1、腫瘤基因組發(fā)生了哪些改變？2、腫瘤基因組的改變對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有什么樣的推動(dòng)作用？1、腫瘤基因組發(fā)生了哪些改變？1、食管鱗癌基因組存在哪些改變？2、食管鱗癌基因組的改變對(duì)其發(fā)生發(fā)展具有什么樣的促進(jìn)作用？3、食管鱗癌基因組改變是否具有發(fā)展成為分子標(biāo)志的潛力？1、食管鱗癌基因組存在哪些改變？食管鱗癌存在大量的基因組改變Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管鱗癌存在大量的基因組改變Shietal.Clini食管不典型增生中存在眾多的基因組改變Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管不典型增生中存在眾多的基因組改變Shietal.C11q13是早期病變與食管鱗癌共有的基因組改變Shietal.Clinical&TranslationalOncology.201311q13是早期病變與食管鱗癌共有的基因組改變ShietShietal.ClinicalCancerResearch.2013ANO1可能是早期病變與食管鱗癌中11q13.3擴(kuò)增的靶基因Shietal.ClinicalCancerRes與預(yù)后相關(guān)的基因組改變Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011與預(yù)后相關(guān)的基因組改變Shietal.Genes&與預(yù)后相關(guān)的基因組改變Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011與預(yù)后相關(guān)的基因組改變Shietal.Genes&直腸癌的基因組改變Shietal.GMCMedicalGenomics.2012LiangandShietal.OncologyReports.2013ZhouandShietal.Cancerbiomarkers.2013直腸癌的基因組改變Shietal.GMCMedica細(xì)胞毒分子靶向腫瘤藥物

20112011GleevecIressaAvastin細(xì)胞毒分子靶向腫瘤藥物20112細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

腫瘤新生血管生成胞外基質(zhì)

細(xì)胞周期分子靶向抗腫瘤藥物主要分類細(xì)胞凋亡

DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)

表觀遺傳修飾系統(tǒng)

腫瘤代謝腫瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路MAPK信號(hào)通路細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子靶向抗腫瘤藥物主要分類蛋白酪氨酸激酶抑制劑癌基因依賴型腫瘤罕見腫瘤治療廣譜型與特異型

耐藥性分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示聯(lián)合用藥策略細(xì)胞毒類藥物毒副作用個(gè)性化治療癌基因依賴型腫瘤分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示聯(lián)合用藥策略癌基因依賴型腫瘤(OncogeneAddiction)分子靶向藥物十年啟示——一種腫瘤、一個(gè)基因、一個(gè)藥物乳腺癌——HER2慢性粒細(xì)胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF癌基因依賴型腫瘤(OncogeneAddiction)分子癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴(OncogeneAddiction)：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象——Weinstein于2002年提出癌基因依賴型腫瘤：OsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴(OncogeneAddicti乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達(dá)乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin靶向HER2的單克隆抗體——首個(gè)用于臨床的分子靶向藥物首次于1998年被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療單藥或與細(xì)胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin靶向HER2的慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號(hào)染色體上的Abl原癌基因與第22號(hào)染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活90%以上慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓細(xì)胞中存在特征性的費(fèi)城染色體慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號(hào)染色體上的靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec口服用藥專一性強(qiáng)毒副作用小對(duì)正常細(xì)胞影響很小2001年5月FDA批準(zhǔn)Gleevec上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec2001年絲-蘇氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變惡性黑色素瘤與B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004纈氨酸谷氨酸絲-蘇氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子惡性Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E突變體的抑制劑口服有效，目前處于臨床III期研究對(duì)80%B-RAFV600E突變的惡性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤PLX4032Flahertyetal.NEngJMed,2Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潛在問題——耐藥性產(chǎn)生40%患者使用8-12個(gè)月后產(chǎn)生顯著耐藥耐藥機(jī)制一：通過COT激活MEK耐藥機(jī)制二：通過RTKs例如PDGFRβ代償MEK下游信號(hào)通路Johannessenetal,Nature,201罕見腫瘤治療分子靶向藥物的十年啟示——Hedgehog抑制劑（基底細(xì)胞瘤）PARP抑制劑（BRCA突變的乳腺癌）(Orphantumor)罕見腫瘤治療分子靶向藥物的十年啟示——Hedgehog抑制劑罕見腫瘤(Orphantumor)罕見腫瘤(Orphantumor)：發(fā)病極低(<200,000)，少獲得研究資助FromEuropeanSocietyforMedicalOncology罕見腫瘤(Orphantumor)罕見腫瘤(OrphanHedgehog通路正常情況靜息和激活兩種狀態(tài)細(xì)胞分泌的Hedgehog抑制靶細(xì)胞表面受體Patched(Ptch)，從而削弱后者對(duì)效應(yīng)分子Smoothened(Smo)的抑制作用在早期發(fā)育過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，但在健康的成年人中呈靜息狀態(tài)調(diào)控異常Hedgehog通路信號(hào)分子的突變可導(dǎo)致部分腫瘤的惡性生長(zhǎng)，包括兒童最常見的腦部惡性腫瘤髓母細(xì)胞瘤以及許多成年人腫瘤，尤其是基底細(xì)胞癌Hedgehog通路正常情況調(diào)控異常靶向Hedgehog通路抑制劑GDC-0449阻斷Hedgehog-ligand細(xì)胞表面受體PTCH和/或SMOCruis和Roche聯(lián)合研發(fā)自2009年2月起開始臨床II期研究，單藥給藥用于晚期基底細(xì)胞癌患者靶向Hedgehog通路抑制劑GDC-0449阻斷HedgeGDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌VonHoffetal,NEnglJMed,2009PhaseIstudy33例原位或轉(zhuǎn)移的晚期基底細(xì)胞癌患者GDC-0449單藥口服給藥

PR(16/33)

,CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33)GDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌VonHoffetGDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌最新進(jìn)展AACR,2011——PhaseIIreportfrom2011AACRannualconference36例基底細(xì)胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服給藥，其他12例給予安慰劑GDC-0449給藥組比對(duì)照組腫瘤體積顯著減小GDC-0449預(yù)防新的腫瘤的發(fā)生多發(fā)性基底細(xì)胞癌的高?；颊?，有效的藥物治療來代替多次手術(shù)，可避免手術(shù)導(dǎo)致的毀容GDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌最新進(jìn)展AACR,20BRCAmutationcancerriskBRCA與乳腺癌重要的DNA損傷修復(fù)蛋白BRCA基因產(chǎn)物的缺乏與散發(fā)性或遺傳性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)Courtesy:MyriadGenetics.IncBRCAmutationcancerriskBRCA與臨床研究PARP-1抑制劑BSI-201*** Triplenegativebreastcancer

PhaseIII

Braincancer(malignantglioma);uterinePhaseII(endometrial)cancer;ovariancancerAZD2281*** Metastaticbreastcancer

PhaseIIIadvancedovariancancer;

Ovariancancer PhaseIABT-888Metastaticbreastcancer,PhaseIImetastaticmelanoma,braincancerAG-14699

Solidtumors,metastaticbreastcancerPhaseIIadvancedovariancancer

INO-1001

Malignantmelanoma PhaseIIMK-4827

Ovariancancer;advancedsolidtumors

PhaseICEP-9722 advancedsolidcancer Phase

I

Agent

Indication Phaseofdevelopment

臨床研究PARP-1抑制劑BSI-201*** Triple廣譜型與特異性分子靶向藥物十年啟示——廣譜型與特異性分子靶向藥物十年啟示——

廣譜型抑制劑

特異型抑制劑廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個(gè)靶點(diǎn)/通路，比特異性的酪氨酸激酶抑制劑具有更好臨床表現(xiàn)，但毒副作用大廣譜型酪氨酸激酶抑制劑如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已經(jīng)證實(shí)比特異性抑制劑具有更好的治療效果，毒副作用可耐受特異型酪氨酸激酶抑制劑靶點(diǎn)專一、毒副作用小、但療效不理想。特異型抑制劑如SU5416SU6668臨床試驗(yàn)失敗，主要是激活下游信號(hào)通路的交互代償作用和旁路導(dǎo)致多年新藥研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)表明，廣譜型酪氨酸激酶抑制劑體現(xiàn)出更有希望的前景廣譜型抑制劑廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個(gè)靶點(diǎn)/通路，比NatureReviewsDrugDiscovery,2009上市和正在臨床研究的代表性廣譜型抑制劑NatureReviewsDrugDiscovery,口服的ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑抑制腫瘤生長(zhǎng)和新生血管生成FDA于2006年批準(zhǔn)Sunitinib上市，作為晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療藥物，以及對(duì)Gleevec不耐受或耐藥的胃腸道間質(zhì)腫瘤>10cdk20.6Src>10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4IGFR-10.008±0.003PDGFR?0.8Abl0.009±0.002KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNatureReviewsDrugDiscovery,2007口服的ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑>10cdk20.6Src

最早作為Raf激酶抑制劑進(jìn)行開發(fā)

2005年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其上市治療晚期腎細(xì)胞癌對(duì)肝癌和黑色素瘤也有較好效果Sorafenib最早作為Raf激酶抑制劑進(jìn)行開發(fā)SorafenibSorafenib治療晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間及均比對(duì)照組延長(zhǎng)3個(gè)月Llovetetal.,NEnglJMed,2008Sorafenib治療晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafen耐藥性分子靶向藥物的十年來啟示——EGFR抑制劑耐藥耐藥性分子靶向藥物的十年來啟示——EGFR抑制劑耐藥酪氨酸激酶抑制劑耐藥性基因突變導(dǎo)致藥物不結(jié)合

導(dǎo)致其他激酶激活導(dǎo)致磷酸酶功能降低獲得性耐藥內(nèi)在性耐藥冗余激酶的同步激活激酶下游分子突變癌基因沉默抑制EGFR導(dǎo)致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突變E-cadherin基因沉默酪氨酸激酶抑制劑耐藥性獲得性耐藥內(nèi)在性耐藥冗余激酶的同步激活EGFR突變導(dǎo)致耐藥NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突變耐藥性突變?cè)雒粜酝蛔僂GFR酪氨酸790位點(diǎn)的突變(T790M)是EGFR抑制劑最重要的耐藥機(jī)制之一EGFR抑制劑耐藥的病人中約有50%具有該突變EGFR突變導(dǎo)致耐藥NatureReviewsCancec-Met擴(kuò)增導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met擴(kuò)增EGFR抑制劑耐藥EGFR抑制劑敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制劑耐藥的肺癌細(xì)胞中c-Met擴(kuò)增c-Met通過ERBB3激活A(yù)KT從而產(chǎn)生耐藥c-Met擴(kuò)增導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥McDermottetNatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐藥的治療策略——同時(shí)靶向多條通路NatureReviewsCancer,2011克服E聯(lián)合用藥及其策略分子靶向藥物十年啟示——聯(lián)合用藥及其策略分子靶向藥物十年啟示——聯(lián)合用藥分子靶向與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥——主導(dǎo)分子靶向藥物聯(lián)合用藥其他（與激素、放射治療聯(lián)用等）基于藥物作用特點(diǎn)的聯(lián)合用藥基于藥物作用機(jī)制的聯(lián)合用藥基于藥物毒性的聯(lián)合用藥基于耐藥機(jī)制的聯(lián)合用藥基于給藥方案的聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥策略：聯(lián)合用藥方式：聯(lián)合用藥分子靶向與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥——主導(dǎo)基于藥物作用特分子靶向藥物聯(lián)合用藥Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,2010抑制同一作用靶點(diǎn)抑制通路上下游抑制具有代償功能的不同通路分子靶向藥物聯(lián)合用藥Kummaretal.,Natur分子靶向藥物聯(lián)合用藥——Regalesetal.,JClinInvest.2009新一代不可逆的EGFR抑制劑BIBW-2992與EGFR單克隆抗體cetuximab聯(lián)用能顯著抑制erlotinib耐藥的EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶點(diǎn)分子靶向藥物聯(lián)合用藥——Regalesetal.,J分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007不可逆EGFR抑制劑HKI-272與Rapamycin聯(lián)用，能顯著抑制EGFRT790M-L858突變的肺癌移植瘤分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向通路上下游Lietal.,分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向具有代償功能的不同通路Engelmanetal.,NatureMedicine,2008分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向具有代償功能的不同通路Engel細(xì)胞毒藥物重要性分子靶向藥物十年啟示——主導(dǎo)地位聯(lián)合用藥細(xì)胞毒藥物重要性分子靶向藥物十年啟示——主導(dǎo)地位細(xì)胞毒類藥物在腫瘤治療中的主導(dǎo)地位市場(chǎng)份額傳統(tǒng)的治療手段仍然是臨床治療第一選擇，化療藥以產(chǎn)品數(shù)量計(jì)占有最大的癌癥治療市場(chǎng)化療藥市場(chǎng)在2004-2013年內(nèi)會(huì)顯示穩(wěn)定的成長(zhǎng)，年均增速8.8%適應(yīng)癥對(duì)絕大多數(shù)腫瘤有效1470億美元2200億美元細(xì)胞毒類藥物在腫瘤治療中的主導(dǎo)地位市場(chǎng)份額適應(yīng)癥1470億美聯(lián)合優(yōu)勢(shì)：降低有效藥物劑量減少毒性

克服細(xì)胞毒類藥物對(duì)細(xì)胞內(nèi)某些信號(hào)通路激活對(duì)抗腫瘤作用造成的影響分子靶向藥物與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合用藥聯(lián)合優(yōu)勢(shì)：分子靶向藥物與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合用藥Bevacizumab與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用重組的人類單克隆抗體，拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF，抑制腫瘤新生血管生成2004年獲得FDA批準(zhǔn)上市與多種化療藥物聯(lián)合用藥治療20余種惡性腫瘤2010年銷售額超過60億美元Bevacizumab臨床應(yīng)用——主要通過與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥Bevacizumab與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用重組的人類單克隆抗體臨床毒副作用分子靶向藥物十年啟示——臨床毒副作用分子靶向藥物十年啟示——分子靶向藥物一般不良反應(yīng)分子靶向藥物一般不良反應(yīng)分子靶向藥物嚴(yán)重毒副作用Rapidtumorre-growthandreboundrevascularization(“tumorflare”)aftertherapyisstopped（腫瘤反彈、血管重建）Increaseinmalignantaggressiveness(invasiveness/metastasis)（腫瘤轉(zhuǎn)移）分子靶向藥物嚴(yán)重毒副作用55歲婦女，8年前腎癌右腎切除5年后用干擾素alpa，9個(gè)月后復(fù)發(fā)；IL-2用3個(gè)月無法耐受停藥改用Sunitinib，起始劑量50mg/day，6周一療程，其中4周用藥治療、2周間歇，期間發(fā)生骨轉(zhuǎn)移一項(xiàng)63例病例回顧性調(diào)查出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移占9.5%Sunitinib的4/2治療方案可導(dǎo)致腫瘤flare-up已成為事實(shí)TKI治療前TKI停藥期間Sunitinib對(duì)RRC治療給藥間歇引起腫瘤轉(zhuǎn)移Wolteretal.,ActaOncol.200955歲婦女，8年前腎癌右腎切除5年后用干擾素alpa，9個(gè)VEGFR抑制劑抑制腫瘤生長(zhǎng)同時(shí)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移2009VEGFR抑制劑抑制腫瘤生長(zhǎng)同時(shí)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移2009采用臨床相同治療方案，在SCID小鼠印證Sunitinib能夠明顯導(dǎo)致多器官腫瘤轉(zhuǎn)移DaysPostTumorImplantation7142130GroupA1234567GroupD12345GroupE12345GroupB1234567GroupC123456727Ebosetal.CancerCell,15:232-239,2009采用臨床相同治療方案，在SCID小鼠印證SunitinibAntiangiogenicTherapyH1F-1Angiogenesisinhibitors:motivatorsofmetastasis?SteegP.NatureMedicine,2003Ahypoxictwistinmetastasis?PeinadoH.NatureCellBiology,2008TumorResponseandElevatedTumorHypoxiaproangiogenicgenesinvasion-relatedgenes(e.g.c-met)metastasis-relatedgenes(e.g."twist")增加/加重腫瘤缺氧狀態(tài)、導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)AntiangiogenicH1F-1Angiogene個(gè)體化治療與生物標(biāo)志物分子靶向藥物十年來啟示——個(gè)體化治療與生物標(biāo)志物分子靶向藥物十年來啟示全球銷售排行榜排名前30位的“重磅炸彈”級(jí)藥物通常有效性也不過40-60%一種抗腫瘤藥物僅對(duì)個(gè)別腫瘤組織類型的部分患者有一定療效約1/6的使用者發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)已經(jīng)成為人類第5大死亡原因遺傳因素、環(huán)境因素、遺傳-環(huán)境因素的相互作用，是造成藥物反應(yīng)（藥物效應(yīng)和毒性）個(gè)體和種族差異的主要原因個(gè)體化治療的必要性全球銷售排行榜排名前30位的“重磅炸彈”級(jí)藥物通常有效性也不甄別遺傳和非遺傳因素在藥物反應(yīng)中的細(xì)微差別，區(qū)分藥物反應(yīng)潛在的“有效人群”、“無效人群”和“毒性人群”，才能科學(xué)指導(dǎo)臨床合理用藥，提供安全、有效的聯(lián)合用藥方案，避免藥物不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)量體裁衣的個(gè)體化藥物治療甄別遺傳和非遺傳因素在藥物反應(yīng)中的細(xì)微差別，區(qū)分藥物反應(yīng)潛在治療非小細(xì)胞肺癌明星藥物——Iressa

選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033μMOthercellularkinases：IC50>3

μM2002年7月，Iressa在日本被批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)的或者是復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞性肺癌2003年5月，Iressa又被美國FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)含鉑類方案和紫杉萜化療后仍繼續(xù)惡化晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療非小細(xì)胞肺癌明星藥物——Iressa選擇性抑制EGLynch等科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在IRESSA治療效果比較好的腫瘤患者中，大約有89％以上的患者其腫瘤中EGFR激酶區(qū)是突變的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤樣品中發(fā)現(xiàn)了30種以上的EGFR激酶區(qū)(exons18-24)的突變非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤樣品中EGFR激酶區(qū)突變的發(fā)生率和與IRESSA有效性，如性別、種族等是一致的Lynchetal2004;Paezetal2004EGFR酪氨酸激酶突變對(duì)IRESSA的反應(yīng)Lynch等科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在IRESSA治療效果比較好的腫瘤患Iressa成功啟示

Iressa的優(yōu)勢(shì)人群：EGFR突變型的非小細(xì)胞肺癌患者

亞洲人

不抽煙的人群

女性

首次證實(shí)了分子靶點(diǎn)藥物特別是酪氨酸激酶抑制劑治療惡性實(shí)體腫瘤的有效性分子靶向藥物具有局限性，不同類型的腫瘤甚至同一腫瘤的不同亞型都需要有不同的針對(duì)性藥物Iressa成功啟示Iressa的優(yōu)勢(shì)人群：EEML4-ALK融合蛋白EML4-ALK融合蛋白:棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4（EML4）與間變淋巴瘤激酶（ALK）的融合基因EML4-ALK染色體2短臂重排突變突變體活性能被ALK抑制劑抑制Chr2NatureReviewsDrugDiscovery,2009EML4-ALK融合蛋白EML4-ALK融合蛋白:棘皮動(dòng)物微EML4-ALK為非小細(xì)胞肺癌亞型的分子標(biāo)志物JClinOncol,2009無EGFR和KRAS基因突變腺癌病人非或極輕度吸煙者年輕

無性別、無年齡差異EGFR抑制劑單藥鉑類細(xì)胞毒藥物聯(lián)合用藥NSCLC肺癌中ALK陽性率約為3%-7%每年有40,000例NSCLC肺癌病人ALK陽性NSCLC亞型分子標(biāo)志物EML4-ALK為非小細(xì)胞肺癌亞型的分子標(biāo)志物JClinRightTargetRightMoleculeRightPatientRightBiomarkerRightDose分子靶向藥物的研究策略FiveRights(5R)RightTarget分子靶向藥物的研究策略FiveRi1、腫瘤基因組發(fā)生了哪些改變？2、腫瘤基因組的改變對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有什么樣的推動(dòng)作用？1、腫瘤基因組發(fā)生了哪些改變？1、食管鱗癌基因組存在哪些改變？2、食管鱗癌基因組的改變對(duì)其發(fā)生發(fā)展具有什么樣的促進(jìn)作用？3、食管鱗癌基因組改變是否具有發(fā)展成為分子標(biāo)志的潛力？1、食管鱗癌基因組存在哪些改變？食管鱗癌存在大量的基因組改變Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管鱗癌存在大量的基因組改變Shietal.Clini食管不典型增生中存在眾多的基因組改變Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管不典型增生中存在眾多的基因組改變Shietal.C11q13是早期病變與食管鱗癌共有的基因組改變Shietal.Clinical&TranslationalOncology.201311q13是早期病變與食管鱗癌共有的基因組改變ShietShietal.ClinicalCancerResearch.2013ANO1可能是早期病變與食管鱗癌中11q13.3擴(kuò)增的靶基因Shietal.ClinicalCancerRes與預(yù)后相關(guān)的基因組改變Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011與預(yù)后相關(guān)的基因組改變Shietal.Genes&與預(yù)后相關(guān)的基因組改變Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011與預(yù)后相關(guān)的基因組改變Shietal.Genes&直腸癌的基因組改變Shietal.GMCMedicalGenomics.2012LiangandShietal.OncologyReports.2013ZhouandShietal.Cancerbiomarkers.2013直腸癌的基因組改變Shietal.GMCMedica細(xì)胞毒分子靶向腫瘤藥物

20112011GleevecIressaAvastin細(xì)胞毒分子靶向腫瘤藥物20112細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

腫瘤新生血管生成胞外基質(zhì)

細(xì)胞周期分子靶向抗腫瘤藥物主要分類細(xì)胞凋亡

DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)

表觀遺傳修飾系統(tǒng)

腫瘤代謝腫瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路MAPK信號(hào)通路細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子靶向抗腫瘤藥物主要分類蛋白酪氨酸激酶抑制劑癌基因依賴型腫瘤罕見腫瘤治療廣譜型與特異型

耐藥性分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示聯(lián)合用藥策略細(xì)胞毒類藥物毒副作用個(gè)性化治療癌基因依賴型腫瘤分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示聯(lián)合用藥策略癌基因依賴型腫瘤(OncogeneAddiction)分子靶向藥物十年啟示——一種腫瘤、一個(gè)基因、一個(gè)藥物乳腺癌——HER2慢性粒細(xì)胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF癌基因依賴型腫瘤(OncogeneAddiction)分子癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴(OncogeneAddiction)：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象——Weinstein于2002年提出癌基因依賴型腫瘤：OsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴(OncogeneAddicti乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達(dá)乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin靶向HER2的單克隆抗體——首個(gè)用于臨床的分子靶向藥物首次于1998年被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療單藥或與細(xì)胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin靶向HER2的慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號(hào)染色體上的Abl原癌基因與第22號(hào)染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活90%以上慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓細(xì)胞中存在特征性的費(fèi)城染色體慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號(hào)染色體上的靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec口服用藥專一性強(qiáng)毒副作用小對(duì)正常細(xì)胞影響很小2001年5月FDA批準(zhǔn)Gleevec上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec2001年絲-蘇氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變惡性黑色素瘤與B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004纈氨酸谷氨酸絲-蘇氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子惡性Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E突變體的抑制劑口服有效，目前處于臨床III期研究對(duì)80%B-RAFV600E突變的惡性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤PLX4032Flahertyetal.NEngJMed,2Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潛在問題——耐藥性產(chǎn)生40%患者使用8-12個(gè)月后產(chǎn)生顯著耐藥耐藥機(jī)制一：通過COT激活MEK耐藥機(jī)制二：通過RTKs例如PDGFRβ代償MEK下游信號(hào)通路Johannessenetal,Nature,201罕見腫瘤治療分子靶向藥物的十年啟示——Hedgehog抑制劑（基底細(xì)胞瘤）PARP抑制劑（BRCA突變的乳腺癌）(Orphantumor)罕見腫瘤治療分子靶向藥物的十年啟示——Hedgehog抑制劑罕見腫瘤(Orphantumor)罕見腫瘤(Orphantumor)：發(fā)病極低(<200,000)，少獲得研究資助FromEuropeanSocietyforMedicalOncology罕見腫瘤(Orphantumor)罕見腫瘤(OrphanHedgehog通路正常情況靜息和激活兩種狀態(tài)細(xì)胞分泌的Hedgehog抑制靶細(xì)胞表面受體Patched(Ptch)，從而削弱后者對(duì)效應(yīng)分子Smoothened(Smo)的抑制作用在早期發(fā)育過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，但在健康的成年人中呈靜息狀態(tài)調(diào)控異常Hedgehog通路信號(hào)分子的突變可導(dǎo)致部分腫瘤的惡性生長(zhǎng)，包括兒童最常見的腦部惡性腫瘤髓母細(xì)胞瘤以及許多成年人腫瘤，尤其是基底細(xì)胞癌Hedgehog通路正常情況調(diào)控異常靶向Hedgehog通路抑制劑GDC-0449阻斷Hedgehog-ligand細(xì)胞表面受體PTCH和/或SMOCruis和Roche聯(lián)合研發(fā)自2009年2月起開始臨床II期研究，單藥給藥用于晚期基底細(xì)胞癌患者靶向Hedgehog通路抑制劑GDC-0449阻斷HedgeGDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌VonHoffetal,NEnglJMed,2009PhaseIstudy33例原位或轉(zhuǎn)移的晚期基底細(xì)胞癌患者GDC-0449單藥口服給藥

PR(16/33)

,CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33)GDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌VonHoffetGDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌最新進(jìn)展AACR,2011——PhaseIIreportfrom2011AACRannualconference36例基底細(xì)胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服給藥，其他12例給予安慰劑GDC-0449給藥組比對(duì)照組腫瘤體積顯著減小GDC-0449預(yù)防新的腫瘤的發(fā)生多發(fā)性基底細(xì)胞癌的高?；颊?，有效的藥物治療來代替多次手術(shù)，可避免手術(shù)導(dǎo)致的毀容GDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌最新進(jìn)展AACR,20BRCAmutationcancerriskBRCA與乳腺癌重要的DNA損傷修復(fù)蛋白BRCA基因產(chǎn)物的缺乏與散發(fā)性或遺傳性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)Courtesy:MyriadGenetics.IncBRCAmutationcancerriskBRCA與臨床研究PARP-1抑制劑BSI-201*** Triplenegativebreastcancer

PhaseIII

Braincancer(malignantglioma);uterinePhaseII(endometrial)cancer;ovariancancerAZD2281*** Metastaticbreastcancer

PhaseIIIadvancedovariancancer;

Ovariancancer PhaseIABT-888Metastaticbreastcancer,PhaseIImetastaticmelanoma,braincancerAG-14699

Solidtumors,metastaticbreastcancerPhaseIIadvancedovariancancer

INO-1001

Malignantmelanoma PhaseIIMK-4827

Ovariancancer;advancedsolidtumors

PhaseICEP-9722 advancedsolidcancer Phase

I

Agent

Indication Phaseofdevelopment

臨床研究PARP-1抑制劑BSI-201*** Triple廣譜型與特異性分子靶向藥物十年啟示——廣譜型與特異性分子靶向藥物十年啟示——

廣譜型抑制劑

特異型抑制劑廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個(gè)靶點(diǎn)/通路，比特異性的酪氨酸激酶抑制劑具有更好臨床表現(xiàn)，但毒副作用大廣譜型酪氨酸激酶抑制劑如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已經(jīng)證實(shí)比特異性抑制劑具有更好的治療效果，毒副作用可耐受特異型酪氨酸激酶抑制劑靶點(diǎn)專一、毒副作用小、但療效不理想。特異型抑制劑如SU5416SU6668臨床試驗(yàn)失敗，主要是激活下游信號(hào)通路的交互代償作用和旁路導(dǎo)致多年新藥研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)表明，廣譜型酪氨酸激酶抑制劑體現(xiàn)出更有希望的前景廣譜型抑制劑廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個(gè)靶點(diǎn)/通路，比NatureReviewsDrugDiscovery,2009上市和正在臨床研究的代表性廣譜型抑制劑NatureReviewsDrugDiscovery,口服的ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑抑制腫瘤生長(zhǎng)和新生血管生成FDA于2006年批準(zhǔn)Sunitinib上市，作為晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療藥物，以及對(duì)Gleevec不耐受或耐藥的胃腸道間質(zhì)腫瘤>10cdk20.6Src>10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4IGFR-10.008±0.003PDGFR?0.8Abl0.009±0.002KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNatureReviewsDrugDiscovery,2007口服的ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑>10cdk20.6Src

最早作為Raf激酶抑制劑進(jìn)行開發(fā)

2005年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其上市治療晚期腎細(xì)胞癌對(duì)肝癌和黑色素瘤也有較好效果Sorafenib最早作為Raf激酶抑制劑進(jìn)行開發(fā)SorafenibSorafenib治療晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間及均比對(duì)照組延長(zhǎng)3個(gè)月Llovetetal.,NEnglJMed,2008Sorafenib治療晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafen耐藥性分子靶向藥物的十年來啟示——EGFR抑制劑耐藥耐藥性分子靶向藥物的十年來啟示——EGFR抑制劑耐藥酪氨酸激酶抑制劑耐藥性基因突變導(dǎo)致藥物不結(jié)合

導(dǎo)致其他激酶激活導(dǎo)致磷酸酶功能降低獲得性耐藥內(nèi)在性耐藥冗余激酶的同步激活激酶下游分子突變癌基因沉默抑制EGFR導(dǎo)致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突變E-cadherin基因沉默酪氨酸激酶抑制劑耐藥性獲得性耐藥內(nèi)在性耐藥冗余激酶的同步激活EGFR突變導(dǎo)致耐藥NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突變耐藥性突變?cè)雒粜酝蛔僂GFR酪氨酸790位點(diǎn)的突變(T790M)是EGFR抑制劑最重要的耐藥機(jī)制之一EGFR抑制劑耐藥的病人中約有50%具有該突變EGFR突變導(dǎo)致耐藥NatureReviewsCancec-Met擴(kuò)增導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met擴(kuò)增EGFR抑制劑耐藥EGFR抑制劑敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制劑耐藥的肺癌細(xì)胞中c-Met擴(kuò)增c-Met通過ERBB3激活A(yù)KT從而產(chǎn)生耐藥c-Met擴(kuò)增導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥McDermottetNatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐藥的治療策略——同時(shí)靶向多條通路NatureReviewsCancer,2011克服E聯(lián)合用藥及其策略分子靶向藥物十年啟示——聯(lián)合用藥及其策略分子靶向藥物十年啟示——聯(lián)合用藥分子靶向與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥——主導(dǎo)分子靶向藥物聯(lián)合用藥其他（與激素、放射治療聯(lián)用等）基于藥物作用特點(diǎn)的聯(lián)合用藥基于藥物作用機(jī)制的聯(lián)合用藥基于藥物毒性的聯(lián)合用藥基于耐藥機(jī)制的聯(lián)合用藥基于給藥方案的聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥策略：聯(lián)合用藥方式：聯(lián)合用藥分子靶向與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥——主導(dǎo)基于藥物作用特分子靶向藥物聯(lián)合用藥Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,2010抑制同一作用靶點(diǎn)抑制通路上下游抑制具有代償功能的不同通路分子靶向藥物聯(lián)合用藥Kummaretal.,Natur分子靶向藥物聯(lián)合用藥——Regalesetal.,JClinInvest.2009新一代不可逆的EGFR抑制劑BIBW-2992與EGFR單克隆抗體cetuximab聯(lián)用能顯著抑制erlotinib耐藥的EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶點(diǎn)分子靶向藥物聯(lián)合用藥——Regalesetal.,J分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007不可逆EGFR抑制劑HKI-272與Rapamycin聯(lián)用，能顯著抑制EGFRT790M-L858突變的肺癌移植瘤分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向通路上下游Lietal.,分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向具有代償功能的不同通路Engelmanetal.,NatureMedicine,2008分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向具有代償功能的不同通路Engel細(xì)胞毒藥物重要性分子靶向藥物十年啟示——主導(dǎo)地位聯(lián)合用藥細(xì)胞毒藥物重要性分子靶向藥物十年啟示——主導(dǎo)地位細(xì)胞毒類藥物在腫瘤治療中的主導(dǎo)地位市場(chǎng)份額傳統(tǒng)的治療手段仍然是臨床治療第一選擇，化療藥以產(chǎn)品數(shù)量計(jì)占有最大的癌癥治療市場(chǎng)化療藥市場(chǎng)在2004-2013年內(nèi)會(huì)顯示穩(wěn)定的成長(zhǎng)，年均增速8.8%適應(yīng)癥對(duì)絕大多數(shù)腫瘤有效1470億美元2200億美元細(xì)胞毒類藥物在腫瘤治療中的主導(dǎo)地位市場(chǎng)份額適應(yīng)癥1470億美聯(lián)合優(yōu)勢(shì)：降低有效藥物劑量減少毒性

克服細(xì)胞毒類藥物對(duì)細(xì)胞內(nèi)某些信號(hào)通路激活對(duì)抗腫瘤作用造成的影響分子靶向藥物與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合用藥聯(lián)合優(yōu)勢(shì)：分子靶向藥物與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合用藥Bevacizumab與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用重組的人類單克隆抗體，拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF，抑制腫瘤新生血管生成2004年獲得FDA批準(zhǔn)上市與多種化療藥物聯(lián)合用藥治療20余種惡性腫瘤2010年銷售額超過60億美元Bevacizumab臨床應(yīng)用——主要通過與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥Bevacizumab與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用重組的人類單克隆抗體臨床毒副作用分子靶向藥物十年啟示——臨床毒副作用分子靶向藥物十年啟示——分子靶向藥物一般不良反應(yīng)分子靶向藥物一般不良反應(yīng)分子靶向藥物嚴(yán)重毒副作用Rapidtumorre-growthandreboundrevascularization(“tumorflare”)aftertherapyisstopped（腫瘤反彈、血管重建）Increaseinmalignantaggressiveness(invasiveness/metastasis)（腫瘤轉(zhuǎn)移）分子靶向藥物嚴(yán)重毒副作用55歲婦女，8年前腎癌右腎切除5年后用干擾素alpa，9個(gè)月后復(fù)發(fā)；IL-2用3個(gè)月無法耐受停藥改用Sunitinib，起始劑量50mg/day，6周一療程，其中4周用藥治療、2周間歇，期間發(fā)生骨轉(zhuǎn)移一項(xiàng)63例病例回顧性調(diào)查出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移占9.5%Sunitinib的4/2治療方案可導(dǎo)致腫瘤flare-up已成為事實(shí)TKI治療前TKI停藥期間Sunitinib對(duì)RRC治療給藥間歇引起腫瘤轉(zhuǎn)移Wolteretal.,ActaOncol.200955歲婦女，8年前腎癌右腎切除5年后用干擾素alpa，9個(gè)VEGFR抑制劑抑制腫瘤生長(zhǎng)同時(shí)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移2009VEGFR抑制劑抑制腫瘤生長(zhǎng)同時(shí)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移2009采用臨床相同治療方案，在SCID小鼠印證Sunitinib能夠明顯導(dǎo)致多器官腫瘤轉(zhuǎn)移DaysPostTumorImplantation7142130GroupA1234567GroupD12345GroupE12345GroupB1234567GroupC123456