新藥藥代動(dòng)力學(xué)中的若干問題

孫瑞元

241001安徽蕪湖皖南醫(yī)學(xué)/p>

新藥藥代動(dòng)力學(xué)中的若干問題

孫瑞元

24101

一

新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定

一新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定

21動(dòng)物藥代

化學(xué)藥,生物藥:(資料27)

1類全新:單次(3個(gè)劑量),多次,口服者加食物影響.

CT曲線,藥代特征,藥代參數(shù),

組織分布,血漿蛋白結(jié)合.

消除(尿,糞,膽),結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化,藥酶影響.

4類改根:單次為主.

2類新途,5類改根(第20條說明)

速,緩,控釋者,做單次多次

中藥,天然藥:(資料28)

1,4類:新單體有效成分:同化學(xué)藥

6類:(第8,9項(xiàng)說明,未提動(dòng)物藥代)

1動(dòng)物藥代

化學(xué)藥,生物藥:(資料273

2人體藥代

化學(xué)藥,生物藥:

1類全新:全做,單次,多次,3個(gè)劑量+臨床

2類新途:同上+臨床

3類國(guó)內(nèi)新:單次,多次,(臨床劑量)+臨床

4類改根:同上+臨床

5類改劑:特釋做單次多次藥代對(duì)比+臨床

中藥,天然藥:

1類中有效成分單體:全做,同化學(xué)藥

*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

2人體藥代

化學(xué)藥,生物藥:

4

二

藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

二藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

5

1藥代學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥動(dòng)學(xué),PK

研究藥物的吸收(A),分布(D),化學(xué)轉(zhuǎn)化(M),

消除(E)等體內(nèi)過程的規(guī)律(ADME).

2臨床意義

保障用藥的有效性和安全性

I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時(shí)間

證實(shí)速釋,緩釋,控釋特征.

II期:肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響

III期:種族,代謝物,對(duì)藥酶的干擾

1藥代學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥動(dòng)學(xué),PK

研究63C-T

曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室3C-T曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室74房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V14房室模型

一室模型85藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義

1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度

2分布Vd是表觀分布容積.

Vd接近0.1L/kg說明藥物主要在血中

Vd>>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象

3消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2,T1/2β,CL反映藥物的消除速度.

4尿排率過大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意

5個(gè)體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控.5藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義

1吸收AUC9AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCmax,TmaxCp,TpAUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCma10C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動(dòng)物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積C=D/VdVd=D/C11C-T曲線lnC-T曲線

一室(少見)二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)

在lnC-T曲線中,便于直觀分辨房室情況.

決定用藥間隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ

現(xiàn)主張統(tǒng)一用T1/2z終末半衰期C-T曲線lnC-T曲線一室(少見)126數(shù)據(jù)的選擇

1)AUC：有四種

AUC(0-t)梯形計(jì)算值

AUC(0-∞)梯形計(jì)算值

AUC*(0-t)積分?jǐn)M合值

AUC*(0-∞)積分?jǐn)M合值

2)Cmax:有兩種

實(shí)測(cè)值(Cmax),擬合值(Cp)

3)Tmax:有兩種

實(shí)測(cè)值(Tmax),擬合值(Tp)

4)Vd:有兩種

以kg計(jì)算,如2L/kg

以人計(jì)算,如120L6數(shù)據(jù)的選擇

1)AUC：有四種

137主要參數(shù)

1)房室模型參數(shù)

血樣

靜注:零時(shí)血濃(C0)KeT1/2VdClAUC

非靜注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告T1/2αT1/2β

尿樣

排出累加曲線,尿排總量,尿排率7主要參數(shù)

1)房室模型參數(shù)

血樣

14

2)非房室模型(統(tǒng)計(jì)距)參數(shù)

FDA規(guī)定要報(bào),DFDA規(guī)定生物利用度要報(bào)

不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量少

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法計(jì)算的曲線下面積,與吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滯留時(shí)間.與終末半衰期類似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滯留時(shí)間的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收時(shí)間.與吸收半衰期類似.

2)非房室模型(統(tǒng)計(jì)距)參數(shù)

FDA規(guī)定要報(bào),DFD15

3)非線性模型的參數(shù)

某些藥物的消除有限速因素,當(dāng)濃度很高時(shí)只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為”非線性藥代“

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其藥代學(xué)特征是:靜注的lnC-T曲線

開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線

其藥代參數(shù)是:

Vm最大消除速率,反映限速時(shí)的消除速率

Km米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度

3)非線性模型的參數(shù)

某些藥物的消除有限速因素,16lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線lnC-T曲線C-T曲線線性線性非線性lnC-T圖上179藥代動(dòng)力學(xué)特征

線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型非線性模型

動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)

C-T圖曲線直線

lnC-T圖直線曲線

消除特點(diǎn)恒比消除恒量消除

濃度變化無關(guān)高段非線性,低段趨線性

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動(dòng)力學(xué)特征

線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)

先零級(jí),后一級(jí)

C-T圖曲線先直線后曲線

lnC-T圖直線先曲線后直線

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動(dòng)力學(xué)特征

線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較

18

(二)樣本濃度測(cè)定

1方法學(xué)論證方法學(xué)探索試驗(yàn)的報(bào)告

標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度

標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍,涵蓋實(shí)測(cè)濃度.R>

靈敏度最低檢出限,能測(cè)3-5個(gè)t1/2,或峰值的1/10

特異性干擾峰能分開

精密度日內(nèi)及日間差異(3個(gè)濃度X5次,RSD<15%)

準(zhǔn)確度(相對(duì)回收率)3個(gè)濃度X3次,RSD<15%

回收率(絕對(duì)回收率)3個(gè)濃度,均>50%

穩(wěn)定性樣本保存條件及時(shí)間的論證

可靠性隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線,質(zhì)控管,生物法重復(fù)2次

規(guī)范性圖譜整理,按規(guī)定的統(tǒng)一編號(hào)(二)樣本濃度測(cè)定

1方法學(xué)論證方19

2特殊情況

用腹腔注射,麻醉時(shí),應(yīng)說明理由及方法

國(guó)內(nèi)三家證明無法檢測(cè),可申請(qǐng)暫時(shí)免做

擬合失敗:與數(shù)值偏離有關(guān).一是擬合不出,

一是擬合出負(fù)值.這時(shí)有理由可舍去一點(diǎn)不用.

所有不用之點(diǎn)要加括號(hào),并說明理由

1)離群值:

同時(shí)間點(diǎn)的M±2.5SD之外者,可加括號(hào)不用.

但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者,則應(yīng)留用.

2)中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測(cè)不出

允許說明理由,該點(diǎn)加括號(hào),不用.

2特殊情況

用腹腔注射,麻醉時(shí),應(yīng)說明理由及方法

20平臺(tái)假象滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象平臺(tái)假象滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象21

(四)藥代計(jì)算

1主要軟件

NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,

DAS,APK…等軟件

注意合法性,合理性,公認(rèn)性

2批處理

先用典型或多點(diǎn)的數(shù)據(jù)選擇最佳房室模型

再按此模型進(jìn)行統(tǒng)一計(jì)算,求均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差

3現(xiàn)規(guī)定房室模型及統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)都要報(bào)告

4對(duì)大劑量組要做非線性分析,判斷藥代特征.

(四)藥代計(jì)算

1主要軟件

NO22

(五)藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)

1注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾

食物種類,碳酸,酸性或合醇飲料,依從性

2注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾

劇烈活動(dòng),終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉

3注意觀察不良反應(yīng)

藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)

(五)藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)

1注意飲食對(duì)試驗(yàn)的235注意檢測(cè)方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù),日間差,日內(nèi)差

預(yù)期最高最低血濃范圍,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時(shí)性,

參比藥的選擇及理由.內(nèi)標(biāo)的選用及理由

血樣保存的條件及影響因素.

6注意預(yù)試信息

AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%

末次藥濃是否小于藥峰濃度中的10%

取樣點(diǎn)是否合適,藥峰附近如何增點(diǎn)

清洗期是否足夠長(zhǎng)

7注意分布研究

時(shí)相性及再分布現(xiàn)象

血液,筋膜的干擾,臟器的取材,吸干,勻漿5注意檢測(cè)方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù)24(六)緩控釋制劑

1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代

2多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)

5-7個(gè)半衰期后,取到3個(gè)谷濃度

3末次給藥后要做系列性的濃度測(cè)定

4要報(bào)告穩(wěn)態(tài)時(shí)AUCss,Cav平均濃度,DF波動(dòng)度

DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCavCmaxCminCav=AUCss/ττ(六)緩控釋制劑

1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代

2多25

緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題

Krkake

常被誤認(rèn)為吸收很慢,消除更慢.其實(shí)藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的.

只是加了緩釋劑,釋放一點(diǎn)吸收一點(diǎn).

體內(nèi)藥少時(shí),消除很少,血濃漸次上升.

血濃高了,消除也多一些,一面釋放吸收,一面消除,達(dá)到平衡,血濃穩(wěn)定.以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降.

所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率.釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑

緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題

26

三

人體藥代

三人體藥代

271受試對(duì)象健康志愿者,必要時(shí)可用患病志愿者.

男女兼有,19-45歲,相差<10歲.

體重在標(biāo)準(zhǔn)體重±10%,體重指數(shù)在20-27.

體重指數(shù)=體重kg/(身高M(jìn))2

注意觀察,取樣,監(jiān)護(hù).飲食的一致性

避免含醇及含炭酸飲料的干擾

2測(cè)定方法選用專一性強(qiáng)靈敏度高,誤差小者

注意標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度

九項(xiàng)指標(biāo):標(biāo)準(zhǔn)曲線,靈敏度,特異性,精密度,

準(zhǔn)確度,回收率,穩(wěn)定性,可靠性,規(guī)范性

3試驗(yàn)藥物應(yīng)是經(jīng)藥檢合格的同批號(hào)制劑1受試對(duì)象健康志愿者,必要時(shí)可用患病志愿者.

284試驗(yàn)設(shè)計(jì)

劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)

至少3個(gè)劑量,每組8-12人,可同時(shí)試驗(yàn)

先初試2人做13-16點(diǎn),每轉(zhuǎn)折段選3-4點(diǎn)

研究中血樣一般不得少于10點(diǎn)(11-13個(gè)點(diǎn))

靜注者取零時(shí)血藥濃度(Co)

尿樣應(yīng)在用藥前排空尿液

每隔2-4h一次,收取24-48h的尿樣

記錄尿量,取一定容量尿液,冷凍備用4試驗(yàn)設(shè)計(jì)

劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)

至少29先初試2人,各測(cè)15點(diǎn),選出0.511.522.53481224較合適的10個(gè)點(diǎn)(黃實(shí)心點(diǎn))先初試2人,各測(cè)15點(diǎn),選出303藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算

由每個(gè)受試者的各時(shí)間的血藥濃度

分別繪出血濃-時(shí)間曲線(CT曲線)

先計(jì)算每人的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

再計(jì)算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差.不宜用血濃均值

用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS軟件

注意合法性,注意AUC有四種計(jì)算法

3藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算

由每個(gè)受試者的31AUC*AUCAUC*+AUC+四種AUCAUC*AUCAUC*+AUC+四種AUC32

6人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)總結(jié)

(1)主要參數(shù)

血樣靜注者報(bào)告零時(shí)血藥濃度(C0),V,Cl

非靜注者報(bào)告Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告T1/2α,T1/2β

尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥物排出累加曲線,

尿排總量及占給藥總量的百分率(尿排率).

(2)藥代動(dòng)力學(xué)特征

房室模型線性或非線性動(dòng)力學(xué)

線性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比

非線性大劑量時(shí),T1/2明顯延長(zhǎng)

AUCCmax與劑量呈超比例增加

6人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)總結(jié)

(1)主要參數(shù)

331501608040201052.51.25非線性線性

lnC限速消除(20mg/L)/h150160非線性線性限速消除(20mg/L)/h34(3)體內(nèi)過程分析

吸收AUC反映吸收程度Ka是吸收速率常數(shù)

分布Vd是表觀分布容積.有L,L/L/kg兩種表達(dá)

Vd在0.1L/kg左右常說明藥物主要在血中

Vd>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象.

消除ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2,T1/2β,Cl反映藥物的消除速度,

尿排率過大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意.

個(gè)體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控.

(3)體內(nèi)過程分析

吸收AUC反映吸收程357臨床給藥方案的制定

(1)根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量

(2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué),確定用藥間隔時(shí)間.

注意藥效與血濃并不一定相平行

(3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類,確定臨床研究時(shí)重點(diǎn)

觀察的項(xiàng)目和檢測(cè)頻率

(4)根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率,確定入組標(biāo)準(zhǔn),排除

標(biāo)準(zhǔn),對(duì)肝,腎,心,血象等功能情況的限定

7臨床給藥方案的制定

(1)根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床36

九人體藥動(dòng)學(xué)研究中應(yīng)注意的問題

(1)注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾

食物種類,炭酸,酸性或合醇飲料

(2)注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾

劇烈活動(dòng),終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉

(3)注意觀察不良反應(yīng)

藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)

(4)耐受性試驗(yàn)與人體藥代同步進(jìn)行的問題

原則上應(yīng)分別進(jìn)行

在初步了解耐受性后,可在后續(xù)受試者同步

進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn).

九人體藥動(dòng)學(xué)研究中應(yīng)注意的問題

(1)注意飲食對(duì)試37

四動(dòng)物藥代

四動(dòng)物藥代38

三動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)

(一)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1動(dòng)物種類家犬為主,不用兔,可用大鼠

2劑量組至少3個(gè)劑量,以便分析藥代特征

3例數(shù)每組6-10例,雌雄各半，同步試驗(yàn).

4準(zhǔn)備前一周體驗(yàn)，驅(qū)蟲，前12h禁食不禁水

5麻醉最好不麻醉，必要時(shí)淺麻醉

三動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)

(一)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

39

6給藥

1)藥液灌胃

先灌生理鹽水10ml(犬)2ml(大鼠)

再灌藥液或混懸液40ml(犬)5ml(大鼠)

再灌50ml(3ml)生理鹽水.壓管抽出.

2)藥片灌胃

用血管鉗送到咽后壁,再灌鹽水.壓管抽出.

3)靜注

用下肢隱靜脈(頸外靜脈)可手術(shù)暴露.

個(gè)別情況可腹腔注射.不用皮下注射.

6給藥

1)藥液灌胃

先灌生理40

7取血預(yù)先制備肝素附壁管抗凝

總采血量不超過體重的1/100.

犬頸外靜脈,上腔靜脈,舌下靜脈

鼠頸外靜脈,尾靜脈(允許減壓加溫)

8專人計(jì)時(shí)先制表,處理后填入操作人姓名

9編號(hào)編好取用,專人發(fā)管收管

藥名,劑量號(hào),動(dòng)物號(hào),(周期號(hào)),時(shí)間序號(hào)

如(A3-2-1-5,B6-13-2-5等)

10血樣點(diǎn)血樣一般不少于10點(diǎn),每段3-4點(diǎn).

初試2例,靜注者取零時(shí)血藥濃度(C0)

7取血預(yù)先制備肝素附壁管抗凝

總采血41

(二)報(bào)告內(nèi)容

1藥代特征及藥代參數(shù):與人體藥代相同

對(duì)水溶性藥物提供絕對(duì)生物利用度(口服吸收率)

F=AUCNV/AUCIV

2組織分布12種臟器組織的3個(gè)時(shí)相的藥濃

3血漿蛋白結(jié)合率3個(gè)濃度,重復(fù)3次

4排泄試驗(yàn)測(cè)3個(gè)時(shí)相的尿,糞.膽汁中藥濃

每個(gè)時(shí)間點(diǎn),用5頭動(dòng)物的數(shù)據(jù)

由腎排泄者算腎排量,腎排速率

5活性代謝物及其藥代(創(chuàng)新藥加做)

6對(duì)藥酶的影響

(創(chuàng)新藥加做)(二)報(bào)告內(nèi)容

1藥代特征及藥代參數(shù):與人42

結(jié)束，謝謝！

孫瑞元

241001安徽蕪湖皖南醫(yī)學(xué)院

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結(jié)束，謝謝！

孫瑞元

241001安徽蕪湖皖43

新藥藥代動(dòng)力學(xué)中的若干問題

孫瑞元

241001安徽蕪湖皖南醫(yī)學(xué)/p>

新藥藥代動(dòng)力學(xué)中的若干問題

孫瑞元

241044

一

新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定

一新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定

451動(dòng)物藥代

化學(xué)藥,生物藥:(資料27)

1類全新:單次(3個(gè)劑量),多次,口服者加食物影響.

CT曲線,藥代特征,藥代參數(shù),

組織分布,血漿蛋白結(jié)合.

消除(尿,糞,膽),結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化,藥酶影響.

4類改根:單次為主.

2類新途,5類改根(第20條說明)

速,緩,控釋者,做單次多次

中藥,天然藥:(資料28)

1,4類:新單體有效成分:同化學(xué)藥

6類:(第8,9項(xiàng)說明,未提動(dòng)物藥代)

1動(dòng)物藥代

化學(xué)藥,生物藥:(資料2746

2人體藥代

化學(xué)藥,生物藥:

1類全新:全做,單次,多次,3個(gè)劑量+臨床

2類新途:同上+臨床

3類國(guó)內(nèi)新:單次,多次,(臨床劑量)+臨床

4類改根:同上+臨床

5類改劑:特釋做單次多次藥代對(duì)比+臨床

中藥,天然藥:

1類中有效成分單體:全做,同化學(xué)藥

*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

2人體藥代

化學(xué)藥,生物藥:

47

二

藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

二藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

48

1藥代學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥動(dòng)學(xué),PK

研究藥物的吸收(A),分布(D),化學(xué)轉(zhuǎn)化(M),

消除(E)等體內(nèi)過程的規(guī)律(ADME).

2臨床意義

保障用藥的有效性和安全性

I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時(shí)間

證實(shí)速釋,緩釋,控釋特征.

II期:肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響

III期:種族,代謝物,對(duì)藥酶的干擾

1藥代學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥動(dòng)學(xué),PK

研究493C-T

曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室3C-T曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室504房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V14房室模型

一室模型515藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義

1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度

2分布Vd是表觀分布容積.

Vd接近0.1L/kg說明藥物主要在血中

Vd>>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象

3消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2,T1/2β,CL反映藥物的消除速度.

4尿排率過大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意

5個(gè)體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控.5藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義

1吸收AUC52AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCmax,TmaxCp,TpAUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCma53C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動(dòng)物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積C=D/VdVd=D/C54C-T曲線lnC-T曲線

一室(少見)二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)

在lnC-T曲線中,便于直觀分辨房室情況.

決定用藥間隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ

現(xiàn)主張統(tǒng)一用T1/2z終末半衰期C-T曲線lnC-T曲線一室(少見)556數(shù)據(jù)的選擇

1)AUC：有四種

AUC(0-t)梯形計(jì)算值

AUC(0-∞)梯形計(jì)算值

AUC*(0-t)積分?jǐn)M合值

AUC*(0-∞)積分?jǐn)M合值

2)Cmax:有兩種

實(shí)測(cè)值(Cmax),擬合值(Cp)

3)Tmax:有兩種

實(shí)測(cè)值(Tmax),擬合值(Tp)

4)Vd:有兩種

以kg計(jì)算,如2L/kg

以人計(jì)算,如120L6數(shù)據(jù)的選擇

1)AUC：有四種

567主要參數(shù)

1)房室模型參數(shù)

血樣

靜注:零時(shí)血濃(C0)KeT1/2VdClAUC

非靜注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告T1/2αT1/2β

尿樣

排出累加曲線,尿排總量,尿排率7主要參數(shù)

1)房室模型參數(shù)

血樣

57

2)非房室模型(統(tǒng)計(jì)距)參數(shù)

FDA規(guī)定要報(bào),DFDA規(guī)定生物利用度要報(bào)

不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量少

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法計(jì)算的曲線下面積,與吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滯留時(shí)間.與終末半衰期類似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滯留時(shí)間的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收時(shí)間.與吸收半衰期類似.

2)非房室模型(統(tǒng)計(jì)距)參數(shù)

FDA規(guī)定要報(bào),DFD58

3)非線性模型的參數(shù)

某些藥物的消除有限速因素,當(dāng)濃度很高時(shí)只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為”非線性藥代“

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其藥代學(xué)特征是:靜注的lnC-T曲線

開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線

其藥代參數(shù)是:

Vm最大消除速率,反映限速時(shí)的消除速率

Km米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度

3)非線性模型的參數(shù)

某些藥物的消除有限速因素,59lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線lnC-T曲線C-T曲線線性線性非線性lnC-T圖上609藥代動(dòng)力學(xué)特征

線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型非線性模型

動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)

C-T圖曲線直線

lnC-T圖直線曲線

消除特點(diǎn)恒比消除恒量消除

濃度變化無關(guān)高段非線性,低段趨線性

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動(dòng)力學(xué)特征

線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)

先零級(jí),后一級(jí)

C-T圖曲線先直線后曲線

lnC-T圖直線先曲線后直線

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動(dòng)力學(xué)特征

線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較

61

(二)樣本濃度測(cè)定

1方法學(xué)論證方法學(xué)探索試驗(yàn)的報(bào)告

標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度

標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍,涵蓋實(shí)測(cè)濃度.R>

靈敏度最低檢出限,能測(cè)3-5個(gè)t1/2,或峰值的1/10

特異性干擾峰能分開

精密度日內(nèi)及日間差異(3個(gè)濃度X5次,RSD<15%)

準(zhǔn)確度(相對(duì)回收率)3個(gè)濃度X3次,RSD<15%

回收率(絕對(duì)回收率)3個(gè)濃度,均>50%

穩(wěn)定性樣本保存條件及時(shí)間的論證

可靠性隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線,質(zhì)控管,生物法重復(fù)2次

規(guī)范性圖譜整理,按規(guī)定的統(tǒng)一編號(hào)(二)樣本濃度測(cè)定

1方法學(xué)論證方62

2特殊情況

用腹腔注射,麻醉時(shí),應(yīng)說明理由及方法

國(guó)內(nèi)三家證明無法檢測(cè),可申請(qǐng)暫時(shí)免做

擬合失敗:與數(shù)值偏離有關(guān).一是擬合不出,

一是擬合出負(fù)值.這時(shí)有理由可舍去一點(diǎn)不用.

所有不用之點(diǎn)要加括號(hào),并說明理由

1)離群值:

同時(shí)間點(diǎn)的M±2.5SD之外者,可加括號(hào)不用.

但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者,則應(yīng)留用.

2)中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測(cè)不出

允許說明理由,該點(diǎn)加括號(hào),不用.

2特殊情況

用腹腔注射,麻醉時(shí),應(yīng)說明理由及方法

63平臺(tái)假象滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象平臺(tái)假象滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象64

(四)藥代計(jì)算

1主要軟件

NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,

DAS,APK…等軟件

注意合法性,合理性,公認(rèn)性

2批處理

先用典型或多點(diǎn)的數(shù)據(jù)選擇最佳房室模型

再按此模型進(jìn)行統(tǒng)一計(jì)算,求均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差

3現(xiàn)規(guī)定房室模型及統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)都要報(bào)告

4對(duì)大劑量組要做非線性分析,判斷藥代特征.

(四)藥代計(jì)算

1主要軟件

NO65

(五)藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)

1注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾

食物種類,碳酸,酸性或合醇飲料,依從性

2注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾

劇烈活動(dòng),終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉

3注意觀察不良反應(yīng)

藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)

(五)藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)

1注意飲食對(duì)試驗(yàn)的665注意檢測(cè)方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù),日間差,日內(nèi)差

預(yù)期最高最低血濃范圍,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時(shí)性,

參比藥的選擇及理由.內(nèi)標(biāo)的選用及理由

血樣保存的條件及影響因素.

6注意預(yù)試信息

AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%

末次藥濃是否小于藥峰濃度中的10%

取樣點(diǎn)是否合適,藥峰附近如何增點(diǎn)

清洗期是否足夠長(zhǎng)

7注意分布研究

時(shí)相性及再分布現(xiàn)象

血液,筋膜的干擾,臟器的取材,吸干,勻漿5注意檢測(cè)方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù)67(六)緩控釋制劑

1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代

2多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)

5-7個(gè)半衰期后,取到3個(gè)谷濃度

3末次給藥后要做系列性的濃度測(cè)定

4要報(bào)告穩(wěn)態(tài)時(shí)AUCss,Cav平均濃度,DF波動(dòng)度

DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCavCmaxCminCav=AUCss/ττ(六)緩控釋制劑

1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代

2多68

緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題

Krkake

常被誤認(rèn)為吸收很慢,消除更慢.其實(shí)藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的.

只是加了緩釋劑,釋放一點(diǎn)吸收一點(diǎn).

體內(nèi)藥少時(shí),消除很少,血濃漸次上升.

血濃高了,消除也多一些,一面釋放吸收,一面消除,達(dá)到平衡,血濃穩(wěn)定.以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降.

所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率.釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑

緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題

69

三

人體藥代

三人體藥代

701受試對(duì)象健康志愿者,必要時(shí)可用患病志愿者.

男女兼有,19-45歲,相差<10歲.

體重在標(biāo)準(zhǔn)體重±10%,體重指數(shù)在20-27.

體重指數(shù)=體重kg/(身高M(jìn))2

注意觀察,取樣,監(jiān)護(hù).飲食的一致性

避免含醇及含炭酸飲料的干擾

2測(cè)定方法選用專一性強(qiáng)靈敏度高,誤差小者

注意標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度

九項(xiàng)指標(biāo):標(biāo)準(zhǔn)曲線,靈敏度,特異性,精密度,

準(zhǔn)確度,回收率,穩(wěn)定性,可靠性,規(guī)范性

3試驗(yàn)藥物應(yīng)是經(jīng)藥檢合格的同批號(hào)制劑1受試對(duì)象健康志愿者,必要時(shí)可用患病志愿者.

714試驗(yàn)設(shè)計(jì)

劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)

至少3個(gè)劑量,每組8-12人,可同時(shí)試驗(yàn)

先初試2人做13-16點(diǎn),每轉(zhuǎn)折段選3-4點(diǎn)

研究中血樣一般不得少于10點(diǎn)(11-13個(gè)點(diǎn))

靜注者取零時(shí)血藥濃度(Co)

尿樣應(yīng)在用藥前排空尿液

每隔2-4h一次,收取24-48h的尿樣

記錄尿量,取一定容量尿液,冷凍備用4試驗(yàn)設(shè)計(jì)

劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)

至少72先初試2人,各測(cè)15點(diǎn),選出0.511.522.53481224較合適的10個(gè)點(diǎn)(黃實(shí)心點(diǎn))先初試2人,各測(cè)15點(diǎn),選出733藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算

由每個(gè)受試者的各時(shí)間的血藥濃度

分別繪出血濃-時(shí)間曲線(CT曲線)

先計(jì)算每人的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

再計(jì)算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差.不宜用血濃均值

用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS軟件

注意合法性,注意AUC有四種計(jì)算法

3藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算

由每個(gè)受試者的74AUC*AUCAUC*+AUC+四種AUCAUC*AUCAUC*+AUC+四種AUC75

6人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)總結(jié)

(1)主要參數(shù)

血樣靜注者報(bào)告零時(shí)血藥濃度(C0),V,Cl

非靜注者報(bào)告Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告T1/2α,T1/2β

尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥物排出累加曲線,

尿排總量及占給藥總量的百分率(尿排率).

(2)藥代動(dòng)力學(xué)特征

房室模型線性或非線性動(dòng)力學(xué)

線性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比

非線性大劑量時(shí),T1/2明顯延長(zhǎng)

AUCCmax與劑量呈超比例增加

6人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)總結(jié)

(1)主要參數(shù)

761501608040201052.51.25非線性線性

lnC限速消除(20mg/L)/h150160非線性線性限速消除(20mg/L)/h77(3)體內(nèi)過程分析

吸收AUC反映吸收程度Ka是吸收速率常數(shù)

分布Vd是表觀分布容積.有L,L/L/kg兩種表達(dá)

Vd在0.1L/kg左右常說明藥物主要在血中

Vd>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象.

消除ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2