李立軍膠塞質(zhì)量控制及常見(jiàn)質(zhì)量問(wèn)題李立軍膠塞質(zhì)量控制及常見(jiàn)質(zhì)量問(wèn)題丁基膠塞政策背景藥包材質(zhì)量控制有章可循我國(guó)新修訂的《藥品法》規(guī)定，藥包材標(biāo)準(zhǔn)可納入藥品管理體系?！端幤贩ā肺迨l對(duì)藥包材的監(jiān)管方式有明確的規(guī)定:不符合標(biāo)準(zhǔn)的藥包材由藥品監(jiān)督管理部門(mén)監(jiān)督停止使用。如果使用未經(jīng)批準(zhǔn)的直接接觸藥品的藥包材包裝藥品，按照《藥品管理法》第四十九條的規(guī)定，該藥品將按劣藥論處。《藥品法》和藥監(jiān)局13號(hào)令明確規(guī)定藥包材管理實(shí)行注冊(cè)管理制度。藥監(jiān)局13號(hào)令《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》規(guī)定藥包材生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行GMP管理丁基膠塞政策背景藥包材質(zhì)量控制有章可循膠塞生產(chǎn)企業(yè)潔凈區(qū)管理要點(diǎn)13號(hào)令要求Ι類(lèi)藥包材生產(chǎn)環(huán)境與其藥品生產(chǎn)工藝中包裝工段的生產(chǎn)環(huán)境相適應(yīng)，在藥包材生產(chǎn)中全面推行GMP是藥包材企業(yè)發(fā)展的必然趨勢(shì)。由于膠塞生產(chǎn)設(shè)備、工藝路線較長(zhǎng)，潔凈廠房的設(shè)計(jì)是保證Ι類(lèi)藥包材生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的最重要條件之一。潔凈區(qū)的空氣必須按級(jí)別進(jìn)行凈化，潔凈區(qū)的溫濕度、壓差、換氣次數(shù)、照度、微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)當(dāng)符合要求。膠塞生產(chǎn)企業(yè)潔凈區(qū)管理要點(diǎn)13號(hào)令要求Ι類(lèi)藥包材生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)體系的變遷中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：YY0169.1-94《丁基橡膠輸液瓶塞》YY0169.2-94《丁基橡膠抗生素瓶塞》YY0169.3-94《丁基橡膠藥用瓶塞化學(xué)實(shí)驗(yàn)方法》由《國(guó)家醫(yī)藥管理局》發(fā)布國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品包裝容器（材料）標(biāo)準(zhǔn)YBB00042002《藥用氯化丁基橡膠塞》YBB00052002《藥用溴化丁基橡膠塞》YBB00042005《注射液用鹵化丁基橡膠塞》YBB00052005《注射用無(wú)菌粉末用鹵化丁基橡膠塞》由《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局》發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)化是藥包材管理的最基礎(chǔ)工作標(biāo)準(zhǔn)體系的變遷中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比YY0169.1-94《丁基橡膠輸液瓶塞》1994-07-02發(fā)布1994-11-01實(shí)施本標(biāo)準(zhǔn)等效采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO8536-2—1992《醫(yī)用輸液器具—第二部分：輸液瓶塞》塞頸直徑32型28型26型23.618.015.4±0.215.0

±0.15

對(duì)應(yīng)的瓶口內(nèi)徑22.5

16.5

14.5YBB00032005±0.3

±0.5

14.0

±0.5YBB00022005-2

膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比YY0169.1-94《丁基橡膠輸液膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比YY0169.2-94《丁基橡膠抗生素瓶塞》1994-07-02發(fā)布1994-11-01實(shí)施本標(biāo)準(zhǔn)等效采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO8362-2—1998《醫(yī)用注射器具—第二部分：注射瓶瓶塞》塞頸直徑A型B1型B2型13.2

13.013.0±0.1對(duì)應(yīng)的瓶口內(nèi)徑12.612.512.5±0.2YBB00062005-2YBB00292005-1YBB00292005-2膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比YY0169.2-94《丁基橡膠抗生膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比瓶口平整度是影響膠塞密封性的重要因素玻璃瓶口的角度0-5°，不得超過(guò)5°膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比瓶口平整度是影響膠塞密封性的重要因素膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生素膠塞輸液膠塞物理特性：硬度規(guī)定值±5規(guī)定值±5比重規(guī)定值±0.05規(guī)定值±0.05灰分50%45%不溶性微粒大于10μm﹤60粒/ml﹤30粒/ml大于25μm﹤6粒/ml﹤3粒/ml膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生素膠塞輸液膠塞化學(xué)性能：PH變化值≤1≤1紫外吸收度≤0.2≤0.1澄清度與顏色≤3號(hào)濁度液≤2號(hào)濁度液≤5號(hào)比色液≤5號(hào)比色液易氧化物≤7ml≤3ml電導(dǎo)率40μs/㎝40μs/㎝揮發(fā)性硫化物50μgNa2S/20c㎡同左不揮發(fā)物4㎎4㎎重金屬（以Pb計(jì))≤1ppm≤1ppm銨離子≤0.0002%≤0.0002%鋅離子≤0.0003%≤0.0003%膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生素膠塞輸液膠塞功能特性：穿刺力10N75N、80N穿刺落屑5粒/100針

20粒/10針密封性與穿刺器保持性--4h/0.5Kg不拔出

無(wú)泄漏自密封性25kPa真空30分鐘--

亞甲藍(lán)溶液不得滲入密合性同上膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生素膠塞輸液膠塞生物特性：溶血溶血率﹤5%溶血率﹤5%熱源符合規(guī)定符合規(guī)定急性全身毒性符合規(guī)定符合規(guī)定膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生素膠膠塞與藥物相容性試驗(yàn)?zāi)z塞與藥物相互作用的方式

吸收—藥物分散在膠塞內(nèi)

吸附—藥物被吸附在膠塞的表面

浸出—膠塞內(nèi)可萃取物浸入藥劑內(nèi)滲透—水分、空氣以滲透方式從膠塞傳輸至藥劑內(nèi)膠塞與藥物相容性試驗(yàn)?zāi)z塞與藥物相互作用的方式膠塞與藥物相容性試驗(yàn)?zāi)z塞與藥物相容性出現(xiàn)問(wèn)題的基本跡象

藥液PH值變化

藥液產(chǎn)生沉淀或渾濁

藥液顏色改變

藥物有效成分降解、含量降低

輔料（如防腐劑等）含量降低

膠塞膨脹變形膠塞與藥物相容性試驗(yàn)?zāi)z塞與藥物相容性出現(xiàn)問(wèn)題的基本跡象膠塞與藥物相容性試驗(yàn)《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》--

YBB00142002

考察對(duì)象藥包材樣品批次數(shù)藥物樣品批次數(shù)基本判定依據(jù)其他藥包材3批1批藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)研究藥物1批3批藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)研究膠塞與藥物相容性試驗(yàn)《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》膠塞與藥物相容性試驗(yàn)藥包材與藥物相容性試驗(yàn)種類(lèi)項(xiàng)目目的條件取樣點(diǎn)光照考察藥包材避光遮光性能光照箱，日光燈，4500lx±500lx，10天2個(gè)，第5天，第10天加速預(yù)測(cè)包材對(duì)藥物保護(hù)的有效性，推測(cè)有效期恒溫恒濕箱，40℃±2℃，RH90%±10%或20%±5%，6個(gè)月；對(duì)溫度敏感的藥物，25℃±2℃，RH60%±10%，6個(gè)月5個(gè)，0、1、2、3、6月長(zhǎng)期考察包裝對(duì)藥物有效期的支持恒溫恒濕箱，25℃±2℃，RH60%±10%，12-36個(gè)月；對(duì)溫度敏感的藥物，6℃±2℃或其他，RH60%±10%，12-36個(gè)月5-8個(gè)，0、3、6、9、12、18、24、36月膠塞與藥物相容性試驗(yàn)藥包材與藥物相容性試驗(yàn)種類(lèi)項(xiàng)目目的條件取膠塞與藥物相容性試驗(yàn)丁基膠塞與頭孢粉針劑相容性簡(jiǎn)易試驗(yàn)SFDA國(guó)食藥監(jiān)辦【2008】7號(hào)文件（2008.12）要求：注射用頭孢曲松鈉，用丁基膠塞的，每批成品出廠前，做相容性簡(jiǎn)易試驗(yàn)，合格后方可出廠；其他頭孢類(lèi)注射劑參照此法，建立適宜試驗(yàn)方法。樣品條件測(cè)試項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)注射用頭孢曲松鈉5瓶恒溫箱，60℃，倒置，5天樣品溶液澄清度均不濃于1＃濁度標(biāo)準(zhǔn)液膠塞與藥物相容性試驗(yàn)丁基膠塞與頭孢粉針劑相容性簡(jiǎn)易試驗(yàn)樣品條膠塞常見(jiàn)質(zhì)量問(wèn)題外觀質(zhì)量問(wèn)題：雜質(zhì)、油污、異物、變型、

混塞、尺寸走機(jī)不暢：尺寸、硬度、表面光潔度、表面

硅化等級(jí)跳塞、蹦塞：膠塞與瓶口的尺寸配合（選型）

問(wèn)題、表面硅化等級(jí)、硬度滅菌：輸液是終端滅菌會(huì)帶來(lái)很多問(wèn)題。掛壁、掛洙：覆膜膠塞吸塞：膠塞冠部表面形狀穿刺落屑膠塞常見(jiàn)質(zhì)量問(wèn)題外觀質(zhì)量問(wèn)題：雜質(zhì)、油污、異物、變型、膠塞常見(jiàn)質(zhì)量問(wèn)題·微粒：微粒超標(biāo)是經(jīng)常困擾輸液生產(chǎn)質(zhì)量的難題，微粒超標(biāo)的原因較多，有膠絲、膠屑、雜質(zhì)、控制懸浮物、纖維、毛邊等，按形成原因分為內(nèi)源性微粒污染、外源性污染、摩擦產(chǎn)生的微粒污染和生物微粒污染四方面。要減少膠塞微粒污染，生產(chǎn)膠塞的配方應(yīng)考慮內(nèi)源性不溶性微粒要少；加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程控制及符合規(guī)范的環(huán)境；優(yōu)異的清洗工藝；生產(chǎn)環(huán)境必須通過(guò)GMP認(rèn)證。在具備以上條件后，膠塞微粒才可以得到很好的控制膠塞常見(jiàn)質(zhì)量問(wèn)題·微粒：微粒超標(biāo)是經(jīng)常困擾輸液生產(chǎn)質(zhì)量的難李立軍膠塞質(zhì)量控制及常見(jiàn)質(zhì)量問(wèn)題李立軍膠塞質(zhì)量控制及常見(jiàn)質(zhì)量問(wèn)題丁基膠塞政策背景藥包材質(zhì)量控制有章可循我國(guó)新修訂的《藥品法》規(guī)定，藥包材標(biāo)準(zhǔn)可納入藥品管理體系?！端幤贩ā肺迨l對(duì)藥包材的監(jiān)管方式有明確的規(guī)定:不符合標(biāo)準(zhǔn)的藥包材由藥品監(jiān)督管理部門(mén)監(jiān)督停止使用。如果使用未經(jīng)批準(zhǔn)的直接接觸藥品的藥包材包裝藥品，按照《藥品管理法》第四十九條的規(guī)定，該藥品將按劣藥論處?！端幤贩ā泛退幈O(jiān)局13號(hào)令明確規(guī)定藥包材管理實(shí)行注冊(cè)管理制度。藥監(jiān)局13號(hào)令《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》規(guī)定藥包材生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行GMP管理丁基膠塞政策背景藥包材質(zhì)量控制有章可循膠塞生產(chǎn)企業(yè)潔凈區(qū)管理要點(diǎn)13號(hào)令要求Ι類(lèi)藥包材生產(chǎn)環(huán)境與其藥品生產(chǎn)工藝中包裝工段的生產(chǎn)環(huán)境相適應(yīng)，在藥包材生產(chǎn)中全面推行GMP是藥包材企業(yè)發(fā)展的必然趨勢(shì)。由于膠塞生產(chǎn)設(shè)備、工藝路線較長(zhǎng)，潔凈廠房的設(shè)計(jì)是保證Ι類(lèi)藥包材生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的最重要條件之一。潔凈區(qū)的空氣必須按級(jí)別進(jìn)行凈化，潔凈區(qū)的溫濕度、壓差、換氣次數(shù)、照度、微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)當(dāng)符合要求。膠塞生產(chǎn)企業(yè)潔凈區(qū)管理要點(diǎn)13號(hào)令要求Ι類(lèi)藥包材生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)體系的變遷中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：YY0169.1-94《丁基橡膠輸液瓶塞》YY0169.2-94《丁基橡膠抗生素瓶塞》YY0169.3-94《丁基橡膠藥用瓶塞化學(xué)實(shí)驗(yàn)方法》由《國(guó)家醫(yī)藥管理局》發(fā)布國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品包裝容器（材料）標(biāo)準(zhǔn)YBB00042002《藥用氯化丁基橡膠塞》YBB00052002《藥用溴化丁基橡膠塞》YBB00042005《注射液用鹵化丁基橡膠塞》YBB00052005《注射用無(wú)菌粉末用鹵化丁基橡膠塞》由《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局》發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)化是藥包材管理的最基礎(chǔ)工作標(biāo)準(zhǔn)體系的變遷中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比YY0169.1-94《丁基橡膠輸液瓶塞》1994-07-02發(fā)布1994-11-01實(shí)施本標(biāo)準(zhǔn)等效采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO8536-2—1992《醫(yī)用輸液器具—第二部分：輸液瓶塞》塞頸直徑32型28型26型23.618.015.4±0.215.0

±0.15

對(duì)應(yīng)的瓶口內(nèi)徑22.5

16.5

14.5YBB00032005±0.3

±0.5

14.0

±0.5YBB00022005-2

膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比YY0169.1-94《丁基橡膠輸液膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比YY0169.2-94《丁基橡膠抗生素瓶塞》1994-07-02發(fā)布1994-11-01實(shí)施本標(biāo)準(zhǔn)等效采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO8362-2—1998《醫(yī)用注射器具—第二部分：注射瓶瓶塞》塞頸直徑A型B1型B2型13.2

13.013.0±0.1對(duì)應(yīng)的瓶口內(nèi)徑12.612.512.5±0.2YBB00062005-2YBB00292005-1YBB00292005-2膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比YY0169.2-94《丁基橡膠抗生膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比瓶口平整度是影響膠塞密封性的重要因素玻璃瓶口的角度0-5°，不得超過(guò)5°膠塞和瓶口尺寸及公差對(duì)比瓶口平整度是影響膠塞密封性的重要因素膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生素膠塞輸液膠塞物理特性：硬度規(guī)定值±5規(guī)定值±5比重規(guī)定值±0.05規(guī)定值±0.05灰分50%45%不溶性微粒大于10μm﹤60粒/ml﹤30粒/ml大于25μm﹤6粒/ml﹤3粒/ml膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生素膠塞輸液膠塞化學(xué)性能：PH變化值≤1≤1紫外吸收度≤0.2≤0.1澄清度與顏色≤3號(hào)濁度液≤2號(hào)濁度液≤5號(hào)比色液≤5號(hào)比色液易氧化物≤7ml≤3ml電導(dǎo)率40μs/㎝40μs/㎝揮發(fā)性硫化物50μgNa2S/20c㎡同左不揮發(fā)物4㎎4㎎重金屬（以Pb計(jì))≤1ppm≤1ppm銨離子≤0.0002%≤0.0002%鋅離子≤0.0003%≤0.0003%膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生素膠塞輸液膠塞功能特性：穿刺力10N75N、80N穿刺落屑5粒/100針

20粒/10針密封性與穿刺器保持性--4h/0.5Kg不拔出

無(wú)泄漏自密封性25kPa真空30分鐘--

亞甲藍(lán)溶液不得滲入密合性同上膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生素膠塞輸液膠塞生物特性：溶血溶血率﹤5%溶血率﹤5%熱源符合規(guī)定符合規(guī)定急性全身毒性符合規(guī)定符合規(guī)定膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比抗生素膠膠塞與藥物相容性試驗(yàn)?zāi)z塞與藥物相互作用的方式

吸收—藥物分散在膠塞內(nèi)

吸附—藥物被吸附在膠塞的表面

浸出—膠塞內(nèi)可萃取物浸入藥劑內(nèi)滲透—水分、空氣以滲透方式從膠塞傳輸至藥劑內(nèi)膠塞與藥物相容性試驗(yàn)?zāi)z塞與藥物相互作用的方式膠塞與藥物相容性試驗(yàn)?zāi)z塞與藥物相容性出現(xiàn)問(wèn)題的基本跡象

藥液PH值變化

藥液產(chǎn)生沉淀或渾濁

藥液顏色改變

藥物有效成分降解、含量降低

輔料（如防腐劑等）含量降低

膠塞膨脹變形膠塞與藥物相容性試驗(yàn)?zāi)z塞與藥物相容性出現(xiàn)問(wèn)題的基本跡象膠塞與藥物相容性試驗(yàn)《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》--

YBB00142002

考察對(duì)象藥包材樣品批次數(shù)藥物樣品批次數(shù)基本判定依據(jù)其他藥包材3批1批藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)研究藥物1批3批藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)研究膠塞與藥物相容性試驗(yàn)《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》膠塞與藥物相容性試驗(yàn)藥包材與藥物相容性試驗(yàn)種類(lèi)項(xiàng)目目的條件取樣點(diǎn)光照考察藥包材避光遮光性能光照箱，日光燈，4500lx±500lx，10天2個(gè)，第5天，第10天加速預(yù)測(cè)包材對(duì)藥物保護(hù)的有效性，推測(cè)有效期恒溫恒濕箱，40℃±2℃，RH90%±10%或20%±5%，6個(gè)月；對(duì)溫度敏感的藥物，25℃±2℃，RH60%±10%，6個(gè)月5個(gè)，0、