仿制藥審評(píng)策略及案例

——口服固體制劑仿制藥審評(píng)策略及案例

——口服固體制劑提綱口服固體制劑體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)口服固體制劑的研發(fā)仿制口服固體制劑審評(píng)策略溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)BE試驗(yàn)與評(píng)價(jià)提綱口服固體制劑體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)口服固體制劑的體內(nèi)過(guò)程崩解溶出/釋放吸收體循環(huán)崩解時(shí)限

釋放度溶出度生物等效性生物利用度崩解溶出/釋放吸收體循環(huán)崩解時(shí)限釋放度生物等效性仿制口服制劑的研發(fā)處方前工作處方工藝溶出度/釋放度BE研究確定處方工藝、建立質(zhì)控體系、獲得進(jìn)一步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注冊(cè)上市制劑基本特性初步穩(wěn)定性等效不等效仿制口服制劑的研發(fā)處方前工作處方工藝溶出度/釋放度BE研究確仿制口服固體制劑審評(píng)策略立題審評(píng)—仿制藥為何需要進(jìn)行立題審評(píng)？

——上市藥品退出機(jī)制不健全安全有效性問(wèn)題：一些早期上市品種，地標(biāo)升國(guó)標(biāo)品種，多組分生化藥品種，安全/有效性存在疑問(wèn)劑型合理性問(wèn)題：新法規(guī)對(duì)劑型合理性提出了嚴(yán)格要求，原批準(zhǔn)上市的一些改劑型品種存在劑型合理性問(wèn)題規(guī)格合理性問(wèn)題：國(guó)家局91號(hào)文仿制口服固體制劑審評(píng)策略立題審評(píng)—仿制藥為何需要進(jìn)行立題審評(píng)仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—處方工藝評(píng)價(jià)

①原輔料來(lái)源及質(zhì)量控制

原料藥質(zhì)量，晶型，粒度

輔料的來(lái)源及質(zhì)控原輔料相容性考察

②制劑處方

輔料選用及用量的合理性

處方開發(fā)過(guò)程，處方確定依據(jù)仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—處方工藝評(píng)價(jià)仿制口服固體制劑審評(píng)策略③制備工藝

工藝將開發(fā)過(guò)程關(guān)鍵工藝及參數(shù)

小試、中試、擬商業(yè)化生產(chǎn)工藝

工藝驗(yàn)證

生產(chǎn)規(guī)模，生產(chǎn)設(shè)備信息

重點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)：制劑基本性能、溶出度/釋放度，穩(wěn)定性，規(guī)模化生產(chǎn)的可行性，質(zhì)量一致性仿制口服固體制劑審評(píng)策略③制備工藝仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—處方工藝評(píng)價(jià)—BE批樣品的制備

①BE批樣品制備規(guī)模

規(guī)?；a(chǎn)的樣品：一般不少于大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或100，000片/粒

②BE批樣品處方工藝與你商業(yè)化生產(chǎn)處方工藝的一致性仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—處方工藝評(píng)價(jià)—BE批樣品仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性研究項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證（溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量）溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)對(duì)比研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的可行性省所復(fù)檢驗(yàn)報(bào)告仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—穩(wěn)定性研究

考察指標(biāo)的設(shè)置

試驗(yàn)樣品制備規(guī)模

影響因素試驗(yàn)

加速試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)

包裝材料的選擇

有效期確定仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—穩(wěn)定性研究仿制口服固體制劑審評(píng)策略BE審評(píng)

①BE試驗(yàn)樣品的提供與管理試驗(yàn)制劑及參比制劑②試驗(yàn)設(shè)計(jì)

受試者參比制劑；給藥劑量；給藥方式交叉/平行設(shè)計(jì)生物樣本及取樣點(diǎn)……仿制口服固體制劑審評(píng)策略BE審評(píng)仿制口服固體制劑審評(píng)策略③生物樣本分析

方法建立及驗(yàn)證：

特異性、檢測(cè)線（靈敏度）、定量限、線性、精密度（日內(nèi)差、日間差）、準(zhǔn)確度（回收率）、樣品穩(wěn)定性、基質(zhì)效應(yīng)、稀釋驗(yàn)證、方法耐用性等樣品檢測(cè)：

隨行標(biāo)曲、隨行質(zhì)控、復(fù)測(cè)、圖譜積分方式④數(shù)據(jù)處理及結(jié)果評(píng)價(jià)

數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析方法

試驗(yàn)結(jié)果

等效性判定標(biāo)準(zhǔn)（Cmax的判定標(biāo)準(zhǔn)？）

仿制口服固體制劑審評(píng)策略③生物樣本分析仿制口服固體制劑審評(píng)策略對(duì)CMC資料、BE的全面審評(píng)

——全面評(píng)價(jià)仿制口服固體制劑的質(zhì)量可控性（CMC資料）、安全有效性（BE資料）

——建議按CTD格式全面整理、規(guī)范提交申報(bào)資料仿制口服固體制劑審評(píng)策略對(duì)CMC資料、BE的全面審評(píng)溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)溶出度/釋放度研究的意義

①處方工藝篩選的重要指標(biāo)

另一重要指標(biāo)是有關(guān)物質(zhì)（穩(wěn)定性）②關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)范圍的確定③批間一致性考察④不同規(guī)模下產(chǎn)品質(zhì)量特性比較⑤上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要指標(biāo)溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)溶出度/釋放度研究的意義溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)仿制口服固體制劑溶出度/釋放度研究——對(duì)原研藥所用方法結(jié)合自身處方工藝進(jìn)行研究，判斷方法適用性——考察仿制藥與原研產(chǎn)品溶出曲線一致性

溶出度/釋放度對(duì)比研究

多種介質(zhì)中對(duì)比研究的意義，一定要多種介質(zhì)中溶出/釋放曲線都一致嗎？溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)仿制口服固體制劑溶出度/釋放度研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究例1.某藥物片劑

主藥在水中極微溶解原研藥溶出度測(cè)定方法：槳法，50rpm，ph6.8緩沖液，hplc檢測(cè)，30min溶出不低于80%溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究企業(yè)A仿制：參照原研藥標(biāo)準(zhǔn)中方法考察溶出度，自制品與原研產(chǎn)品溶出行為相似BE試驗(yàn)：生物利用度低于原研藥，不等效企業(yè)B仿制：進(jìn)行了多種介質(zhì)中的溶出度比較。Ph6.8、水、ph4.5緩沖液中溶出曲線均一致ph1.0鹽酸溶液中溶出曲線不一致，溶出度低于原研藥！溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究——進(jìn)一步調(diào)研分析：主藥為弱酸性藥物，在ph1.0鹽酸中溶解度低。原研產(chǎn)品對(duì)主藥進(jìn)行了微粉化處理。修改工藝，對(duì)主藥進(jìn)行微粉化處理后，樣品在四種介質(zhì)中溶出曲線均與原研藥一致。BE試驗(yàn)結(jié)果：生物等效溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究例2.某藥物片劑主藥在水中易溶原研藥溶出度測(cè)定方法：槳法，50rpm，ph1.0鹽酸溶液，hplc檢測(cè)，30min溶出不低于75%原研樣品實(shí)測(cè)結(jié)果：15min溶出88%，20min基本全部溶出對(duì)比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研藥及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制藥更快，5min即可溶出90%。溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究

ph6.8緩沖液中仿制品比原研產(chǎn)品溶出速度更快！

仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出原研品15min溶出75%左右，20min溶出90%左右，30min全部溶出進(jìn)一步調(diào)研：

該藥物原研廠上市了片劑及溶液劑，文獻(xiàn)顯示二者生物等效由于主藥易溶于水，溶出不是吸收的限速過(guò)程，溶出度的上述差別應(yīng)不會(huì)對(duì)吸收造成顯著影響B(tài)E試驗(yàn)結(jié)果：生物等效溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究例3.某藥物緩釋片原研藥釋放度測(cè)定方法：籃法，100rpm，ph6.8緩沖液，hplc法測(cè)定，控制2,6,12小時(shí)釋放度對(duì)比研究：四種介質(zhì)中原研藥1h釋放均低于5%，申報(bào)品種1h釋放達(dá)15%申報(bào)品種通過(guò)調(diào)整處方中緩釋輔料的用量，可以得到不同的釋藥速度溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究分析：原研藥采用了溶蝕性骨架片技術(shù)，申報(bào)品種考慮輔料等因素，采用親水凝膠骨架片技術(shù)。二者控制釋放機(jī)理不同。緩釋制劑采用不同類型處方工藝時(shí)，釋放度比較僅提供參考消息。釋放度測(cè)定方法啊、限度要求等要結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果最終確定溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)仿制口服固體制劑溶出度/釋放度研究多種介質(zhì)中對(duì)比研究——多種介質(zhì)中溶出一致，進(jìn)行BE試驗(yàn)等效的可能性↑——快速溶出的常釋制劑（15min溶出85%以上），15min之前的溶出差異對(duì)BE試驗(yàn)結(jié)果影響較小——常釋制劑：對(duì)難溶性藥物應(yīng)給予更多關(guān)注——緩釋制劑：采用相同釋藥機(jī)制，釋放曲線應(yīng)盡可能一致

不同釋藥機(jī)制，原研藥的釋放曲線為重要參

考信息

溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)仿制口服固體制劑溶出度/釋放度研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)溶出度/釋放度研究與處方工藝

——處方工藝決定溶出度/釋放度——溶出度/釋放度是處方工藝的重要評(píng)價(jià)工具——處方工藝與溶出度/釋放度方法的分辨力——應(yīng)重視溶出度/釋放度研究與處方工藝的互動(dòng)溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)溶出度/釋放度研究與處方工藝仿制藥審評(píng)策略及案例

——口服固體制劑仿制藥審評(píng)策略及案例

——口服固體制劑提綱口服固體制劑體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)口服固體制劑的研發(fā)仿制口服固體制劑審評(píng)策略溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)BE試驗(yàn)與評(píng)價(jià)提綱口服固體制劑體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)口服固體制劑的體內(nèi)過(guò)程崩解溶出/釋放吸收體循環(huán)崩解時(shí)限

釋放度溶出度生物等效性生物利用度崩解溶出/釋放吸收體循環(huán)崩解時(shí)限釋放度生物等效性仿制口服制劑的研發(fā)處方前工作處方工藝溶出度/釋放度BE研究確定處方工藝、建立質(zhì)控體系、獲得進(jìn)一步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注冊(cè)上市制劑基本特性初步穩(wěn)定性等效不等效仿制口服制劑的研發(fā)處方前工作處方工藝溶出度/釋放度BE研究確仿制口服固體制劑審評(píng)策略立題審評(píng)—仿制藥為何需要進(jìn)行立題審評(píng)？

——上市藥品退出機(jī)制不健全安全有效性問(wèn)題：一些早期上市品種，地標(biāo)升國(guó)標(biāo)品種，多組分生化藥品種，安全/有效性存在疑問(wèn)劑型合理性問(wèn)題：新法規(guī)對(duì)劑型合理性提出了嚴(yán)格要求，原批準(zhǔn)上市的一些改劑型品種存在劑型合理性問(wèn)題規(guī)格合理性問(wèn)題：國(guó)家局91號(hào)文仿制口服固體制劑審評(píng)策略立題審評(píng)—仿制藥為何需要進(jìn)行立題審評(píng)仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—處方工藝評(píng)價(jià)

①原輔料來(lái)源及質(zhì)量控制

原料藥質(zhì)量，晶型，粒度

輔料的來(lái)源及質(zhì)控原輔料相容性考察

②制劑處方

輔料選用及用量的合理性

處方開發(fā)過(guò)程，處方確定依據(jù)仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—處方工藝評(píng)價(jià)仿制口服固體制劑審評(píng)策略③制備工藝

工藝將開發(fā)過(guò)程關(guān)鍵工藝及參數(shù)

小試、中試、擬商業(yè)化生產(chǎn)工藝

工藝驗(yàn)證

生產(chǎn)規(guī)模，生產(chǎn)設(shè)備信息

重點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)：制劑基本性能、溶出度/釋放度，穩(wěn)定性，規(guī)?；a(chǎn)的可行性，質(zhì)量一致性仿制口服固體制劑審評(píng)策略③制備工藝仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—處方工藝評(píng)價(jià)—BE批樣品的制備

①BE批樣品制備規(guī)模

規(guī)模化生產(chǎn)的樣品：一般不少于大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或100，000片/粒

②BE批樣品處方工藝與你商業(yè)化生產(chǎn)處方工藝的一致性仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—處方工藝評(píng)價(jià)—BE批樣品仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性研究項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證（溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量）溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)對(duì)比研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的可行性省所復(fù)檢驗(yàn)報(bào)告仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—穩(wěn)定性研究

考察指標(biāo)的設(shè)置

試驗(yàn)樣品制備規(guī)模

影響因素試驗(yàn)

加速試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)

包裝材料的選擇

有效期確定仿制口服固體制劑審評(píng)策略CMC審評(píng)—穩(wěn)定性研究仿制口服固體制劑審評(píng)策略BE審評(píng)

①BE試驗(yàn)樣品的提供與管理試驗(yàn)制劑及參比制劑②試驗(yàn)設(shè)計(jì)

受試者參比制劑；給藥劑量；給藥方式交叉/平行設(shè)計(jì)生物樣本及取樣點(diǎn)……仿制口服固體制劑審評(píng)策略BE審評(píng)仿制口服固體制劑審評(píng)策略③生物樣本分析

方法建立及驗(yàn)證：

特異性、檢測(cè)線（靈敏度）、定量限、線性、精密度（日內(nèi)差、日間差）、準(zhǔn)確度（回收率）、樣品穩(wěn)定性、基質(zhì)效應(yīng)、稀釋驗(yàn)證、方法耐用性等樣品檢測(cè)：

隨行標(biāo)曲、隨行質(zhì)控、復(fù)測(cè)、圖譜積分方式④數(shù)據(jù)處理及結(jié)果評(píng)價(jià)

數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析方法

試驗(yàn)結(jié)果

等效性判定標(biāo)準(zhǔn)（Cmax的判定標(biāo)準(zhǔn)？）

仿制口服固體制劑審評(píng)策略③生物樣本分析仿制口服固體制劑審評(píng)策略對(duì)CMC資料、BE的全面審評(píng)

——全面評(píng)價(jià)仿制口服固體制劑的質(zhì)量可控性（CMC資料）、安全有效性（BE資料）

——建議按CTD格式全面整理、規(guī)范提交申報(bào)資料仿制口服固體制劑審評(píng)策略對(duì)CMC資料、BE的全面審評(píng)溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)溶出度/釋放度研究的意義

①處方工藝篩選的重要指標(biāo)

另一重要指標(biāo)是有關(guān)物質(zhì)（穩(wěn)定性）②關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)范圍的確定③批間一致性考察④不同規(guī)模下產(chǎn)品質(zhì)量特性比較⑤上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要指標(biāo)溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)溶出度/釋放度研究的意義溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)仿制口服固體制劑溶出度/釋放度研究——對(duì)原研藥所用方法結(jié)合自身處方工藝進(jìn)行研究，判斷方法適用性——考察仿制藥與原研產(chǎn)品溶出曲線一致性

溶出度/釋放度對(duì)比研究

多種介質(zhì)中對(duì)比研究的意義，一定要多種介質(zhì)中溶出/釋放曲線都一致嗎？溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)仿制口服固體制劑溶出度/釋放度研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究例1.某藥物片劑

主藥在水中極微溶解原研藥溶出度測(cè)定方法：槳法，50rpm，ph6.8緩沖液，hplc檢測(cè)，30min溶出不低于80%溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究企業(yè)A仿制：參照原研藥標(biāo)準(zhǔn)中方法考察溶出度，自制品與原研產(chǎn)品溶出行為相似BE試驗(yàn)：生物利用度低于原研藥，不等效企業(yè)B仿制：進(jìn)行了多種介質(zhì)中的溶出度比較。Ph6.8、水、ph4.5緩沖液中溶出曲線均一致ph1.0鹽酸溶液中溶出曲線不一致，溶出度低于原研藥！溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究——進(jìn)一步調(diào)研分析：主藥為弱酸性藥物，在ph1.0鹽酸中溶解度低。原研產(chǎn)品對(duì)主藥進(jìn)行了微粉化處理。修改工藝，對(duì)主藥進(jìn)行微粉化處理后，樣品在四種介質(zhì)中溶出曲線均與原研藥一致。BE試驗(yàn)結(jié)果：生物等效溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究例2.某藥物片劑主藥在水中易溶原研藥溶出度測(cè)定方法：槳法，50rpm，ph1.0鹽酸溶液，hplc檢測(cè)，30min溶出不低于75%原研樣品實(shí)測(cè)結(jié)果：15min溶出88%，20min基本全部溶出對(duì)比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研藥及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制藥更快，5min即可溶出90%。溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究

ph6.8緩沖液中仿制品比原研產(chǎn)品溶出速度更快！

仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出原研品15min溶出75%左右，20min溶出90%左右，30min全部溶出進(jìn)一步調(diào)研：

該藥物原研廠上市了片劑及溶液劑，文獻(xiàn)顯示二者生物等效由于主藥易溶于水，溶出不是吸收的限速過(guò)程，溶出度的上述差別應(yīng)不會(huì)對(duì)吸收造成顯著影響B(tài)E試驗(yàn)結(jié)果：生物等效溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究溶出度/釋放度研究