抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物1（優(yōu)選）抗腫瘤藥物（優(yōu)選）抗腫瘤藥物2抗惡性腫瘤藥物發(fā)展的三個階段抑制免疫功能的藥物細(xì)胞毒劑40年代50年代后調(diào)節(jié)免疫功能藥物70年代后抗惡性腫瘤藥物發(fā)展的三個階段抑制免疫功能的藥物細(xì)胞毒劑40年3抗惡性腫瘤藥物誘導(dǎo)分化劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑細(xì)胞毒類藥物維A酸干擾素抗癌藥凋亡誘導(dǎo)劑亞砷酸激酶抑制劑格列維克抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥血管生成抑制劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑腫瘤基因治療抗惡性腫瘤藥物誘導(dǎo)分化劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑細(xì)胞毒類藥物維A酸干擾4惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈但占所有腫瘤中90％的實體瘤治療效果不佳惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展5實體瘤治療效果不佳原因：藥物毒性反應(yīng)現(xiàn)今所用藥物對腫瘤細(xì)胞選擇性不強(qiáng),在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時對正常組織細(xì)胞也有損傷化療時用量受限的關(guān)鍵因素腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性化療失敗重要原因?qū)嶓w瘤治療效果不佳原因：6按生物化學(xué)機(jī)制分干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡一、抗腫瘤藥分類按生物化學(xué)機(jī)制分一、抗腫瘤藥分類7結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成氮芥(nitrogenmustard)影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈順鉑(cisplatin)從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)與該酶結(jié)合力比葉酸大100倍靜止期(G0期)細(xì)胞天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對多數(shù)藥物不敏感絲裂霉素(mitomycinC)最突出、最常見的是多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)或多向耐藥性(pleiotropicresistance)紫杉醇(paclitaxel)結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)三尖杉酯堿(harringtonine)惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展化療時用量受限的關(guān)鍵因素最早治療惡性腫瘤的藥物結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合8按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)抗腫瘤植物藥(紫杉醇)激素(雌激素)雜類(鉑類配合物和酶等)按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類9按藥物作用的周期或時相特異性周期特異性藥物：

烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)鉑類配合物周期非特異性藥物：

抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)長春堿類按藥物作用的周期或時相特異性10抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)最早治療惡性腫瘤的藥物天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對多數(shù)藥物不敏感烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)順鉑(cisplatin)惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈順鉑(cisplatin)紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺僅對周期某時相細(xì)胞敏感結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制生物化學(xué)機(jī)制二、藥理作用機(jī)制抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制二、藥理作用11細(xì)胞群體動力學(xué)1.無增殖能力或已分化2.靜止期(G0期)細(xì)胞3.增殖期細(xì)胞G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有絲分裂期細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞群體動力學(xué)1.無增殖能力或已分化12腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群靜止細(xì)胞群(G0期)生長比率(growthfraction,GF)=增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞增殖周期和藥物作用腫瘤細(xì)胞群包括腫瘤細(xì)胞增殖周期和藥物作用13S期G1期G2期M期G0期細(xì)胞增殖周期死亡無增殖能力CCSA

CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類長春堿類抗代謝藥S期G1期G2期M期G0期細(xì)胞增殖周期死亡無增殖能力CCSA14G1/

S期,S/G2期,G2/M期存在調(diào)控機(jī)制抗腫瘤藥物通過影響細(xì)胞周期生化事件和調(diào)控機(jī)制對不同周期腫瘤細(xì)胞殺傷延緩細(xì)胞周期的時相過渡G1/S期,S/G2期,G2/M期存在調(diào)控機(jī)制15殺滅增殖周期各時相瘤細(xì)胞作用強(qiáng)、迅速殺滅腫瘤劑量反應(yīng)曲線接近直線CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺鉑類配合物：順鉑、卡鉑抗生素：絲裂、博萊霉素放線菌素殺滅增殖周期各時相瘤細(xì)胞CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能烷16僅對周期某時相細(xì)胞敏感對靜止期細(xì)胞不敏感作用較弱、較緩慢CCSAS期甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷(Ara-C)巰嘌呤(6-MP)M期長春堿類僅對周期某時相細(xì)胞敏感CCSAS期甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧17細(xì)胞數(shù)%骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞細(xì)胞數(shù)%骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞18細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制干擾核酸生物合成19

嘌呤

嘧啶核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管

巰嘌呤

甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

羥基脲阿糖胞苷烷化劑,順鉑,絲裂霉素博萊霉素喜樹堿放線菌D阿霉素,柔紅霉素三尖杉酯堿L-門東酰胺酶長春堿類紫杉醇嘌呤嘧啶核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管巰嘌呤20化療失敗重要原因天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對多數(shù)藥物不敏感獲得性耐藥(acquiredresistance)最突出、最常見的是多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)或多向耐藥性(pleiotropicresistance)三、耐藥性機(jī)制化療失敗重要原因三、耐藥性機(jī)制21目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈消化道、骨髓抑制、肝腎損害潑尼松(prednisone)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)僅對周期某時相細(xì)胞敏感靜止期(G0期)細(xì)胞烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能無增殖能力或已分化2.結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤G1期：DNA合成前期生長比率(growthfraction,GF)=紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯最早治療惡性腫瘤的藥物最早治療惡性腫瘤的藥物multidrugresistance,MDR腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生了對結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案可提高療效、降低毒性延緩耐藥目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈multidrug22常用抗腫瘤藥物常用抗腫瘤藥物23此類藥物又稱抗代謝藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似主要作用于S期,為CCSA抑制核酸生物合成的藥物此類藥物又稱抗代謝藥抑制核酸生物合成的藥物24甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)結(jié)構(gòu)與葉酸相似與該酶結(jié)合力比葉酸大100倍用于絨癌和兒童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝腎損害用藥一段時間后用甲酰四氫葉酸救援二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)二氫葉酸還原酶抑25二氫葉酸四氫葉酸脫氧胸苷DNA合成受阻二氫葉酸還原酶MTX二氫葉酸四氫葉酸脫氧胸苷DNA合成受阻二氫葉酸還原酶MTX26氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成另外,可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷,以偽品形式摻入RNA中用于消化和生殖泌尿腫瘤對骨髓和消化道毒性大脫發(fā)、肝腎損害胸苷酸合成酶抑制藥氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)胸苷酸合成酶抑27阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制DNA多聚酶摻入DNA中干擾其復(fù)制與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥成人急粒、單核細(xì)胞白血病嚴(yán)重骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)DNA多聚酶抑制28破壞DNA結(jié)構(gòu)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物破壞DNA結(jié)構(gòu)影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物29化學(xué)性質(zhì)高度活潑具有一或兩個烷基烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA均屬CCNSA烷化劑(alkylatingagents)化學(xué)性質(zhì)高度活潑烷化劑(alkylatingagents30最早治療惡性腫瘤的藥物含雙功能烷化基團(tuán)用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人氮芥(nitrogenmustard)最早治療惡性腫瘤的藥物氮芥(nitrogenmustar31順鉑(cisplatin)金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)抗瘤譜廣對睪丸癌效果最好頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤療效好腎毒性鉑類配合物順鉑(cisplatin)鉑類配合物32絲裂霉素

(mitomycinC)烷化作用與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)抑制DNA復(fù)制、或使DNA斷裂抗瘤譜廣骨髓抑制明顯而持久破壞DNA的抗生素絲裂霉素(mitomycinC)破壞DNA的抗生素33抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)抗生素：絲裂、博萊霉素喜樹堿特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性獲得性耐藥(acquiredresistance)烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA雜類(鉑類配合物和酶等)CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯放線菌素D(dactinomycin更生霉素)惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展放線菌素D(dactinomycin更生霉素)結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞阻礙RNA多聚酶合成RNA尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人激素全身作用廣泛,易致多種反應(yīng)嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA喜樹堿(camptothecin,CPT)真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)喜樹堿特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)喜樹堿(camptoth34嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄阻止mRNA形成干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物35多肽類抗生素嵌入DNA雙螺旋G-C堿基之間與DNA成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶合成RNA抗瘤譜較窄有放療增敏作用放線菌素D(dactinomycin更生霉素)多肽類抗生素放線菌素D(dactinomycin更生霉素)36嵌入DNA堿基對之間阻止RNA轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制抗瘤譜廣療效高對耐藥腫瘤有效心臟毒性阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星)嵌入DNA堿基對之間阿霉素(adriamycin,ADM多37干擾核蛋白體功能干擾微管蛋白聚合影響氨基酸供應(yīng)抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物干擾核蛋白體功能抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物38長春堿類結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯為CCSA外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性微管蛋白活性抑制藥長春堿類微管蛋白活性抑制藥39紫杉醇

(paclitaxel)促微管聚合,抑解聚紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯對多種耐藥腫瘤療效較好對卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特紫杉醇(paclitaxel)40L-門冬酰胺為重要氨基酸紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯無增殖能力或已分化2.對慢性淋巴性白血病可降并發(fā)癥嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄放線菌素D(dactinomycin更生霉素)烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)最早治療惡性腫瘤的藥物抗腫瘤藥物通過影響細(xì)胞周期生化事件和調(diào)控機(jī)制按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺生長比率(growthfraction,GF)=放線菌素D(dactinomycin更生霉素)生長比率(growthfraction,GF)=烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成氮芥(nitrogenmustard)三尖杉酯堿(harringtonine)抑制蛋白合成起始階段分解核蛋白體CCNSA急粒效佳干擾核蛋白體功能藥物L(fēng)-門冬酰胺為重要氨基酸三尖杉酯堿(harringtoni41L-門冬酰胺酶(L-asparaginase)L-門冬酰胺為重要氨基酸某些腫瘤細(xì)胞不能自己合成,需從胞外攝取L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺正常細(xì)胞所受影響較少急性淋巴細(xì)胞白血病影響氨基酸供應(yīng)藥物L(fēng)-門冬酰胺酶(L-asparaginase)影響氨基酸供42乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸癌等發(fā)生發(fā)展與激素失調(diào)有關(guān)可用調(diào)節(jié)激素水平抑制其生長激素全身作用廣泛,易致多種反應(yīng)影響激素平衡藥物乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸癌等發(fā)生發(fā)展與激素失調(diào)43氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展對卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)嵌入DNA雙螺旋G-C堿基之間尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展靜止期(G0期)細(xì)胞嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄絲裂霉素(mitomycinC)抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)生長比率(growthfraction,GF)=現(xiàn)今所用藥物對腫瘤細(xì)胞選擇性不強(qiáng),在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時對正常組織細(xì)胞也有損傷與該酶結(jié)合力比葉酸大100倍干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成氮芥(nitrogenmustard)增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞干擾核酸生物合成的藥物無增殖能力或已分化2.L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)對卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特僅對周期某時相細(xì)胞敏感摻入DNA中干擾其復(fù)制阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)最早治療惡性腫瘤的藥物烷化劑,順鉑,絲裂霉素干擾核酸生物合成的藥物順鉑(cisplatin)紫杉醇(paclitaxel)抗生素：絲裂、博萊霉素對多種耐藥腫瘤療效較好天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對多數(shù)藥物不敏感L-門冬酰胺酶(L-asparaginase)L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺氮芥(nitrogenmustard)紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展G1期：DNA合成前期阿糖胞苷(Ara-C)紫杉醇(paclitaxel)紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)消化道、骨髓抑制、肝腎損害結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合作用強(qiáng)、迅速殺滅腫瘤消化道、骨髓抑制、肝腎損害對卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人生長比率(growthfraction,GF)=CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合用于消化和生殖泌尿腫瘤影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似對卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特僅對周期某時相細(xì)胞敏感烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA對多種耐藥腫瘤療效較好抗生素：絲裂、博萊霉素抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成烷化劑,順鉑,絲裂霉素結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類劑量反應(yīng)曲線接近直線順鉑(cisplatin)抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)三尖杉酯堿(harringtonine)生長比率(growthfraction,GF)=惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合生長比率(growthfraction,GF)=劑量反應(yīng)曲線接近直線目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)作用強(qiáng)、迅速殺滅腫瘤消化道、骨髓抑制、肝腎損害生長比率(growthfraction,GF)=無增殖能力或已分化2.對多種耐藥腫瘤療效較好放線菌素D(dactinomycin更生霉素)潑尼松

(prednisone)抑制淋巴組織,淋巴細(xì)胞溶解治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快但不持久,易產(chǎn)生耐藥對慢性淋巴性白血病可降并發(fā)癥對其它腫瘤無效,甚至加重糖皮質(zhì)激素類氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)CCNSA44抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物45（優(yōu)選）抗腫瘤藥物（優(yōu)選）抗腫瘤藥物46抗惡性腫瘤藥物發(fā)展的三個階段抑制免疫功能的藥物細(xì)胞毒劑40年代50年代后調(diào)節(jié)免疫功能藥物70年代后抗惡性腫瘤藥物發(fā)展的三個階段抑制免疫功能的藥物細(xì)胞毒劑40年47抗惡性腫瘤藥物誘導(dǎo)分化劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑細(xì)胞毒類藥物維A酸干擾素抗癌藥凋亡誘導(dǎo)劑亞砷酸激酶抑制劑格列維克抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥血管生成抑制劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑腫瘤基因治療抗惡性腫瘤藥物誘導(dǎo)分化劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑細(xì)胞毒類藥物維A酸干擾48惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈但占所有腫瘤中90％的實體瘤治療效果不佳惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展49實體瘤治療效果不佳原因：藥物毒性反應(yīng)現(xiàn)今所用藥物對腫瘤細(xì)胞選擇性不強(qiáng),在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時對正常組織細(xì)胞也有損傷化療時用量受限的關(guān)鍵因素腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性化療失敗重要原因?qū)嶓w瘤治療效果不佳原因：50按生物化學(xué)機(jī)制分干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡一、抗腫瘤藥分類按生物化學(xué)機(jī)制分一、抗腫瘤藥分類51結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成氮芥(nitrogenmustard)影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈順鉑(cisplatin)從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)與該酶結(jié)合力比葉酸大100倍靜止期(G0期)細(xì)胞天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對多數(shù)藥物不敏感絲裂霉素(mitomycinC)最突出、最常見的是多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)或多向耐藥性(pleiotropicresistance)紫杉醇(paclitaxel)結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)三尖杉酯堿(harringtonine)惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展化療時用量受限的關(guān)鍵因素最早治療惡性腫瘤的藥物結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合52按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)抗腫瘤植物藥(紫杉醇)激素(雌激素)雜類(鉑類配合物和酶等)按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類53按藥物作用的周期或時相特異性周期特異性藥物：

烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)鉑類配合物周期非特異性藥物：

抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)長春堿類按藥物作用的周期或時相特異性54抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)最早治療惡性腫瘤的藥物天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對多數(shù)藥物不敏感烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)順鉑(cisplatin)惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈順鉑(cisplatin)紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺僅對周期某時相細(xì)胞敏感結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制生物化學(xué)機(jī)制二、藥理作用機(jī)制抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制二、藥理作用55細(xì)胞群體動力學(xué)1.無增殖能力或已分化2.靜止期(G0期)細(xì)胞3.增殖期細(xì)胞G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有絲分裂期細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞群體動力學(xué)1.無增殖能力或已分化56腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群靜止細(xì)胞群(G0期)生長比率(growthfraction,GF)=增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞增殖周期和藥物作用腫瘤細(xì)胞群包括腫瘤細(xì)胞增殖周期和藥物作用57S期G1期G2期M期G0期細(xì)胞增殖周期死亡無增殖能力CCSA

CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類長春堿類抗代謝藥S期G1期G2期M期G0期細(xì)胞增殖周期死亡無增殖能力CCSA58G1/

S期,S/G2期,G2/M期存在調(diào)控機(jī)制抗腫瘤藥物通過影響細(xì)胞周期生化事件和調(diào)控機(jī)制對不同周期腫瘤細(xì)胞殺傷延緩細(xì)胞周期的時相過渡G1/S期,S/G2期,G2/M期存在調(diào)控機(jī)制59殺滅增殖周期各時相瘤細(xì)胞作用強(qiáng)、迅速殺滅腫瘤劑量反應(yīng)曲線接近直線CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺鉑類配合物：順鉑、卡鉑抗生素：絲裂、博萊霉素放線菌素殺滅增殖周期各時相瘤細(xì)胞CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能烷60僅對周期某時相細(xì)胞敏感對靜止期細(xì)胞不敏感作用較弱、較緩慢CCSAS期甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷(Ara-C)巰嘌呤(6-MP)M期長春堿類僅對周期某時相細(xì)胞敏感CCSAS期甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧61細(xì)胞數(shù)%骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞細(xì)胞數(shù)%骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞62細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制干擾核酸生物合成63

嘌呤

嘧啶核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管

巰嘌呤

甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

羥基脲阿糖胞苷烷化劑,順鉑,絲裂霉素博萊霉素喜樹堿放線菌D阿霉素,柔紅霉素三尖杉酯堿L-門東酰胺酶長春堿類紫杉醇嘌呤嘧啶核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管巰嘌呤64化療失敗重要原因天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對多數(shù)藥物不敏感獲得性耐藥(acquiredresistance)最突出、最常見的是多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)或多向耐藥性(pleiotropicresistance)三、耐藥性機(jī)制化療失敗重要原因三、耐藥性機(jī)制65目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈消化道、骨髓抑制、肝腎損害潑尼松(prednisone)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)僅對周期某時相細(xì)胞敏感靜止期(G0期)細(xì)胞烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能無增殖能力或已分化2.結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤G1期：DNA合成前期生長比率(growthfraction,GF)=紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯最早治療惡性腫瘤的藥物最早治療惡性腫瘤的藥物multidrugresistance,MDR腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生了對結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案可提高療效、降低毒性延緩耐藥目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈multidrug66常用抗腫瘤藥物常用抗腫瘤藥物67此類藥物又稱抗代謝藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似主要作用于S期,為CCSA抑制核酸生物合成的藥物此類藥物又稱抗代謝藥抑制核酸生物合成的藥物68甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)結(jié)構(gòu)與葉酸相似與該酶結(jié)合力比葉酸大100倍用于絨癌和兒童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝腎損害用藥一段時間后用甲酰四氫葉酸救援二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)二氫葉酸還原酶抑69二氫葉酸四氫葉酸脫氧胸苷DNA合成受阻二氫葉酸還原酶MTX二氫葉酸四氫葉酸脫氧胸苷DNA合成受阻二氫葉酸還原酶MTX70氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成另外,可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷,以偽品形式摻入RNA中用于消化和生殖泌尿腫瘤對骨髓和消化道毒性大脫發(fā)、肝腎損害胸苷酸合成酶抑制藥氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)胸苷酸合成酶抑71阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制DNA多聚酶摻入DNA中干擾其復(fù)制與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥成人急粒、單核細(xì)胞白血病嚴(yán)重骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)DNA多聚酶抑制72破壞DNA結(jié)構(gòu)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物破壞DNA結(jié)構(gòu)影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物73化學(xué)性質(zhì)高度活潑具有一或兩個烷基烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA均屬CCNSA烷化劑(alkylatingagents)化學(xué)性質(zhì)高度活潑烷化劑(alkylatingagents74最早治療惡性腫瘤的藥物含雙功能烷化基團(tuán)用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人氮芥(nitrogenmustard)最早治療惡性腫瘤的藥物氮芥(nitrogenmustar75順鉑(cisplatin)金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)抗瘤譜廣對睪丸癌效果最好頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤療效好腎毒性鉑類配合物順鉑(cisplatin)鉑類配合物76絲裂霉素

(mitomycinC)烷化作用與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)抑制DNA復(fù)制、或使DNA斷裂抗瘤譜廣骨髓抑制明顯而持久破壞DNA的抗生素絲裂霉素(mitomycinC)破壞DNA的抗生素77抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)抗生素：絲裂、博萊霉素喜樹堿特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性獲得性耐藥(acquiredresistance)烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA雜類(鉑類配合物和酶等)CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯放線菌素D(dactinomycin更生霉素)惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展放線菌素D(dactinomycin更生霉素)結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞阻礙RNA多聚酶合成RNA尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人激素全身作用廣泛,易致多種反應(yīng)嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA喜樹堿(camptothecin,CPT)真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)喜樹堿特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)喜樹堿(camptoth78嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄阻止mRNA形成干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物79多肽類抗生素嵌入DNA雙螺旋G-C堿基之間與DNA成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶合成RNA抗瘤譜較窄有放療增敏作用放線菌素D(dactinomycin更生霉素)多肽類抗生素放線菌素D(dactinomycin更生霉素)80嵌入DNA堿基對之間阻止RNA轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制抗瘤譜廣療效高對耐藥腫瘤有效心臟毒性阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星)嵌入DNA堿基對之間阿霉素(adriamycin,ADM多81干擾核蛋白體功能干擾微管蛋白聚合影響氨基酸供應(yīng)抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物干擾核蛋白體功能抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物82長春堿類結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯為CCSA外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性微管蛋白活性抑制藥長春堿類微管蛋白活性抑制藥83紫杉醇

(paclitaxel)促微管聚合,抑解聚紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯對多種耐藥腫瘤療效較好對卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特紫杉醇(paclitaxel)84L-門冬酰胺為重要氨基酸紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯無增殖能力或已分化2.對慢性淋巴性白血病可降并發(fā)癥嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄放線菌素D(dactinomycin更生霉素)烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)最早治療惡性腫瘤的藥物抗腫瘤藥物通過影響細(xì)胞周期生化事件和調(diào)控機(jī)制按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺生長比率(growthfraction,GF)=放線菌素D(dactinomycin更生霉素)生長比率(growthfraction,GF)=烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成氮芥(nitrogenmustard)三尖杉酯堿(harringtonine)抑制蛋白合成起始階段分解核蛋白體CCNSA急粒效佳干擾核蛋白體功能藥物L(fēng)-門冬酰胺為重要氨基酸三尖杉酯堿(harringtoni85L-門冬酰胺酶(L-asparaginase)L-門冬酰胺為重要氨基酸某些腫瘤細(xì)胞不能自己合成,需從胞外攝取L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺正常細(xì)胞所受影響較少急性淋巴細(xì)胞白血病影響氨基酸供應(yīng)藥物L(fēng)-門冬酰胺酶(L-asparaginase)影響氨基酸供86乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸癌等發(fā)生發(fā)展與激素失調(diào)有關(guān)可用調(diào)節(jié)激素水平抑制其生長激素全身作用廣泛,易致多種反應(yīng)影響激素平衡藥物乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸癌等發(fā)生發(fā)展與激素失調(diào)87氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)惡性