精精神疾患代代償性肝肝病停停藥復(fù)發(fā)發(fā)多療效較持久久血血細(xì)胞減少少失失代償肝病病罕罕見HBsAg陰轉(zhuǎn)有HBsAg陰轉(zhuǎn)不不宜用于于圍圍肝移植植期HBV高滴度HIV合并感染ALT輕度增高妊妊娠期期禁用于HBVDNA抑制快失代償肝病病ALT應(yīng)答好抗HBV核苷(酸)類似物的特特點(diǎn)抑制HBV交叉耐藥耐耐藥基因因屏障藥藥物經(jīng)濟(jì)恩替卡韋阿阿德福福韋恩恩替卡韋拉拉米米夫定∨∨∨∨∨∨∨替比夫定恩替卡韋阿阿德福韋阿阿德福韋∨∨∨∨∨∨∨拉米夫定替替比夫定定替替比夫定定替替比夫定定∨∨∨∨∨∨∨阿德福韋拉拉米夫定定拉拉米夫定定恩恩替卡韋韋開始治療初始應(yīng)答:從基線下降降≥1log路線圖概念念12周病毒學(xué)應(yīng)應(yīng)答的管理理流程繼續(xù)治療原發(fā)治療失失敗:從基線下降降<1log依從性差依從性好教育患者改變治療方方案12周:評(píng)估初始療療效Keeffeetal2007開始治療路線圖概念念24周病毒學(xué)應(yīng)應(yīng)答的管理理流程完全應(yīng)答PCR檢測不到?部分應(yīng)答≥60–<2000IU/mL或

≥300–<10,000copies/mL不充分應(yīng)答答>2000IU/mL或

≥10,000copies/mL12周:評(píng)估初始療療效24周:早期療效預(yù)預(yù)測指征Keeffeetal2007?定義為<300copies/mL路線圖概念念24周完全應(yīng)答答患者的管管理完全應(yīng)答PCR檢測不到?繼續(xù)治療每6個(gè)月監(jiān)測一一次完全應(yīng)答定定義為:

PCR檢測不到(≤300copies/mL)監(jiān)測間隔可可延長到6個(gè)月病情較嚴(yán)重重的患者,每3個(gè)月或更頻頻繁監(jiān)測24周:早期療效預(yù)預(yù)測指征Keeffeetal2007?定義為<300copies/mL路線圖概念念24周部分應(yīng)答答患者的管管理24周:早期療效預(yù)預(yù)測指征Keeffeetal2007部分應(yīng)答≥60–<2000IU/mL或≥300–<10,000copies/mL加用另一種種無交叉耐藥藥的藥物或繼續(xù)每3個(gè)月監(jiān)測一一次不充分應(yīng)答答≥2000IU/mL或

≥10,000copies/mL調(diào)整方案完全應(yīng)答部分應(yīng)答不充分應(yīng)答答路線圖概念念24周不充分應(yīng)應(yīng)答患者的的管理24周:早期療效預(yù)預(yù)測指征Keeffeetal2007應(yīng)答類別定義生化學(xué)應(yīng)答(BR)血清ALT下降到正常值范圍病毒學(xué)應(yīng)答(VR)PCR檢測血清HBVDNA水平達(dá)到不可測水平，同時(shí)HBeAg消失。組織學(xué)應(yīng)答(HR)和治療前相比，組織學(xué)活動(dòng)評(píng)分至少下降2分，同時(shí)沒有纖維化評(píng)分的惡化。完全應(yīng)答(CR)符合生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，而且HBsAg消失。無應(yīng)答(干擾素治療不適用)至少治療24周后血清HBVDNA下降<2log10IU/mL病毒學(xué)復(fù)發(fā)停止治療后至少連續(xù)2次間隔超過4周檢測血清HBVDNA上升超過1log10IU/mL。慢乙肝抗病病毒治療應(yīng)應(yīng)答定義病毒學(xué)突破Viralbreakthrough在治療期間達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答后，血清HBVDNA比治療后最低值上升>1log10。病毒學(xué)反彈Viralrebound在治療期間達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答后，HBVDNA

>20,000IU/mL或超過治療前水平。生化學(xué)突破Biochemicalbreakthrough在治療期間血清ALT水平復(fù)常后,ALT又升高超過正常上限。基因型耐藥GenotypicR.檢測到在已有的體外實(shí)驗(yàn)中顯示對(duì)核苷類藥物耐藥的基因變異。表型耐藥Phenotypic

R.體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)檢測到的基因變異能使核苷類藥物的抗病毒敏感性降低?？共《灸退幩幍南嚓P(guān)定定義抗病毒耐藥藥的預(yù)防避免不必要要的治療應(yīng)用高耐藥藥基因屏障障且抗病毒毒作用強(qiáng)的的藥物如早期應(yīng)答答不理想，，則換用其其他抗病毒毒藥物避免序貫單單藥治療進(jìn)行規(guī)范化化治療(規(guī)范療程和和劑量以及及按線路圖圖治療)提高病人對(duì)對(duì)治療的依依從性加強(qiáng)耐藥監(jiān)監(jiān)測(包括治療前前監(jiān)測)拉米夫定/替比夫定耐耐藥加阿德福韋韋或替諾福福韋停用拉米夫夫定，改用用Truvada（200mg恩曲他濱/300mg替諾福韋））停用拉米夫夫定，改用用ETV耐藥的處理理建議阿德福韋耐耐藥加用拉米夫夫定停用阿德福福韋，改用用Truvada改用或加用用ETV恩替卡韋耐耐藥改用或加用用阿德福韋韋或替諾福福韋耐藥的處理理建議慢性乙型肝肝炎的個(gè)體體化治療利弊年齡病毒滴度HBeAg狀態(tài)ALT水平肝病程度基礎(chǔ)疾病特殊病理生生理狀態(tài)患者意向依從性費(fèi)用慢性乙型肝肝炎的個(gè)體體化治療干擾素核苷(酸)類似物年齡較輕HBeAg(+)HBVDNA105～6ALT5～10×ULN無干擾素禁禁忌證權(quán)衡利利弊依從性費(fèi)用慢性乙型肝肝炎的個(gè)體體化治療干擾素核苷(酸)類似物HBeAg(+)或(-)HBVDNA107～8ALT2～5×ULN有干擾素相相對(duì)禁忌證證權(quán)衡利利弊依從性費(fèi)用抗病毒治療療的隨訪觀觀察干擾素治療療前應(yīng)檢查查：(1)生化化學(xué)指標(biāo)，，包括ALT、AST、膽紅素、白白蛋白及腎腎功能；(2)血常常規(guī)、甲狀狀腺功能、、血糖及尿尿常規(guī)；(3)病毒毒學(xué)標(biāo)志，，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)態(tài)或水平；；(4)對(duì)于于中年以上上患者，應(yīng)應(yīng)作心電圖圖檢查和測測血壓；(5)排除除自身免疫疫性疾?。?；(6)尿人絨毛膜促促性腺激素素(HCG)檢測以排除除妊娠抗病毒治療療的隨訪觀觀察干擾素治治療期間間應(yīng)檢查查：(1)開開始治療療后的第第1個(gè)月月，應(yīng)每每1～2周檢查查1次血常規(guī)，以后每每月檢查1次次，直至至治療結(jié)結(jié)束；(2)生生化學(xué)指指標(biāo)，包包括ALT、、AST等，治療療開始后后每月1次，連連續(xù)3次次，以后隨病病情改善善可每3個(gè)月1次；(3)病病毒學(xué)標(biāo)標(biāo)志：治治療開始始后每3個(gè)月檢檢測1次次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他：每每3個(gè)月月檢測1次甲狀腺功功能、血糖和尿常規(guī)規(guī)等指標(biāo)標(biāo)；如治治療前就已已存在甲甲狀腺功功能異常常，則應(yīng)應(yīng)每月檢檢查甲狀狀腺功能能；(5)應(yīng)應(yīng)定期評(píng)評(píng)估精神狀態(tài)態(tài)，尤其是是對(duì)有明明顯抑郁郁癥和有有自殺傾傾向的患患者，應(yīng)立立即停藥藥并密切切監(jiān)護(hù)。?？共《局沃委煹碾S隨訪觀察察(1)不不論有無無治療應(yīng)應(yīng)答，停停藥后半半年內(nèi)至至少每2個(gè)月檢檢測1次次ALT、、AST、、血清膽紅紅素(必要時(shí)時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)標(biāo)志和HBVDNA，，以后每3～6個(gè)月檢檢測1次次，至少隨訪訪12個(gè)個(gè)月。隨訪中中如有病病情變化，應(yīng)縮縮短隨訪訪間隔。。(2)對(duì)對(duì)于持續(xù)續(xù)ALT正常且HBVDNA陰性者，，建議每每6個(gè)月月進(jìn)行HBVDNA、、ALT、、甲胎蛋白白(AFP)及B超檢查。。對(duì)于ALT正常但HBVDNA陽性者，建議議每3個(gè)個(gè)月檢測測一次HBVDNA和ALT，，每6個(gè)月月進(jìn)行AFP和B超檢查；；如有可可能，應(yīng)應(yīng)作肝穿穿刺檢查查。(3)對(duì)對(duì)HCC高危患者者(＞＞40歲歲，男性性、嗜酒酒、肝功功能不全全或已有有AFP增高)，，應(yīng)每3～6個(gè)月檢檢測AFP和腹部B超(必必要時(shí)作作CT或MRI)，以早期發(fā)發(fā)現(xiàn)HCC。。對(duì)肝硬化化患者還還應(yīng)每1～2年進(jìn)行行胃鏡檢查或上上消化道道X線造影，，以觀察察有無食食管胃底底靜脈曲曲張及其其進(jìn)展情況況目標(biāo)與終終點(diǎn)理想目標(biāo)標(biāo)：徹底清除除乙肝病