第六章藥物不良反應(yīng)基本概念類型和原因識別和監(jiān)測防治原則基本概念藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。有別于藥物濫用、超量誤用、惡意給藥、偽劣藥品、差錯和事故。藥源性疾病(druginduceddiseases)

藥物引起的不良反應(yīng)持續(xù)時間長或程度重，造成某種疾病狀態(tài)或機(jī)體發(fā)生持續(xù)性功能和器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征。藥物不良事件(adversedrugevent,ADE)

藥物治療期間發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。注意該事件并非與該藥一定有因果關(guān)系。非預(yù)期不良反應(yīng)(unanticipatedadversereaction)不良反應(yīng)的性質(zhì)和程度與藥品說明書或上市批文不一致，或者根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料的不良反應(yīng)。信號(signal)

指一種不良事件與某一藥品間可能存在因果關(guān)系的報道信息。意義：可以形成假說供進(jìn)一步研究，并使ADR得到早期警告。嚴(yán)重不良事件(seriousadverseevent,SAE)

是指出現(xiàn)下列情況之一：死亡、立即威脅生命、導(dǎo)致殘疾或功能不全、導(dǎo)致先天異常、引起身體異常導(dǎo)致住院或者延長了住院時間。藥物不良反應(yīng)認(rèn)識的2個階段

19世紀(jì)中葉氯仿麻醉事件，開拓了藥物不良反應(yīng)研究領(lǐng)域；

20世紀(jì)60年代反應(yīng)停事件，使藥物反應(yīng)研究得到廣泛重視。國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)的幾個數(shù)據(jù)

我國因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)占總住院人數(shù)的5%，國外為＜1.4%；

我國住院病人中10～20%發(fā)生藥物不良反應(yīng)。類型和原因A型藥物不良反應(yīng)：主要由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致，其結(jié)果是可以預(yù)測的，通常與劑量有關(guān)。B型藥物不良反應(yīng)：與正常藥理作用無關(guān)的一種異常反應(yīng)，通常與劑量無關(guān)，常規(guī)毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)，一般很難預(yù)測。A、B型藥物不良反應(yīng)特點(diǎn)類型A型B型劑量相關(guān)性有無發(fā)現(xiàn)時期多在上市前多在上市后發(fā)生頻率常見少見病死率低高給藥方案調(diào)整減量或停藥停藥A型藥物不良反應(yīng)的原因藥物動力學(xué)改變吸收：非脂溶性藥物口服吸收常不完全，個體差異大。分布：取決于局部血流量和藥物透過細(xì)胞膜的難易代謝：肝臟代謝能力（存在遺傳差異性）排泄：腎小球?yàn)V過率藥效學(xué)改變

常見原因——靶器官敏感性增強(qiáng)所致B型藥物不良反應(yīng)的原因藥物異常性：是藥物成分分解，藥物添加劑、增溶

劑、穩(wěn)定劑和著色劑等賦性劑，或者

化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜志所引起的作用。病人異常性特異質(zhì)反應(yīng)：病人的特異性遺傳素質(zhì)使機(jī)體產(chǎn)生異常

藥物反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)：藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原或全抗原刺

激機(jī)體二發(fā)生的非正常免疫反應(yīng)，也稱過

敏反應(yīng)。改進(jìn)的Rawlins和Thompson分類法A類反應(yīng)：擴(kuò)大的反應(yīng)。是藥物對人體呈劑量相關(guān)的反

應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)類型。B類反應(yīng)：促進(jìn)某些微生物生長引起的不良反應(yīng)。C類反應(yīng)：化學(xué)的反應(yīng)。由于藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)

而引起的不良反應(yīng)。D類反應(yīng)：給藥反應(yīng)。由特定的給藥方式引起的不良反

應(yīng)。E類反應(yīng)：撤藥反應(yīng)。只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減

小后。F類反應(yīng)：家族性反應(yīng)。僅發(fā)生在有家族性遺傳缺陷的

患者。G類反應(yīng)：基因毒性反應(yīng)。H類反應(yīng)：過敏反應(yīng)，涉及免疫應(yīng)答的活化。是繼A

類反應(yīng)之后最常見的不良反應(yīng)。它們不

是藥理學(xué)上可預(yù)測的，也與劑量無關(guān)。U類反應(yīng)：未分類反應(yīng)，為機(jī)制不明的反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)類型1）過度作用：使用推薦劑量時出現(xiàn)的過強(qiáng)的藥理作用。2）首劑效應(yīng)：又稱不耐受性，多為一過性。3）副作用：在正常劑量內(nèi)，伴隨治療作用同時出現(xiàn)的

其它不利的作用。4）毒性反應(yīng)：藥物引起的生理生化功能異常和結(jié)構(gòu)的

病理變化。5）撤藥反應(yīng)6）繼發(fā)反應(yīng)：不是藥物本身的作用，而是由于藥物作

用誘發(fā)的效應(yīng)。7）后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以

下時殘存的生物效應(yīng)，多指難以恢復(fù)的效

應(yīng)或不可逆器官損害。8）耐藥性9）藥物依賴性：藥物與機(jī)體相互作用的結(jié)果，使機(jī)體

出現(xiàn)需要強(qiáng)迫性連續(xù)或定期使用該藥

的行為和其它反應(yīng)。10）變態(tài)反應(yīng)：即過敏反應(yīng)。機(jī)體被藥物致敏后，藥

物再次進(jìn)入機(jī)體時發(fā)生的抗原抗體結(jié)合反應(yīng)。11）特應(yīng)性反應(yīng)：少數(shù)人用藥后發(fā)生的藥理作用完全

不同的特殊反應(yīng)，又稱特異質(zhì)反應(yīng)。這種反

應(yīng)大多是由于機(jī)體某種酶缺乏所致，具有遺

傳性。12）致癌作用13）致畸作用14）藥物相互作用致不良反應(yīng)識別和監(jiān)測識別要點(diǎn)藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時間上的先后關(guān)系：不同藥物不良反應(yīng)潛伏期差異很大。符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性：

A型不良反應(yīng)。有無相關(guān)文獻(xiàn)報道去激發(fā)反應(yīng)：撤藥和減量的過程。再激發(fā)反應(yīng)：再次給藥，觀察可疑的藥物不良反應(yīng)是否重現(xiàn)，驗(yàn)證藥物與不良反應(yīng)的相

關(guān)性。藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)

——（《藥物不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》）標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其它因素解釋否否難以判定難以判定是監(jiān)測的原因：藥物上市前的臨床試驗(yàn)存在固有的局限

性病例少研究時間短經(jīng)過篩選的試驗(yàn)對象與上市后實(shí)際用藥人群有差別：老年人、兒童、孕婦和有合并癥的患者被排除在臨床試驗(yàn)之外。用藥方案與觀測指標(biāo)受限：如嚴(yán)格限制合并用藥。監(jiān)測的方法自發(fā)呈報系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem)

國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物反應(yīng)監(jiān)察中心。醫(yī)院集中監(jiān)測(hospitalintensivemonitoring):

在一定范圍內(nèi)，根據(jù)研究目的詳細(xì)記錄特定藥物的使用和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。病例對照研究(case-controlstudy)

通過調(diào)查一組發(fā)生了某種藥物不良反應(yīng)事件的人群(病例)和一組未發(fā)生該藥物不良事件的人群(對照),了解過去有無使用過或暴露于某一可疑藥物的病史,比較兩組暴露于該藥物的百分比，以驗(yàn)證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關(guān)系。是一種由“果”(藥物不良事件)及“因”(藥物)的研究方法.隊(duì)列研究(cohortstudy)

將人群按是否使用某藥物分為暴露組和非暴露組，然后對兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定時期，觀察在這一時期內(nèi)兩組人群藥物不良事件的發(fā)生率，驗(yàn)證因果關(guān)系的假設(shè)。是一種由“因”及“果”的研究方法。比上面方法更直接，更有力。記錄聯(lián)結(jié)(recordedlinkage)

通過一種獨(dú)特方式把分散在不同數(shù)據(jù)庫里的相關(guān)信息聯(lián)結(jié)起來，以發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件的方法。常用不良反應(yīng)監(jiān)測方法及其特點(diǎn)方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)自發(fā)呈報監(jiān)測范圍廣；不受時間、空間限制。漏報和不能計(jì)算發(fā)生率；報告的隨意性導(dǎo)致資料偏差。醫(yī)院集中監(jiān)測可計(jì)算發(fā)生率，探討危險因素，資料詳盡,數(shù)據(jù)可靠。數(shù)據(jù)代表性差,不連續(xù)，受高費(fèi)用的限制方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)病例對照研究樣本需要量少，耗時短,適合罕見及長潛伏期不良反應(yīng)研究?？赏瑫r對多個可疑藥物進(jìn)行調(diào)查研究。費(fèi)用低，易組織實(shí)施。不能計(jì)算發(fā)生率和相對危險度；易發(fā)生回憶偏倚,影響資料的準(zhǔn)確性。隊(duì)列研究能計(jì)算發(fā)生率、相對危險度和歸因危險度；可對同一個藥物的多個可疑反應(yīng)進(jìn)行研究；前瞻性研究易于控制偏倚,結(jié)果較準(zhǔn)確。樣本量大，耗時長,費(fèi)用高，不適合發(fā)生率低、潛伏期長的不良反應(yīng)研究；因失訪、改變用藥方案等造成研究實(shí)施困難。方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)記錄聯(lián)結(jié)充分利用了現(xiàn)有醫(yī)院信息資源，縮短研究周期；能進(jìn)行大樣本、長時程、各種設(shè)計(jì)類型的研究。受醫(yī)院數(shù)據(jù)電子化程度等因素限制，前期工作量大；許多部門協(xié)作,組織實(shí)施復(fù)雜。防治原則預(yù)防原則治療原則預(yù)防原則患者往往是藥物不良反應(yīng)癥狀的最早發(fā)現(xiàn)者，應(yīng)增強(qiáng)患者的主動意識。詳細(xì)了解患者的病史、藥物過敏史和用藥史。嚴(yán)格掌握藥物的用法、用量、適應(yīng)癥和禁忌證。聯(lián)合用藥時，注意藥物相互作用。用藥過程