擇泰(唑來(lái)膦酸)在乳腺癌中的應(yīng)用及研究進(jìn)展華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院張濤擇泰(唑來(lái)膦酸)在乳腺癌中的應(yīng)用及研究進(jìn)展華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)骨轉(zhuǎn)移:惡性腫瘤的一個(gè)顯著并發(fā)癥“Bonemetastasisisacatastrophiccomplicationformostpatientswithcancer.Notonlydoesitcauseintractablepain...[butalso]fractureaftertrivialinjury,spinalcordcompression,andhypercalcemia….”ImagecourtesyofDr.RBukowski,ClevelandClinicFoundation.MundyGR.Cancer.2019;80(suppl):1546-1556.骨轉(zhuǎn)移:惡性腫瘤的一個(gè)顯著并發(fā)癥“Bonemetasta骨轉(zhuǎn)移是常見疾病全球5年的患病人數(shù)×1000

1腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率％2中位生存時(shí)間

月2-5疾病1.FerlayJ,etal.IARCGLOBOCAN2019.CancerIncidence,Mortality,andPrevalenceWorldwide.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2019;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.2019;80(suppl):1588-1594.4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2019;19:379-382.

5.HussainM,etal.JClinOncol.2019;19:2527-2533.骨髓瘤

18370-956-54乳腺癌4,40665-7519-25前列腺癌

2,36965-7512-53肺癌

1,36230-406-7黑色素瘤

64314-456膀胱癌

1,1104015腎癌

58620-2512骨轉(zhuǎn)移是常見疾病全球5年的腫瘤患者中位疾病1.Ferlay約70%的乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移40~50%的患者第1個(gè)復(fù)發(fā)部位癥狀：骨痛、高鈣血癥、骨折僅20%發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者存活5年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移約70%的乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件可帶來(lái)嚴(yán)重的后果骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件可帶來(lái)嚴(yán)重的后果骨相關(guān)事件（SREs）包括：放療緩解重度疼痛治療和預(yù)防病理性骨折或脊髓壓迫病理性骨折錐體骨折其他骨折脊髓壓迫骨骼手術(shù)惡性腫瘤所致高鈣血癥（HCM)FDA已接受骨相關(guān)事件（SREs）作為評(píng)價(jià)雙膦酸鹽臨床療效的主要研究終點(diǎn)JohnsonJR,etal.JClinOncol.2019;21:1404-1411WilliamsGetal.JBiopharmStat.2019Feb;14(1):5-21骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）包括：FDA已接受骨相關(guān)事件（SREs骨相關(guān)事件及其嚴(yán)重后果病理性骨折骨折長(zhǎng)期不能愈合1

手術(shù)加固修復(fù)，骨骼置換2，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加32%3骨放療患者發(fā)生頑固性疼痛，影響對(duì)原發(fā)癌治療針對(duì)脊髓壓迫的放療需要每天重復(fù)進(jìn)行4

骨髓抑制、血細(xì)胞減少、肺炎4脊髓壓迫頑固性的劇痛5

不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓6

止痛藥慢性成癮6骨手術(shù)延長(zhǎng)住院日，死亡率增加2，影響對(duì)原發(fā)癌治療惡性高鈣血癥心衰，昏迷，死亡1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.Jacofskyetal.JOrthopTrauma.2019;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;October30-November3,2019;Paris,France.Abstract1265.;4.SmithJA,etal.Urology.2019;5.ColemanRE.Cancer.2019;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2019.骨相關(guān)事件及其嚴(yán)重后果病理性骨折骨折長(zhǎng)期不能愈合1手術(shù)加固骨轉(zhuǎn)移如不經(jīng)治療，SRE將十分常見SRE=Skeletal-relatedevent;NSCLC=Non-smallcelllungcancer.

*PLACEBOARMFROMZOLEDRONICACIDANDPAMIDRONATETRIALS;ALLPATIENTSRECEIVEDSTANDARDANTINEOPLASTICTHERAPIES.

1.KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23:3314-3321;2.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2019;96:879-882;

3.BerensonJR,etal.JClinOncol.2019;16:593-602;4.RosenLS,etal.Cancer.2019;100:2613-2621.Placeboarm*50%49%51%46%01020304050

60

70Breast

cancer1

Prostate

cancer2Multiple

myeloma3NSCLCandOST

4PatientswithanSRE,%骨轉(zhuǎn)移如不經(jīng)治療，SRE將十分常見SRE=SkeletaDataarefromplacebo-controlarmsofbisphosphonatetrials.

1.LiptonA,etal.Cancer.2000;88:1082-1090;2.RosenLS,etal.Cancer.2019;100:2613-2621;

3.BerensonJR,etal.JClinOncol.2019;16:593-602;4.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2019;96:879-882.2.712.203.701.470.01.02.03.04.0MeanSREs/yearBreastcancer1Lungcancerandothersolidtumors2Multiplemyeloma3Prostatecancer4Patientswithcancer乳腺癌患者每年可能發(fā)生多次骨相關(guān)事件

Dataarefromplacebo-control乳腺癌中骨相關(guān)事件的發(fā)生率LiptonA,etal.Cancer,2000;88:1082-1090;*總SREs中不包含高鈣血癥乳腺癌骨相關(guān)事件（SREs）發(fā)生率％乳腺癌中骨相關(guān)事件的發(fā)生率LiptonA,etal.病理性骨折可降低生存病理性骨折與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)1,2

乳腺癌 1.52(1.28,1.81)P<.0001多發(fā)骨髓瘤 1.44(1.06,1.95)P=.02前列腺癌 1.29(1.01,1.65)P=.041.HeiY-J,etal.Presentedat:28thAnnualSABCS,2019,Abstract6036.

2.SaadF,etal.Presentedat:ECCO2019.Abstract1265.病理性骨折可降低生存1.HeiY-J,etal.P擇泰在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用擇泰在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)維持患者功能獨(dú)立性和生活質(zhì)量預(yù)防首次SRE病理性骨折脊髓壓迫惡性高鈣血癥預(yù)防SREs的再次發(fā)生緩解骨痛骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)維持患者功能獨(dú)立性和生活質(zhì)量擇泰作用機(jī)理:中斷惡性循環(huán)GreenJR.Oncologist.2019;9(suppl4):3-13.擇泰可阻礙腫瘤細(xì)胞與骨基質(zhì)粘附結(jié)合擇泰可抑制破骨細(xì)胞活性擇泰可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡AllimagesareCopyright2019,NovartisOncology.擇泰作用機(jī)理:中斷惡性循環(huán)GreenJR.Oncolo減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生(如IL-6)1直接的抗腫瘤活性(細(xì)胞抑制和細(xì)胞溶解)2-5抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、侵犯及與骨基質(zhì)的粘附6,7抑制血管生成8Reference1-8擇泰比傳統(tǒng)雙膦酸鹽更獨(dú)特的作用機(jī)理1.DerenneS,JBoneMinerRes.2019;14:2048-2056.2.AparicioA,.2019;12:220-229.3.FromiguéO,JBoneMinerRes.2000;15:2211-2221.4.SenaratneSG,BrJCancer.2000;82:1459-1468.5.JagdevSP,Bone.2000;26:S30.AbstractB11.6.BoissierS,CancerRes.2000;60:2949-2954.7.MarionG,Bone.2019;23:S279.Abstract8.WoodJ,PharmExpTher.Inpress.減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生(如IL-6)1Reference1-擇泰是作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.高鈣血癥小鼠體內(nèi)相對(duì)抑制強(qiáng)度體外相對(duì)抑制強(qiáng)度，骨培養(yǎng)100101102103104105106100101102103擇泰利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽帕米膦酸鹽Neridronate氯屈膦酸鹽羥乙雙膦酸鹽R=0.97動(dòng)物研究證實(shí)：唑來(lái)膦酸的骨吸收抑制強(qiáng)度是帕米膦酸二鈉的100-850倍擇泰是作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽GreenJR,etal.J兩大臨床試驗(yàn)證實(shí)

擇泰可有效預(yù)防、延緩骨相關(guān)事件，顯著緩解骨痛兩大臨床試驗(yàn)證實(shí)

擇泰可有效預(yù)防、延緩骨相關(guān)事件，顯著緩解骨010研究：擇泰（唑來(lái)膦酸）與帕米膦酸隨機(jī)對(duì)照研究025月最終分析雙盲、雙模擬研究，旨在證實(shí)：與帕米膦酸二鈉相比，唑來(lái)膦酸具有非劣效性唑來(lái)膦酸8/4mg，1次/3－4周隨機(jī)化分組唑來(lái)膦酸4mg，1次/3－4周n=564n=526帕米膦酸二鈉90mg，1次/3－4周三組均每日口服維生素D400IU及鈣500mgn=5581,130例IV期乳腺癌患者518例多發(fā)性骨髓瘤患者13月核心分析RosenLSetal.CancerJ.2019;98:1735-44010研究：擇泰（唑來(lái)膦酸）與帕米膦酸隨機(jī)對(duì)照研究025月49.629.80102030405060Placebo(N=113)ZOL4mg(N=114)擇泰顯著減低發(fā)生SRE的患者比率PercentofpatientsP=.003KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23:3314-3321.?40%49.629.80102030405060Placebo(多事件分析：

擇泰顯著降低乳腺癌患者SRE發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%危險(xiǎn)比(95%可信區(qū)間)P值0.0300.025所有患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.81.82有利于擇泰有利于帕米膦酸二鈉0.7990.841擇泰顯著降低骨相關(guān)事件(SRE)發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%，優(yōu)于帕米膦酸二鈉

危險(xiǎn)降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2019;98:1735-44LeeS.Rosenetal.Cancer2019;98:1735-44多事件分析：

擇泰顯著降低乳腺癌患者SRE發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%擇泰可有效治療和預(yù)防乳腺癌骨相關(guān)事件（SRE）減少SRE患者比例和延遲SRE發(fā)生時(shí)間與帕米膦酸二鈉療效相當(dāng)多事件分析：擇泰更顯著降低骨相關(guān)事件（SRE）發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%耐受性良好，安全性與帕米膦酸二鈉90mg相當(dāng)給藥時(shí)間大大縮短，15分鐘即可方便輸入010研究小結(jié)LeeS.Rosenetal.Cancer2019;98:1735-44擇泰可有效治療和預(yù)防乳腺癌骨相關(guān)事件（SRE）010研究小結(jié)1501研究：日本人群乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床試驗(yàn)研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究隨機(jī)分組擇泰4mg，靜脈輸注15min，每4周，共12個(gè)月n=114安慰劑，靜脈輸注15min，每4周，共12個(gè)月n=114（n=228）KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321主要療效終點(diǎn)：唑來(lái)膦酸組與安慰劑組骨相關(guān)事件（SRE）發(fā)生率比值次要終點(diǎn)：至少發(fā)生一次SRE的患者比例至首次SRE時(shí)間Andersen-Gill多事件分析1501研究：日本人群乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床試驗(yàn)研究多中心、隨0.60.60.811.2全部患者SRE發(fā)生率，次/年擇泰組安慰劑組擇泰顯著降低SRE年發(fā)生率RR:0.57P=0.016KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321?43%0.60.60.811.2全部患者SR擇泰顯著降低骨并發(fā)癥危險(xiǎn)達(dá)41%*Andersen-Gill多事件分析#采用嚴(yán)格變量，根據(jù)既往是否發(fā)生過(guò)骨折進(jìn)行分層的回歸系數(shù)的Wald檢驗(yàn)降低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有利于擇泰有利于安慰劑00.81.82.001P

值.5941%KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321擇泰顯著降低骨并發(fā)癥危險(xiǎn)達(dá)41%*Andersen-Gill擇泰顯著降低平均復(fù)合BPI疼痛評(píng)分較基線變化的平均值2481216202428323640444852自研究開始的時(shí)間，周***********0**減輕骨痛增加骨痛*P<.05KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321擇泰顯著降低平均復(fù)合BPI疼痛評(píng)分較基線變化的平均值24811501研究結(jié)論擇泰顯著減少日本乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的發(fā)生可顯著緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-33211501研究結(jié)論擇泰顯著減少日本乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的擇泰在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)結(jié)論SRE發(fā)生顯著延遲更少的病人發(fā)生SRE

每個(gè)病人發(fā)生更少的SRE發(fā)生SRE的風(fēng)險(xiǎn)減低可顯著緩解骨痛與其他雙膦酸鹽相比，擇泰可更顯著降低骨相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)擇泰在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)結(jié)論SRE發(fā)生顯著延遲2019年ASCO乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療指南推薦X線/CT/MRI等影像學(xué)檢查有骨破壞時(shí)開始使用靜脈雙膦酸鹽推薦每3-4周使用靜脈唑來(lái)膦酸(4mgvia15-minuteinfusion)或帕米膦酸(90mgvia2-hourinfusion)

未推薦口服雙膦酸鹽雙膦酸鹽應(yīng)持續(xù)使用直至患者不能耐受或一般狀況顯著下降HillnerB,etal.JClinOncol.2019;21:4042-4057.2019年ASCO乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療指南推薦X線/CT/MR2019年歐洲專家組雙膦酸鹽指南根據(jù)藥物的療效數(shù)據(jù)，專家組建議對(duì)于有骨轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者，給予含氮雙膦酸鹽類藥物。－M.Aapro，etalOnthegroundsofefficacydata(whicharedifficulttointerpretduetothelackofamultipleeventanalysisandsuboptimalcompliance)[33,43],thepanelrecommendstoofferanN-BPtobreastcancerpatientswithMBDM.Aapro，etal，AnnalsofOncology19:420–432,20192019年歐洲專家組雙膦酸鹽指南根據(jù)藥物的療效數(shù)據(jù)，專家組建擇泰的抗腫瘤研究擇泰的抗腫瘤研究含氮雙膦酸鹽的抗腫瘤機(jī)制NBPs,含氮雙膦酸鹽

AdaptedfromClézardinP,etal.CancerRes2019;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPs的直接抗腫瘤效果↓腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和粘附↓腫瘤細(xì)胞的增殖↑腫瘤細(xì)胞的凋亡↑協(xié)同其他抗腫瘤藥物NBPs的間接抗腫瘤效果↓破骨細(xì)胞活性↓腫瘤血管生成↑T細(xì)胞抗腫瘤活性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞增值激活破骨細(xì)胞活性骨轉(zhuǎn)移含氮雙膦酸鹽的抗腫瘤機(jī)制NBPs,含氮雙膦酸鹽NBPsNB雙膦酸鹽作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2019;2:584-593.間接抗腫瘤直接抗腫瘤血管內(nèi)滲血管形成主要腫瘤轉(zhuǎn)移粘附&外滲在遠(yuǎn)處血管被捕捉微量轉(zhuǎn)移抑制血管生成刺激免疫監(jiān)視

減少骨粘附誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

減少對(duì)基質(zhì)的浸潤(rùn)協(xié)同使用抗腫瘤藥物抑制骨吸收雙膦酸鹽作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段AdaptedfromM體外及動(dòng)物模型證實(shí)唑來(lái)膦酸和

化療序貫有協(xié)同作用圖1：多柔比星與唑來(lái)膦酸的序貫治療協(xié)同增加體外MCF-7乳腺癌細(xì)胞的凋亡圖2：多柔比星與唑來(lái)膦酸單藥，聯(lián)合，或序貫治療對(duì)皮下MDA-G8腫瘤生長(zhǎng)的影響Tumourvolume(mm3)

DOX

ZOLDOX+ZOLDOXthen

ZOLZOLthen

DOX1.Neville-Webbeetal.IntJCancer2019;113:364-712.Ottewelletal.J.Natl.CancerInst.2019100(16):1167-1178直接抗腫瘤體外及動(dòng)物模型證實(shí)唑來(lái)膦酸和

化療序貫有協(xié)同作用圖1：多柔比ABCSG-12試驗(yàn)設(shè)計(jì)2019-2019年1,803例絕經(jīng)前乳腺癌患者內(nèi)分泌治療有效(ER和/或PR陽(yáng)性)I&II期,<10個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移除新輔助化療外未接受其他化療治療期：3年骨亞組分析包括404例患者隨機(jī)分組1:1:1:1手術(shù)(+放療)他莫昔芬20mg/d

戈舍瑞林3.6mg/28d阿那曲唑1mg/d+唑來(lái)膦酸4mg6個(gè)月一次阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑來(lái)膦酸4mg6個(gè)月一次AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.ABCSG-12試驗(yàn)設(shè)計(jì)2019-2019年隨機(jī)分組手術(shù)他5年隨訪的研究終點(diǎn)

(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑來(lái)膦酸vs不使用唑來(lái)膦酸)主要終點(diǎn)無(wú)病生存率(DFS)DFS事件:局部復(fù)發(fā),對(duì)側(cè)乳腺癌,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,

繼發(fā)性癌,死亡次要終點(diǎn)無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS):局部復(fù)發(fā),對(duì)側(cè)乳腺癌,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,

繼發(fā)性癌總體生存率安全性探索性終點(diǎn)無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存率5年隨訪的研究終點(diǎn)

(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑來(lái)膦酸1009080706050403020100012243648607284治療時(shí)間，月無(wú)病生存率,% 事件數(shù)

風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)

vsNoZOL PZOL 54/904 0.643(0.46to0.91) 0.01NoZOL 83/899

ABCSG-12:加用與不加用唑來(lái)膦酸的DFS比較

（中位隨訪48個(gè)月結(jié)果）患者數(shù)NoZOL90483271353740724114547ZOL89984673055541425712354AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.100908070605040302010001224364與單獨(dú)使用內(nèi)分泌療法相比，

唑來(lái)膦酸顯著提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率1009080706050403020100012243648607284隨機(jī)分組后時(shí)間,月無(wú)復(fù)發(fā)生存率,%

發(fā)生數(shù)

風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)

/#存在危險(xiǎn)數(shù) vs不使用ZOL P

值ZOL 54/899 0.653(0.46,0.92) .014NoZOL 82/904 平均隨訪時(shí)間=60月.

RFS=無(wú)復(fù)發(fā)生存率;CI=可信區(qū)間;ZOL=唑來(lái)膦酸.

GnantM,etal.Presentedat:ASCO2019.Chicago,IL.AbstractLBA4.與單獨(dú)使用內(nèi)分泌療法相比，

唑來(lái)膦酸顯著提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率1經(jīng)唑來(lái)膦酸治療的病人中表現(xiàn)出

非顯著性趨勢(shì)：總生存率增高1009080706050403020100012243648607284隨機(jī)分組后時(shí)間,月總生存率,%

發(fā)生數(shù)

風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)

/#存在危險(xiǎn)數(shù) vs不使用唑來(lái)膦酸

P

值ZOL 16/899 0.595(0.32,1.11) .101NoZOL 26/904 平均隨訪時(shí)間=60月.

OS=總生存率;CI=可信區(qū)間;ZOL=唑來(lái)膦酸.

GnantM,etal.Presentedat:ASCO2019.Chicago,IL.AbstractLBA4.經(jīng)唑來(lái)膦酸治療的病人中表現(xiàn)出

非顯著性趨勢(shì)：總生存率增高10(n=904)(n=899)10412910610920200102030405060708090NoZOLZOL無(wú)復(fù)發(fā)死亡繼發(fā)惡性腫瘤對(duì)側(cè)乳腺癌遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā)第一事件患者，n首次DFS事件:唑來(lái)膦酸減少骨和骨外復(fù)發(fā)GnantM,etal.Presentedat:ASCO2019.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.83例事件54例事件(n=904)(n=899)104129106109接受唑來(lái)膦酸治療的病人發(fā)生骨轉(zhuǎn)移少

風(fēng)險(xiǎn)比

(95%CI)

發(fā)生數(shù),n

vs不使用ZOL

P

值ZOL 16 0.676(0.359,1.272) .224NoZOL 24 9293949596979899100024366084487212無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存率,%隨機(jī)分組后時(shí)間,月平均隨訪時(shí)間=60月.

BMF=無(wú)骨轉(zhuǎn)移;CI=置信區(qū)間;ZOL=唑來(lái)膦酸.接受唑來(lái)膦酸治療的病人發(fā)生骨轉(zhuǎn)移少 風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI絕經(jīng)后乳腺癌：AZURE(新輔助亞組回顧性分析)標(biāo)準(zhǔn)輔助治療標(biāo)準(zhǔn)輔助治療唑來(lái)膦酸4mg，依次3-4周1次，用6次3個(gè)月1次，用8次6個(gè)月1次，用5次

3,360

患者 BC，II/III期分層:N+/N-T分期ER狀況

化療方法

是否絕經(jīng)

他汀類藥物隨機(jī)分組治療后隨訪:5年復(fù)發(fā)和生存率治療5年主要終點(diǎn)：無(wú)病生存率次要終點(diǎn)：無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存率，骨相關(guān)事件總生存率，不良反應(yīng)，生化標(biāo)記物Winteretal.

PresentedatSABCS2019,Abs#5101N=206(6.1%),新輔助化療–/+ZOL絕經(jīng)后乳腺癌：AZURE(新輔助亞組回顧性分析)標(biāo)準(zhǔn)輔助治療新輔助治療AZUREWinterMC,etal.SABCS,2019(Abst#5101)平均RITS,mm相對(duì)

33%(14mm)

42.45.828.210.9010203040506070單純化療化療+唑來(lái)膦酸P=.0301020304050病理學(xué)完全緩解%P=.002結(jié)論：新輔助治療+ZOL能縮小腫瘤體積，并提高病理學(xué)完全應(yīng)答率顯示ZOL可能有直接的抗腫瘤作用a多元分析(N=171).

RITS：殘余浸潤(rùn)性腫瘤大小新輔助治療AZURE平均RITS,mm相對(duì)

33%正在進(jìn)行中的評(píng)估雙膦酸鹽抗腫瘤活性的臨床研究研究雙膦酸鹽地區(qū)入組人數(shù)NSABP

B34氯屈膦酸加拿大/美國(guó)3,400AZURE唑來(lái)膦酸英國(guó)/澳大利亞3,360SUCCESS唑來(lái)膦酸德國(guó)3,754SWOG307氯屈膦酸、伊班膦酸、唑來(lái)膦酸美國(guó)1,102of4,500NATAN唑來(lái)膦酸德國(guó)392of654AZAC唑來(lái)膦酸法國(guó)600ABCSG-18Denosumab澳大利亞2,800GAIN伊班膦酸德國(guó)3,024ICE伊班膦酸德國(guó)1,409已完成入組；正在入組正在進(jìn)行中的評(píng)估雙膦酸鹽抗腫瘤活性的臨床研究研究雙膦酸鹽地區(qū)總結(jié)大量基礎(chǔ)研究已經(jīng)顯示了雙膦酸鹽的多種抗腫瘤機(jī)制乳腺癌輔助治療研究證明唑來(lái)膦酸聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可以預(yù)防腫瘤骨轉(zhuǎn)移,減少疾病復(fù)發(fā)直接的抗腫瘤作用需要持續(xù)用藥間接的抗腫瘤作用僅需間歇給藥正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將會(huì)進(jìn)一步驗(yàn)證雙膦酸鹽的抗腫瘤作用總結(jié)大量基礎(chǔ)研究已經(jīng)顯示了雙膦酸鹽的多種抗腫瘤機(jī)制謝謝！謝謝！擇泰(唑來(lái)膦酸)在乳腺癌中的應(yīng)用及研究進(jìn)展華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院張濤擇泰(唑來(lái)膦酸)在乳腺癌中的應(yīng)用及研究進(jìn)展華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)骨轉(zhuǎn)移:惡性腫瘤的一個(gè)顯著并發(fā)癥“Bonemetastasisisacatastrophiccomplicationformostpatientswithcancer.Notonlydoesitcauseintractablepain...[butalso]fractureaftertrivialinjury,spinalcordcompression,andhypercalcemia….”ImagecourtesyofDr.RBukowski,ClevelandClinicFoundation.MundyGR.Cancer.2019;80(suppl):1546-1556.骨轉(zhuǎn)移:惡性腫瘤的一個(gè)顯著并發(fā)癥“Bonemetasta骨轉(zhuǎn)移是常見疾病全球5年的患病人數(shù)×1000

1腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率％2中位生存時(shí)間

月2-5疾病1.FerlayJ,etal.IARCGLOBOCAN2019.CancerIncidence,Mortality,andPrevalenceWorldwide.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2019;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.2019;80(suppl):1588-1594.4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2019;19:379-382.

5.HussainM,etal.JClinOncol.2019;19:2527-2533.骨髓瘤

18370-956-54乳腺癌4,40665-7519-25前列腺癌

2,36965-7512-53肺癌

1,36230-406-7黑色素瘤

64314-456膀胱癌

1,1104015腎癌

58620-2512骨轉(zhuǎn)移是常見疾病全球5年的腫瘤患者中位疾病1.Ferlay約70%的乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移40~50%的患者第1個(gè)復(fù)發(fā)部位癥狀：骨痛、高鈣血癥、骨折僅20%發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者存活5年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移約70%的乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件可帶來(lái)嚴(yán)重的后果骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件可帶來(lái)嚴(yán)重的后果骨相關(guān)事件（SREs）包括：放療緩解重度疼痛治療和預(yù)防病理性骨折或脊髓壓迫病理性骨折錐體骨折其他骨折脊髓壓迫骨骼手術(shù)惡性腫瘤所致高鈣血癥（HCM)FDA已接受骨相關(guān)事件（SREs）作為評(píng)價(jià)雙膦酸鹽臨床療效的主要研究終點(diǎn)JohnsonJR,etal.JClinOncol.2019;21:1404-1411WilliamsGetal.JBiopharmStat.2019Feb;14(1):5-21骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）包括：FDA已接受骨相關(guān)事件（SREs骨相關(guān)事件及其嚴(yán)重后果病理性骨折骨折長(zhǎng)期不能愈合1

手術(shù)加固修復(fù)，骨骼置換2，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加32%3骨放療患者發(fā)生頑固性疼痛，影響對(duì)原發(fā)癌治療針對(duì)脊髓壓迫的放療需要每天重復(fù)進(jìn)行4

骨髓抑制、血細(xì)胞減少、肺炎4脊髓壓迫頑固性的劇痛5

不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓6

止痛藥慢性成癮6骨手術(shù)延長(zhǎng)住院日，死亡率增加2，影響對(duì)原發(fā)癌治療惡性高鈣血癥心衰，昏迷，死亡1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.Jacofskyetal.JOrthopTrauma.2019;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;October30-November3,2019;Paris,France.Abstract1265.;4.SmithJA,etal.Urology.2019;5.ColemanRE.Cancer.2019;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2019.骨相關(guān)事件及其嚴(yán)重后果病理性骨折骨折長(zhǎng)期不能愈合1手術(shù)加固骨轉(zhuǎn)移如不經(jīng)治療，SRE將十分常見SRE=Skeletal-relatedevent;NSCLC=Non-smallcelllungcancer.

*PLACEBOARMFROMZOLEDRONICACIDANDPAMIDRONATETRIALS;ALLPATIENTSRECEIVEDSTANDARDANTINEOPLASTICTHERAPIES.

1.KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23:3314-3321;2.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2019;96:879-882;

3.BerensonJR,etal.JClinOncol.2019;16:593-602;4.RosenLS,etal.Cancer.2019;100:2613-2621.Placeboarm*50%49%51%46%01020304050

60

70Breast

cancer1

Prostate

cancer2Multiple

myeloma3NSCLCandOST

4PatientswithanSRE,%骨轉(zhuǎn)移如不經(jīng)治療，SRE將十分常見SRE=SkeletaDataarefromplacebo-controlarmsofbisphosphonatetrials.

1.LiptonA,etal.Cancer.2000;88:1082-1090;2.RosenLS,etal.Cancer.2019;100:2613-2621;

3.BerensonJR,etal.JClinOncol.2019;16:593-602;4.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2019;96:879-882.2.712.203.701.470.01.02.03.04.0MeanSREs/yearBreastcancer1Lungcancerandothersolidtumors2Multiplemyeloma3Prostatecancer4Patientswithcancer乳腺癌患者每年可能發(fā)生多次骨相關(guān)事件

Dataarefromplacebo-control乳腺癌中骨相關(guān)事件的發(fā)生率LiptonA,etal.Cancer,2000;88:1082-1090;*總SREs中不包含高鈣血癥乳腺癌骨相關(guān)事件（SREs）發(fā)生率％乳腺癌中骨相關(guān)事件的發(fā)生率LiptonA,etal.病理性骨折可降低生存病理性骨折與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)1,2

乳腺癌 1.52(1.28,1.81)P<.0001多發(fā)骨髓瘤 1.44(1.06,1.95)P=.02前列腺癌 1.29(1.01,1.65)P=.041.HeiY-J,etal.Presentedat:28thAnnualSABCS,2019,Abstract6036.

2.SaadF,etal.Presentedat:ECCO2019.Abstract1265.病理性骨折可降低生存1.HeiY-J,etal.P擇泰在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用擇泰在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)維持患者功能獨(dú)立性和生活質(zhì)量預(yù)防首次SRE病理性骨折脊髓壓迫惡性高鈣血癥預(yù)防SREs的再次發(fā)生緩解骨痛骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)維持患者功能獨(dú)立性和生活質(zhì)量擇泰作用機(jī)理:中斷惡性循環(huán)GreenJR.Oncologist.2019;9(suppl4):3-13.擇泰可阻礙腫瘤細(xì)胞與骨基質(zhì)粘附結(jié)合擇泰可抑制破骨細(xì)胞活性擇泰可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡AllimagesareCopyright2019,NovartisOncology.擇泰作用機(jī)理:中斷惡性循環(huán)GreenJR.Oncolo減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生(如IL-6)1直接的抗腫瘤活性(細(xì)胞抑制和細(xì)胞溶解)2-5抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、侵犯及與骨基質(zhì)的粘附6,7抑制血管生成8Reference1-8擇泰比傳統(tǒng)雙膦酸鹽更獨(dú)特的作用機(jī)理1.DerenneS,JBoneMinerRes.2019;14:2048-2056.2.AparicioA,.2019;12:220-229.3.FromiguéO,JBoneMinerRes.2000;15:2211-2221.4.SenaratneSG,BrJCancer.2000;82:1459-1468.5.JagdevSP,Bone.2000;26:S30.AbstractB11.6.BoissierS,CancerRes.2000;60:2949-2954.7.MarionG,Bone.2019;23:S279.Abstract8.WoodJ,PharmExpTher.Inpress.減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生(如IL-6)1Reference1-擇泰是作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.高鈣血癥小鼠體內(nèi)相對(duì)抑制強(qiáng)度體外相對(duì)抑制強(qiáng)度，骨培養(yǎng)100101102103104105106100101102103擇泰利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽帕米膦酸鹽Neridronate氯屈膦酸鹽羥乙雙膦酸鹽R=0.97動(dòng)物研究證實(shí)：唑來(lái)膦酸的骨吸收抑制強(qiáng)度是帕米膦酸二鈉的100-850倍擇泰是作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽GreenJR,etal.J兩大臨床試驗(yàn)證實(shí)

擇泰可有效預(yù)防、延緩骨相關(guān)事件，顯著緩解骨痛兩大臨床試驗(yàn)證實(shí)

擇泰可有效預(yù)防、延緩骨相關(guān)事件，顯著緩解骨010研究：擇泰（唑來(lái)膦酸）與帕米膦酸隨機(jī)對(duì)照研究025月最終分析雙盲、雙模擬研究，旨在證實(shí)：與帕米膦酸二鈉相比，唑來(lái)膦酸具有非劣效性唑來(lái)膦酸8/4mg，1次/3－4周隨機(jī)化分組唑來(lái)膦酸4mg，1次/3－4周n=564n=526帕米膦酸二鈉90mg，1次/3－4周三組均每日口服維生素D400IU及鈣500mgn=5581,130例IV期乳腺癌患者518例多發(fā)性骨髓瘤患者13月核心分析RosenLSetal.CancerJ.2019;98:1735-44010研究：擇泰（唑來(lái)膦酸）與帕米膦酸隨機(jī)對(duì)照研究025月49.629.80102030405060Placebo(N=113)ZOL4mg(N=114)擇泰顯著減低發(fā)生SRE的患者比率PercentofpatientsP=.003KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23:3314-3321.?40%49.629.80102030405060Placebo(多事件分析：

擇泰顯著降低乳腺癌患者SRE發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%危險(xiǎn)比(95%可信區(qū)間)P值0.0300.025所有患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.81.82有利于擇泰有利于帕米膦酸二鈉0.7990.841擇泰顯著降低骨相關(guān)事件(SRE)發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%，優(yōu)于帕米膦酸二鈉

危險(xiǎn)降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2019;98:1735-44LeeS.Rosenetal.Cancer2019;98:1735-44多事件分析：

擇泰顯著降低乳腺癌患者SRE發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%擇泰可有效治療和預(yù)防乳腺癌骨相關(guān)事件（SRE）減少SRE患者比例和延遲SRE發(fā)生時(shí)間與帕米膦酸二鈉療效相當(dāng)多事件分析：擇泰更顯著降低骨相關(guān)事件（SRE）發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%耐受性良好，安全性與帕米膦酸二鈉90mg相當(dāng)給藥時(shí)間大大縮短，15分鐘即可方便輸入010研究小結(jié)LeeS.Rosenetal.Cancer2019;98:1735-44擇泰可有效治療和預(yù)防乳腺癌骨相關(guān)事件（SRE）010研究小結(jié)1501研究：日本人群乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床試驗(yàn)研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究隨機(jī)分組擇泰4mg，靜脈輸注15min，每4周，共12個(gè)月n=114安慰劑，靜脈輸注15min，每4周，共12個(gè)月n=114（n=228）KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321主要療效終點(diǎn)：唑來(lái)膦酸組與安慰劑組骨相關(guān)事件（SRE）發(fā)生率比值次要終點(diǎn)：至少發(fā)生一次SRE的患者比例至首次SRE時(shí)間Andersen-Gill多事件分析1501研究：日本人群乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床試驗(yàn)研究多中心、隨0.60.60.811.2全部患者SRE發(fā)生率，次/年擇泰組安慰劑組擇泰顯著降低SRE年發(fā)生率RR:0.57P=0.016KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321?43%0.60.60.811.2全部患者SR擇泰顯著降低骨并發(fā)癥危險(xiǎn)達(dá)41%*Andersen-Gill多事件分析#采用嚴(yán)格變量，根據(jù)既往是否發(fā)生過(guò)骨折進(jìn)行分層的回歸系數(shù)的Wald檢驗(yàn)降低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有利于擇泰有利于安慰劑00.81.82.001P

值.5941%KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321擇泰顯著降低骨并發(fā)癥危險(xiǎn)達(dá)41%*Andersen-Gill擇泰顯著降低平均復(fù)合BPI疼痛評(píng)分較基線變化的平均值2481216202428323640444852自研究開始的時(shí)間，周***********0**減輕骨痛增加骨痛*P<.05KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-3321擇泰顯著降低平均復(fù)合BPI疼痛評(píng)分較基線變化的平均值24811501研究結(jié)論擇泰顯著減少日本乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的發(fā)生可顯著緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛KohnoN,etal.JClinOncol.2019;23(15):3314-33211501研究結(jié)論擇泰顯著減少日本乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的擇泰在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)結(jié)論SRE發(fā)生顯著延遲更少的病人發(fā)生SRE

每個(gè)病人發(fā)生更少的SRE發(fā)生SRE的風(fēng)險(xiǎn)減低可顯著緩解骨痛與其他雙膦酸鹽相比，擇泰可更顯著降低骨相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)擇泰在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)結(jié)論SRE發(fā)生顯著延遲2019年ASCO乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療指南推薦X線/CT/MRI等影像學(xué)檢查有骨破壞時(shí)開始使用靜脈雙膦酸鹽推薦每3-4周使用靜脈唑來(lái)膦酸(4mgvia15-minuteinfusion)或帕米膦酸(90mgvia2-hourinfusion)

未推薦口服雙膦酸鹽雙膦酸鹽應(yīng)持續(xù)使用直至患者不能耐受或一般狀況顯著下降HillnerB,etal.JClinOncol.2019;21:4042-4057.2019年ASCO乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療指南推薦X線/CT/MR2019年歐洲專家組雙膦酸鹽指南根據(jù)藥物的療效數(shù)據(jù)，專家組建議對(duì)于有骨轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者，給予含氮雙膦酸鹽類藥物。－M.Aapro，etalOnthegroundsofefficacydata(whicharedifficulttointerpretduetothelackofamultipleeventanalysisandsuboptimalcompliance)[33,43],thepanelrecommendstoofferanN-BPtobreastcancerpatientswithMBDM.Aapro，etal，AnnalsofOncology19:420–432,20192019年歐洲專家組雙膦酸鹽指南根據(jù)藥物的療效數(shù)據(jù)，專家組建擇泰的抗腫瘤研究擇泰的抗腫瘤研究含氮雙膦酸鹽的抗腫瘤機(jī)制NBPs,含氮雙膦酸鹽

AdaptedfromClézardinP,etal.CancerRes2019;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPs的直接抗腫瘤效果↓腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和粘附↓腫瘤細(xì)胞的增殖↑腫瘤細(xì)胞的凋亡↑協(xié)同其他抗腫瘤藥物NBPs的間接抗腫瘤效果↓破骨細(xì)胞活性↓腫瘤血管生成↑T細(xì)胞抗腫瘤活性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞增值激活破骨細(xì)胞活性骨轉(zhuǎn)移含氮雙膦酸鹽的抗腫瘤機(jī)制NBPs,含氮雙膦酸鹽NBPsNB雙膦酸鹽作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2019;2:584-593.間接抗腫瘤直接抗腫瘤血管內(nèi)滲血管形成主要腫瘤轉(zhuǎn)移粘附&外滲在遠(yuǎn)處血管被捕捉微量轉(zhuǎn)移抑制血管生成刺激免疫監(jiān)視

減少骨粘附誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

減少對(duì)基質(zhì)的浸潤(rùn)協(xié)同使用抗腫瘤藥物抑制骨吸收雙膦酸鹽作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段AdaptedfromM體外及動(dòng)物模型證實(shí)唑來(lái)膦酸和

化療序貫有協(xié)同作用圖1：多柔比星與唑來(lái)膦酸的序貫治療協(xié)同增加體外MCF-7乳腺癌細(xì)胞的凋亡圖2：多柔比星與唑來(lái)膦酸單藥，聯(lián)合，或序貫治療對(duì)皮下MDA-G8腫瘤生長(zhǎng)的影響Tumourvolume(mm3)

DOX

ZOLDOX+ZOLDOXthen

ZOLZOLthen

DOX1.Neville-Webbeetal.IntJCancer2019;113:364-712.Ottewelletal.J.Natl.CancerInst.2019100(16):1167-1178直接抗腫瘤體外及動(dòng)物模型證實(shí)唑來(lái)膦酸和

化療序貫有協(xié)同作用圖1：多柔比ABCSG-12試驗(yàn)設(shè)計(jì)2019-2019年1,803例絕經(jīng)前乳腺癌患者內(nèi)分泌治療有效(ER和/或PR陽(yáng)性)I&II期,<10個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移除新輔助化療外未接受其他化療治療期：3年骨亞組分析包括404例患者隨機(jī)分組1:1:1:1手術(shù)(+放療)他莫昔芬20mg/d

戈舍瑞林3.6mg/28d阿那曲唑1mg/d+唑來(lái)膦酸4mg6個(gè)月一次阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑來(lái)膦酸4mg6個(gè)月一次AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.ABCSG-12試驗(yàn)設(shè)計(jì)2019-2019年隨機(jī)分組手術(shù)他5年隨訪的研究終點(diǎn)

(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑來(lái)膦酸vs不使用唑來(lái)膦酸)主要終點(diǎn)無(wú)病生存率(DFS)DFS事件:局部復(fù)發(fā),對(duì)側(cè)乳腺癌,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,

繼發(fā)性癌,死亡次要終點(diǎn)無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS):局部復(fù)發(fā),對(duì)側(cè)乳腺癌,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,

繼發(fā)性癌總體生存率安全性探索性終點(diǎn)無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存率5年隨訪的研究終點(diǎn)

(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑來(lái)膦酸1009080706050403020100012243648607284治療時(shí)間，月無(wú)病生存率,% 事件數(shù)

風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)

vsNoZOL PZOL 54/904 0.643(0.46to0.91) 0.01NoZOL 83/899

ABCSG-12:加用與不加用唑來(lái)膦酸的DFS比較

（中位隨訪48個(gè)月結(jié)果）患者數(shù)NoZOL90483271353740724114547ZOL89984673055541425712354AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.100908070605040302010001224364與單獨(dú)使用內(nèi)分泌療法相比，

唑來(lái)膦酸顯著提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率1009080706050403020100012243648607284