銀屑病

治療的研究新進(jìn)展和現(xiàn)狀近10余年來對銀屑病的發(fā)病機(jī)制的深入研究取得了較大的進(jìn)展，尤其是免疫學(xué)機(jī)制和基因分子學(xué)方面的研究，為新型治療方法提供了策略，并顯示出良好的前景?，F(xiàn)將這方面的研究新進(jìn)展和現(xiàn)狀進(jìn)行一祥述。一、免疫學(xué)治療銀屑病具有明顯的免疫學(xué)異常，包括免疫細(xì)胞活化，異常免疫表型表達(dá)、細(xì)胞因子釋放和免疫球蛋白異常。針對這些免疫學(xué)異常，利用特異性抗體進(jìn)行中和、封閉或免疫調(diào)節(jié)已成為一條有希望的治療策略。㈠銀屑病的抗體治療根據(jù)銀屑病免疫學(xué)異常的不同環(huán)節(jié)，可以采用針對不同分子或結(jié)構(gòu)作為靶抗原的抗體進(jìn)行治療。目前開發(fā)批準(zhǔn)上市的或正在研制處于I~III期臨床試驗階段的單克隆抗體，在銀屑病的治療中顯出了良好的臨床療效并蘊(yùn)藏這巨大的市場效應(yīng)。1、抗CD4抗體：CD4分子主要分布T細(xì)胞表面，通過與MHCII類抗原相互作用參與T細(xì)胞的活化和抗原提呈功能，在銀屑病早期皮損中主要有CD4+T細(xì)胞浸潤。用人源化的抗CD4單克隆抗體治療對其他藥物抵抗的斑塊型銀屑病獲得滿意的效果，治療4周后患者的PASI平分平均下降46%，未見明顯副作用。2、抗CD25抗體：CD25抗體通過封閉CD25分子，阻斷白介素-2的作用而抑制T細(xì)胞活性，CD25于銀屑病發(fā)展和持續(xù)有相關(guān)性。Krueger等使用一種人源化抗CD25的嵌合單克隆抗體daclizumab對19例銀屑病患者進(jìn)行治療16周，輸住首次劑量2mg/kg，以后第2、4、8、和12周劑量為1mg/kg，第8周PASI評分平均下降30%，抗體注射后1小時外周T細(xì)胞表面的CD25即被封閉，第16周表達(dá)下降44.8%。3、抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抗體：目前已經(jīng)上市的抗TNF抗體有2個，即抗TNF-αIgG單克隆抗體的嵌合體（infliximab，IFB）和包括2個重組P75TNF受體的細(xì)胞外部分和IgG1的Fc段的融合蛋白（Etanercept,ENT），已廣泛用于炎癥性腸病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。33例中-重度銀屑病患者隨機(jī)分為各11例的安慰劑組，IFB5mg/kg組和IFB10mg/kg組，于0、2和6周靜脈給藥，第10周進(jìn)行醫(yī)生綜合評價：IFB兩組的有效中位時間是4周，無嚴(yán)重副作用，對中-重度銀屑病患者有較高療效且顯效時間較短。另一項對ENT的研究發(fā)現(xiàn)，其在治療銀屑病皮損的同時可有效改善銀屑病關(guān)節(jié)炎的癥狀，且無明顯副作用。５、Alefacept：活的記憶T細(xì)胞表達(dá)CD2，可占銀屑病皮損T細(xì)胞總數(shù)的75%以上，是銀屑病發(fā)病機(jī)理的重要環(huán)節(jié)。Alefacept是人淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-３（LFA-3）和IｇG1的融合蛋白，結(jié)合于激活的T細(xì)胞表面的CD2，阻斷抗原呈遞信號，選擇性的誘導(dǎo)記憶效應(yīng)T細(xì)胞的調(diào)亡。Krueger等通過對參加II、III期臨床試驗的1300個銀.屑病患者的分析，發(fā)現(xiàn)隨訪12周肌肉或靜脈注射alefacept,的患者中，大約1/3患者PASI值下降≥75%，將近2/3患者PASI值下降≥50%，而且在一個單獨(dú)療程中或后PASI值下降≥75%的患者還可以保持PASI值下降≥50%大于7個月的時間。接受兩個療程的患者中PASI值下降≥75%和≥50%的分別可達(dá)到40%和71%，并且有效性持續(xù)更長。該藥副作用較少，有輕度流感癥狀。７、抗白介素-6受體（IL-6R）抗體:IL-6R是一種膜表面分子，與IL-6結(jié)合可以刺激包括角質(zhì)形成細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞增殖，同時還參與炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)。人源化的抗IL-6R單克隆抗體已經(jīng)研制成功，在銀屑病的治療中初步顯示出了良好的應(yīng)用前景。9、抗CD80單抗:IDEC-114是一種抗B7.1(CD80)的單克隆抗體。它與B7.1有特殊的高親和力。24例患者應(yīng)用IDEC-1140.05~15.0mg/kg單劑量靜脈輸注。治療銀屑病的臨床療效已初步得到驗證，并顯示治療自身免疫－炎癥疾病的潛力。在單一劑量治療時耐受性較好。10、AB3891L-2:DAB3891L-2是一種IL-2受體特異性的細(xì)胞毒素，這種毒素對帶有高親和力的IL-2R的細(xì)胞有選擇性破壞作用。由于銀屑病中活化的T淋巴細(xì)胞表達(dá)IL-2R，故DAB3891L-2可以選擇性攻擊活化的T淋巴細(xì)胞，改善臨床癥狀。㈡銀屑病細(xì)胞因子和多肽的治療1、肽：最早的免疫療法之一是T肽的應(yīng)用，作為一種HIV和CD4T細(xì)胞結(jié)合的拮抗劑配體，對外周血單個核細(xì)胞有多種作用，可以增加Th2細(xì)胞IL-10的產(chǎn)生。Faber等報告，14例銀屑病患者每例選擇兩塊皮損分別給予T肽注射和安慰劑皮下注射2周，大約療后1周治療區(qū)活檢，組織學(xué)9例顯示明顯改善，3例中度改善，2例出現(xiàn)可消退紅斑，1例發(fā)生單純蜂窩組織炎。2、介素-10（IL-10）：IL-10是一種重要的抗炎和免疫抑制細(xì)胞因子，主要影響著皮膚調(diào)節(jié)機(jī)制在內(nèi)的幾種免疫反應(yīng)。IL-10通過抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,部分抑制輔助細(xì)胞產(chǎn)生IL-12,抑制抗原遞呈細(xì)胞遞呈抗原和促炎因子的產(chǎn)生，促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子模式的發(fā)展。Asadullah等對10例成年慢性中重度斑塊型銀屑病患者5例皮下注射IL-108ug/kg/d，5例IL-1020ug/kg/d，每周3次，連續(xù)49天，治療后8例組織學(xué)明顯改善，9例免疫組化顯示浸潤的CD3＋T淋巴細(xì)胞及CD1＋抗原呈遞細(xì)胞減少，Ki-67陽性表皮細(xì)胞數(shù)減少。雖然治療前后CD4＋和CD8＋亞細(xì)胞群并未見明顯減少，但I(xiàn)FN-γ/IL-4的比率由高到低，變化顯著，且IL-8mRNA顯著下降。說明IL-10具有抗銀屑病活性，為臨床治療銀屑病提供了新的途徑。3、受體(TCR)模擬肽TCR的跨膜區(qū)有一個由8個氨基酸組成的序列，適當(dāng)?shù)呐帕薪M合將啟動跨膜信號傳導(dǎo)并激活T細(xì)胞。已證實(shí)這個區(qū)是TCR和CD3復(fù)合物亞單位的結(jié)合區(qū)。阻斷T細(xì)胞的信號傳導(dǎo)是治療銀屑病的措施之一。TCR模擬肽霜劑在銀屑病皮損區(qū)使用后，皮損得到明顯改善。㈣其他免疫治療滅活的分枝桿菌疫苗可以誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子釋放，一項對照研究發(fā)現(xiàn)分枝桿菌疫苗免疫療法可使大部分（19/21）慢性斑塊型銀屑病患者的PASI值改善（P<0.005），緩解期可達(dá)6月，繼續(xù)治療緩解期可延長至1年。最近Balagon等用這一療法治療24例中到重度銀屑病患者，獲得了良好的療效。12周后58%的患者有明顯改善,24周后50%的患者繼續(xù)好轉(zhuǎn)，PASI值下降均>50%，5例皮損完全消失并至少持續(xù)6月。所有患者的注射部位都出現(xiàn)無痛性硬結(jié)，48小時后達(dá)30mmm2~40mm2，72小時后最大可達(dá)400mm2，以后逐漸縮小，4周左右完全消失，無瘢痕或色素沉著。與現(xiàn)有的療法相比，方便、耐受性好、無毒性、相對廉價，且產(chǎn)生的緩解期較長。如果實(shí)驗結(jié)果在安慰劑對照組的研究中得到證實(shí)，則可以用于臨床。

二、抗血管生長藥物血管生成是銀屑病發(fā)病過程中的一個關(guān)鍵部分，最近研究表明，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在促進(jìn)斑塊型銀屑病的血管生成中起著關(guān)鍵作用。近來腫瘤學(xué)的重要突破就包括抗血管生長藥物治療腫瘤的進(jìn)展。㈡金屬蛋白酶抑制劑：一種基質(zhì)金屬蛋白酶，包含明膠酶和膠原酶，與血管生成有密切關(guān)系，而且還能使新生血管穿過真皮基質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病中金屬蛋白酶活性升高。目前正在對金屬蛋白酶抑制劑如Marimastat（BB－2516）、Batimastat（BB－94）等局部和系統(tǒng)應(yīng)用的安全性和療效進(jìn)行動物試驗，它們也完全有可能成為新一代的抗銀屑病藥物。㈢AE-941(psovascar,neovastat):AE-941是從鯊魚軟骨中提取出的活性藥物，由于軟骨是一種非非血管組織，所以推測其可能存在某些抑制血管生成的因子，且其具有膠原酶活性和抗炎作用，主要用于腫瘤的治療，初步研究表明，外用AE-941對銀屑病有治療作用。目前還處于銀屑病II期臨床試驗階段。㈠維A酸代謝阻滯劑（RAMBAs）系統(tǒng)給予維A酸治療銀屑病已經(jīng)取得好的療效。利阿唑（liarozole）是一種維A酸模擬物，為維A酸代謝阻滯劑（RAMBAs），現(xiàn)臨床已用于慢性斑塊型銀屑病和掌跖膿皰病的治療。其不是維A酸，但可以通過增加組織和血液中的維A酸量來發(fā)揮療效，停藥1-2天即可恢復(fù)正常，使育齡期女性患者更容易接受。㈡維生素D3類似物局部外用維生素D3類似物治療銀屑病是安全有效的，它的臨床應(yīng)用被看作是近10年來銀屑病治療的一大重要突破。其可能使角質(zhì)形成細(xì)胞增生分化恢復(fù)正常，也可能導(dǎo)致炎癥細(xì)胞調(diào)亡和Th1亞群向Th2亞群轉(zhuǎn)變而起到免疫調(diào)節(jié)作用。最近研究證實(shí)它也具有抗血管生成的作用。㈢過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)脂肪酸激活轉(zhuǎn)錄因子家族又稱為過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR)，是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子,屬Ⅱ型核受體超家族成員,即屬于類固醇/甲狀腺激素核內(nèi)受體家族，存在3種亞型，即PPARα、PPARδ、PPARγ，這三種亞型在結(jié)構(gòu)上有一定的相似性，均含DNA結(jié)合區(qū)和配體結(jié)合區(qū)等。其中亞型PPARγ在未分化組織內(nèi)如銀屑病皮損內(nèi)減少，噻唑烷二酮(thiazolidinedione)類藥物曲格列酮(Troglitazone)目前知道通過激活PPARγ而起作用。在一開放性研究中顯示其對慢性斑塊型銀屑病有可靠療效。但此藥有肝毒性。五、物理療法㈠UVB光療UVB光療通常用于中到重度銀屑病和局部頑固性皮疹的治療，可單獨(dú)或與外用和內(nèi)服藥物聯(lián)合治療。建議每周2-3次，劑量為最小紅斑量（MED）。一種新的稱為窄譜UVB（311~313nm）,與傳統(tǒng)的廣譜UVB相比這種方法選用對銀屑病更為有效的特殊段波譜治療銀屑病。注意短期應(yīng)用的紅斑和水皰及長期皮膚老化問題。㈡光化學(xué)療法（PUVA）：PUVA是指長波紫外線（320-400nm）照射加上服用或外用補(bǔ)骨脂素（psoralen）。補(bǔ)骨脂素通過UVA活化插入DNA，在DNA鏈中形成交叉連接，擾亂DNA的合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。初次劑量通過預(yù)先測定的最小光毒量（MPD）來定，推薦用法每周進(jìn)行2次PUVA治療?？诜UVA的副作用有惡心，頭痛，眩暈。任何形式的PUVA都能導(dǎo)致皮膚騷癢和發(fā)紅。PUVA治療一般在24小時后起效，高峰在48小時。PUVA的長期副作用有皮膚老化和色素沉著。㈢單頻準(zhǔn)分子激光：單頻準(zhǔn)分子激光，是脈沖氣體激光，在電流通過時被激活，釋放出某一波長的單色光。氣體是由惰性氣體和鹵素混合而成，激活的惰性氣體和鹵素可形成鹵化物。目前應(yīng)用的單頻準(zhǔn)分子激光主要有以下幾種：氬氟（ＡｒＦ）準(zhǔn)分子激光波長１９３ｎｍ；氪氟（ＫｒＦ）準(zhǔn)分子激光波長２４８ｎｍ；氙氯（ＸｅＣｌ）準(zhǔn)分子激光波長３０８ｎｍ；氙氟（ＸｅＦ）準(zhǔn)分子激光波長３５１ｎｍ等。單頻準(zhǔn)分子激光是連續(xù)的脈沖氣體激光，釋放的光波長在紫外線范圍內(nèi)，脈沖寬度為１０～３０ｎｓ，頻率為０～３５Ｈｚ，４種單頻準(zhǔn)分子激光的波長為氣體特異性的，目前用于皮膚科的為ＸｅＣｌ準(zhǔn)分子激光。ＸｅＣｌ二聚體由惰性氣體氙（最外層有８個電子）和鹵素氯（最外層有７個電子）組成。鹵素可通過接受１個電子與其他原子結(jié)合，該準(zhǔn)分子僅在電流激活時以結(jié)合狀態(tài)存在。單頻準(zhǔn)分子激光與窄波ＵＶＢ療法和ＰＵＶＡ有所不同，在臨床療效和作用機(jī)制方面具有各自的特點(diǎn)。ＰＵＶＡ和窄波ＵＶＢ的比較詳見表１。單頻準(zhǔn)分子激光，即靶式ＵＶＢ與窄波ＵＶＢ相比亦有異同之處，詳見表２。表１．ＰＵＶＡ療法與窄波ＵＶＢ療法的比較

ＰＵＶＡ窄波ＵＶＢ光源320～400nm

311～313nm光敏劑需要光敏劑無需光敏劑療效好更好副作用少更少適應(yīng)人群成人適用，兒童慎用成人、兒童均可照射時間長短表2.窄波UVB與單頻準(zhǔn)分子激光的比較

窄波ＵＶＢ單頻準(zhǔn)分子激光（靶式ＵＶＢ）光源連續(xù)汞蒸氣弧光燈３１１～３１３ｎｍ，２９０～３２０ｎｍ準(zhǔn)分子光３０８ｎｍ±１ｎｍ機(jī)制ＵＶＢ刺激色素產(chǎn)生細(xì)胞除ＵＶＢ本身的刺激作用外，激光深入穿透使光可到達(dá)殘留色素產(chǎn)生細(xì)胞層面，誘導(dǎo)Ｔ細(xì)胞凋亡。光斑２×２ｃｍ２３６×１４ｃｍ２

能量低，５０～８００ｍＪ／ｃｍ２

高，２５０～４５００ｍＪ／ｃｍ２

療效好好于傳統(tǒng)的ＵＶＢ療法XeCL激光可在體外誘導(dǎo)Ｔ淋巴細(xì)胞凋亡。研究者發(fā)現(xiàn)窄波ＵＶＢ和XeCL激光均可誘導(dǎo)Ｔ細(xì)胞凋亡，但定量分析發(fā)現(xiàn)XeCL激光的作用較強(qiáng)。改變XeCL激光的脈沖頻率和強(qiáng)度不影響其治療效果和誘導(dǎo)Ｔ細(xì)胞凋亡的能力。此外，XeCL激光的光學(xué)特性，如單色連續(xù)脈沖式光源，可方便精確定量，無“污染”波長，使其成為研究ＵＶＢ作用模式的最理想工具。Trehan等用XeCL308nm準(zhǔn)分子激光治療對２０例斑塊型銀屑病病人的６處斑塊皮損進(jìn)行治療，每周３次，共８周。此后１、２、４和６個月進(jìn)行ＰＡＳＩ評分。結(jié)果有１５例患者完成試驗，無并發(fā)癥。治療后可達(dá)到９５％的清除率，劑量為１０．６Ｊ／ｃｍ２平均累積ＵＶ照射劑量為６．１Ｊ／ｃｍ２，平均消退時間為３.５個月。所以，每周３次，中等劑量的照射僅照射數(shù)次后可有效清除局限型斑塊型銀屑病皮損，與傳統(tǒng)光療相比，總的累積劑量小。

Campolmi用XeCL308nm準(zhǔn)分子激光治療掌跖膿皰病。１１例患者接受了治療，最大照射面積５１２ｃｍ２。在為期６周的治療結(jié)束后，所有患者均獲７５％～１００％的改善，經(jīng)１６周隨訪未發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)。研究表明，ＸｅＣｌ３０８ｎｍ準(zhǔn)分子激光能很快消除皮損，且可單獨(dú)應(yīng)用而不需其他藥物，成為銀屑病和其他免疫性皮膚病的一種新的治療策略。㈣光動力學(xué)療法（PDT）：光動力學(xué)療法，即局部或系統(tǒng)運(yùn)用卟啉衍生物，隨之通過集中的激光或非激光性可見光照射，產(chǎn)生光敏作用的治療方法。Boehncke等在一開放的非隨機(jī)實(shí)驗中，研究20例慢性斑塊型白人銀屑病患者，隔周靜脈注射一次光敏物質(zhì)Verteporfin(一元酸苯卟啉環(huán)A)8mg/m2體表面積，隨后3小時波長600nm~700nm的光線，共5周。治療2周后即可見效，皮損明顯改善。不良反應(yīng)為照射期治療部位有輕度灼燒感，但各種化驗均未發(fā)現(xiàn)用VerteporfinPDT治療有致突變作用，初步證明該方法治療銀屑病有效，有取代PUVA治療銀屑病的潛力。六、心理干預(yù)療法調(diào)查發(fā)現(xiàn)超過40%的銀屑病患者的心理緊張因素與該病的發(fā)生、持續(xù)及惡化相關(guān)。許多研究發(fā)現(xiàn)藥物治療的同時結(jié)合心理疏導(dǎo)和放松療法的患者的療效明顯高于僅用藥物治療者。神經(jīng)心理免疫學(xué)領(lǐng)域的諸多新進(jìn)展使人們認(rèn)識到心理緊張對機(jī)體的免疫功能有很大的影響，從而部分解釋了緊張在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用；而心理因素對銀屑病患者的神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫應(yīng)答的影響的研究，有望探索銀屑病的發(fā)病機(jī)制和治療方法。七、飲食療法Michaelsson等曾發(fā)現(xiàn)16%的銀屑病患者具有抗谷膠抗體（AGA）。1999進(jìn)一步研究了谷膠與銀屑病的關(guān)系，33例AGA陽性和6例AGA陰性的患者先接受3個月的無谷膠飲食（GFD）后，在接受3個月正常飲食，由同一位醫(yī)生每月進(jìn)行PASI評分。第一階段，沒有患者需要加強(qiáng)銀屑病治療，8例陽性者還減少了原來的常規(guī)治療。3個月后陽性患者中73%PASI值下降，82%血中AGA滴度下降，病情改善；陰性患者PASI評分無變化或惡化。第二階段，60%陽性患者皮損惡化而加強(qiáng)治療，其中2例皮損嚴(yán)重泛發(fā)并伴關(guān)節(jié)炎和胃腸道癥狀，而重新開始無谷膠飲食。陰性患者無需加強(qiáng)治療。結(jié)果顯示銀屑病患者中有AGA陽性亞群，避免食物中的谷膠可以減輕病情。食物影響銀屑病的機(jī)理不清，可能在腸黏膜和皮膚上存在一些抗原與谷膠相關(guān)，也許腸道通透性增加使少數(shù)微粒成為超抗原，而在素質(zhì)性個體引起銀屑病惡化。這一現(xiàn)象有待于GFD所逆轉(zhuǎn)。如作者所說，由于未采用盲法和隨機(jī)原則，AGA診斷谷膠敏感性腸病不如組織轉(zhuǎn)氨酶靈敏，3個月的觀察期太短的原因，谷膠與銀屑病的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。八、遺傳學(xué)：據(jù)報道銀屑病患者第一代親