RA治療的溫故知新

談傳統(tǒng)DMARDS的地位類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診斷理念類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的達(dá)標(biāo)治療理念風(fēng)濕科醫(yī)生應(yīng)負(fù)責(zé)RA的診治風(fēng)濕科醫(yī)生和患者共同明確最佳診治為目標(biāo)醫(yī)療費用及相關(guān)費用均應(yīng)該被考慮在內(nèi)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的達(dá)標(biāo)治療理念?MTX與LEF—RA治療的里程碑類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療藥物傳統(tǒng)的DMARDs傳統(tǒng)的DMARDsArthritisCare&ResearchVol.64,No.5,May2012,pp625–639類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分層達(dá)標(biāo)治療理念類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分層—病情輕？重？類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分層—預(yù)后好？壞？小分子DMARDs仍然是目前RA治療的主流傳統(tǒng)DMARDs主導(dǎo)不同嚴(yán)重程度的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療在本次調(diào)查研究中，約75％的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受傳統(tǒng)DMARDs治療

Meanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingeachdrugclassacrossthesevenmajormarkets,splitbyseverity,20100102030405060708090Mild25.836.620.466.70.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Earlyactive27.339.822.076.725.4SimpleanalgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2inhibitorsTraditionalDMARDs/Immunosup-pressantsBiologicDMARDsOralorinjectablesteroidsOpioidsNomedicationRheumatoidarthritispatients(%)Total189.1234.0275.4232.7KOLPerspective““WeusetraditionalDMARDsforordinaryarthritis[even]withoutadiagnosis.Thereforeanyonewhohassomeinflammation[inrheumatoidarthritis]getsaDMARD.”EUkeyopinionleaderRheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity

MTX疾病活動度高中低＞24≥6且≤24＜6否有病程(月)預(yù)后不良指征LEFMTXMTXMTXMTXMTXLEFHCQLEFMINMINSSZMTX+HCQHCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+LEFMTX+HCQSSZ來氟米特—指南推薦（ACR2008指南）非生物制劑DMARD治療建議

ArthritisRheum2008,59:762-784免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-ΚB的表達(dá)

byY.Aikawa

et

al.Inflamm.res.(2002)抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白

-byTanakaK,etal(2003).

抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6,IL-17,TNFetc.-byTanakaK,etal(1992).KawakamiA,etal(1999).

AikawaY,etal(2002).DuF,etal(2008)獨特的骨保護(hù)作用：促進(jìn)成骨細(xì)胞分化:目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARD

byKuriyamaK,etal,(2002)抑制破骨細(xì)胞生成

byH.Murao,etal,(2012)抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨

byDuF,etal,(2012)

艾拉莫德結(jié)構(gòu)式艾拉莫德作用機(jī)制：艾拉莫德與MTX的聯(lián)用依據(jù)滑膜細(xì)胞艾拉莫德選擇性下調(diào)FLS的IL-17信號通路，而不影響IFN-γ；而MTX抑制IFN-γ，卻不抑制IL-17信號；淋巴細(xì)胞艾拉莫德抑制B細(xì)胞的增殖活化，但對T細(xì)胞的作用弱于MTX骨細(xì)胞艾拉莫德抑制成熟破骨細(xì)胞的骨吸收作用，上調(diào)Oxs，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化艾拉莫德和MTX的作用靶點不同，聯(lián)合應(yīng)用可具有協(xié)同互補(bǔ)作用：15研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德+MTX治療24周，對主要療效指標(biāo)的改善作用顯著優(yōu)于安慰劑+MTX組（即單用MTX）P<0.001P<0.001P<0.0116研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用52周的ACR20與24周相似，但ACR50和ACR70的改善顯著優(yōu)于24周緩解率(%)NS：無顯著性NSP=0.003P=0.048IGU+MTX甲氨蝶呤是最常用的小分子DMARDs類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南推薦甲氨蝶呤作為傳統(tǒng)DMARDs的核心藥物，處方醫(yī)生也是將甲氨蝶呤作為首選，基于以下的理由：給藥方便，副作用小，價格便宜，有效率高2010年傳統(tǒng)DMARDs在1-4線治療中各類藥物使用的比例Rheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity來氟米特=甲氨蝶呤Long-termefficacyofleflunomideondiseaseactivityandinhibitionofjointdamage:retrospectivecomparisonwithmethotrexateforJapaneserheumatoidarthritispatients.ModRheumatol.

2009;19(5):513-21.回顧性研究：比較了分別用LEF和MTX治療大約3年的RA病人，用DAS28-ESR比較它們在延緩關(guān)節(jié)損傷和改善臨床癥狀方面的治療效果。日本臨床實踐發(fā)現(xiàn)，與MTX標(biāo)準(zhǔn)治療相比，LEF有明顯的臨床和放射學(xué)改善分組n平均劑量平均病程（年）平均DAS28-ESR評分單用LEF2916.1mg/日7.15.79單用MTX或聯(lián)用其他DMARDs267.4mg/周6.95.69LEF對放射學(xué)有明顯改善ModRheumatol.

2009;19(5):513-21.圖1.治療前后DAS28-ESR圖2.評分年變化的累積概率圖.LEF對放射學(xué)較MTX有明顯改善分組n平均劑量平均病程（年）平均DAS28-ESR評分單用LEF2916.1mg/日7.15.79單用MTX或聯(lián)用其他DMARDs267.4mg/周6.95.69

MTX疾病活動度高中低＞24≥6且≤24＜6否有病程(月)預(yù)后不良指征LEFMTXMTXMTXMTXMTXLEFHCQLEFMINMINSSZMTX+HCQHCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+LEFMTX+HCQSSZ來氟米特—指南推薦（ACR2008指南）非生物制劑DMARD治療建議

ArthritisRheum2008,59:762-784生物制劑—RA治療的里程碑傳統(tǒng)的DMARDs—聯(lián)合ArthritisCare&ResearchVol.64,No.5,May2012,pp625–639傳統(tǒng)的DMARDs—聯(lián)合傳統(tǒng)的DMARDs—聯(lián)合多中心RCT研究，24周MTX10-20mg/w；LEF100mg×3d20mg/dKremeretal.Ann.Intern.Med.2002,137(9):726-33LEF+MTX聯(lián)合效果優(yōu)于MTX單用P<0.001P<0.001P=0.015CombinationLeflunomideandMethotrexate(MTX)TherapyforPatientswithActiveRheumatoidArthritisFailingMTXMonotherapy:Open-LabelExtensionofaRandomized,Double-Blind,PlaceboControlledTrial.J.Rheumatol.

2004Aug;31(8):1521-31.LEF+MTX聯(lián)合優(yōu)于MTX單用;有效治療MTX治療失敗的RA患者圖1.雙盲和開放階段的試驗設(shè)計。*下列4條中有3條定義為疾病活動：≥9個疼痛關(guān)節(jié)；≥6個腫脹關(guān)節(jié)；≥45分鐘晨僵；ESR≥28mm/hCombinationLeflunomideandMethotrexate(MTX)TherapyforPatientswithActiveRheumatoidArthritisFailingMTXMonotherapy:Open-LabelExtensionofaRandomized,Double-Blind,PlaceboControlledTrial.J.Rheumatol.

2004Aug;31(8):1521-31.A.0-24周之間ITT人群（n=263）（Kremer,etal2002）

LEF+MTX聯(lián)合優(yōu)于MTX單用;有效治療MTX治療失敗的RA患者圖2.ACR20響應(yīng)比例：B.24-48周之間繼續(xù)開放階段治療的患者（n=192）LEF+MTX聯(lián)合優(yōu)于MTX單用LEF和MTX聯(lián)合有效治療傳統(tǒng)DMARDs效果不好的RA患者Leflunomideandmethotrexatecombinationtherapyindailyclinicalpractice.AnnRheumDis2006;65:833–834.圖1.接受來氟米特治療30個月后的治療持續(xù)時間和患者百分比全部的接受LEF治療的患者隊列（n=60→n=37）LEF和MTX聯(lián)合治療（n=40→n=26）LEF單治療（n=20→n=11）此外，MTX劑量也逐漸減少，

14(35%)患者劑量減少，另外11(27.5%)患者停用MTX支持兩藥聯(lián)合用藥的有益效果表1.實驗室檢測肝酶升高M(jìn)TX與LEF治療的安全性ARD.2010.69(1):43–47.MTX+LEF治療肝損害的風(fēng)險性高于MT