影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和其他代謝的藥物第五篇第五篇影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和其他代謝的藥物第五篇第五篇1概述腎上腺皮質激素性激素與避孕藥甲狀腺激素與抗甲狀腺藥胰島素與口服降血糖藥影響其他代謝的藥物主要內(nèi)容概述主要內(nèi)容21、生命活動的調節(jié)神經(jīng)體液2、內(nèi)分泌系統(tǒng)是指一群特殊分化的細胞組成的內(nèi)分泌腺（包括下丘腦-垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺等）和分散存在于機體各處的內(nèi)分泌細胞。3、激素內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的化學物質。是內(nèi)分泌腺或組織分泌的高效能的有機化合物，分泌量甚少，故在體液內(nèi)含量極低，但效能很高。一、概述1、生命活動的調節(jié)神經(jīng)一、概述34、激素分類（Ⅰ）甾體化合物：糖皮質激素、鹽皮質激素、雌激素、孕激素、雄激素和維生素D。血漿濃度10-7～10-9mol/L。（Ⅱ）肽和氨基酸衍生物：血漿濃度10-9～10-11mol/L。半衰期短:5～30min4、激素分類半衰期短:5～30min4

5、激素的生理功能

調節(jié)三大營養(yǎng)物質和水、鹽等的代謝促進細胞的增殖與分化促進生殖器官的發(fā)育成熟。影響中樞系統(tǒng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合調節(jié)機體對環(huán)境的適應

激素起著信使作用，對生理過程起著加速或減慢的作用，不能引起任何新的生理活動。5、激素的生理功能調節(jié)三大營養(yǎng)物質和水、鹽等的代謝5應用激素去替代或增加天然激素的作用；應用藥理劑量的激素產(chǎn)生特殊效應；應用藥物改變特定激素的濃度或作用；調節(jié)激素分泌。6、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂時的藥物治療應用激素去替代或增加天然激素的作用；6、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂時61、掌握糖皮質激素的藥理作用、臨床應用和不良反應2、熟悉糖皮質激素的生理效應和鹽皮質激素作用。3、了解促皮質素及皮質激素抑制藥腎上腺皮質激素

AdrenocorticalHormone第二十九章要求：1、掌握糖皮質激素的藥理作用、臨床應用和不良反應腎上腺皮質激71、腎上腺位于腎臟的上方，左右各一，腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；中心部分為髓質，占小部分。簡稱皮質激素，是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱，主要有鹽皮質激素和糖皮質激素。腎上腺皮質激素（adrenocorticalhormones）1、腎上腺位于腎臟的上方，左右各一，腎上腺分為8髄質球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

束狀帯

糖皮質激素

網(wǎng)狀帶

性激素皮質球狀帶鹽皮質激素

髄質球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯束狀帯

糖皮質激素9球狀帶：鹽皮質激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone);影響水鹽代謝受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調節(jié)，束狀帶：糖皮質激素(Glucocorticoids)

皮質醇(cortisol);影響糖代謝及其他受促腎上腺皮質激素(ACTHAdrenocorticotropicHormone)調節(jié),網(wǎng)狀帶：性激素(SexHormones)球狀帶：鹽皮質激素(Mineralocorticoids)102、構效關系基本結構：甾核共同點：C3的酮基C4-5的雙鍵C17的二碳側鏈

都是保持生理功能所必需2、構效關系基本結構：甾核11糖皮質激素化學結構C17上有-OHC11上有=O或-OH；糖皮質激素化學結構C17上有-OH12

糖皮質激素構效②

C6引入-CH3，抗炎作用增強、水鹽代謝減弱:甲基潑尼松龍③

加氟：C9引入-F，C16引入-OH則抗炎作用增強、水鹽代謝更弱；曲安奈德C16以-CH3取代，抗炎作用大增，幾乎無水鹽代謝作用；（地塞米松、倍他米松）C6再加一個F，同時在C16和C17上接以縮酮基，抗炎及水鹽代謝都強。①

C1～2引入雙鍵，糖代謝和抗炎增強:潑尼松糖皮質激素構效②C6引入-CH3，抗炎13④

C9以α-Cl取代α-F，并制成二丙酸酯，抗炎作用更強且持久：倍氯米松⑤

酯化C21-OH，作用時間明顯延長④C9以α-Cl取代α-F，并制成二丙酸酯，抗炎作用更強且14第一節(jié)、糖皮質激素

皮質醇（cortisol,氫化可的松,hydrocordisone）

可的松(cortisone)：少量第一節(jié)、糖皮質激素皮質醇（cortisol15【分泌調節(jié)】下丘腦----垂體----腎上腺皮質軸。下丘腦（CRH）

垂體前葉（ACTH）

腎上腺皮質（皮質醇，可的松）長反饋和短反饋調節(jié)作用；應激狀態(tài)分泌量可高于正常10倍。晝夜節(jié)律性：午夜最低，清晨最高?！痉置谡{節(jié)】下丘腦----垂體----腎上腺皮質軸。長反饋和16【藥動學】吸收

口服，肌注，皮下注射均可，吸收快而完全?？山?jīng)皮膚吸收。分布氫化可的松約90%與血漿蛋白結合,主要與皮質激素結合球蛋白（皮質激素轉運蛋白，運皮素）結合，少量與白蛋白結合。肝中分布最多代謝肝臟，合成品代謝少排泄

與葡萄糖醛酸或硫酸結合后由尿排出【藥動學】吸收口服，肌注，皮下注射均可，吸收快而完全。17【生理效應】生理劑量下主要影響正常物質代謝過程，維持其自身穩(wěn)定。1.糖代謝2.蛋白質代謝3.脂肪代謝4.對水鹽代謝的影響

【生理效應】生理劑量下主要影響正常物質代18糖代謝血糖升高，糖異生↑，攝取利用↓，糖原合成增加。過量時：引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。蛋白質代謝

抑制合成，促進分解，肝外組織蛋白質分解代謝加強，蛋白質合成抑制，血中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成負氮平衡。使氨基酸在肝中轉變?yōu)樘窃?；合成↓。過量時：生長減慢，肌肉萎縮、皮膚變薄，傷口愈合不良等。糖代謝19回到不良反應分解↑，合成↓。過量時：可使四肢皮下脂肪減少，脂肪重新分布，向心性肥胖。脂肪代謝回到不良反應脂肪代謝20對水鹽代謝的影響

鹽皮質激素樣作用弱，留Na+排K+長期用藥可致水鈉潴留。抑制Ca2+、P在腸道的吸收和腎小管的重吸收，血鈣降低長期用藥造成骨質疏松。對水鹽代謝的影響21【糖皮質激素的藥理作用】1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.增強對應激的抵抗力4.血液與造血系統(tǒng)5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用6.骨骼肌7.抗毒作用8.抗休克作用9.其它作用去作用機制【糖皮質激素的藥理作用】1.抗炎作用去作用機制221.抗炎作用增加機體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應與細胞反應。各種炎癥各個階段1.抗炎作用增加機體對炎癥的耐受23炎癥早期（急性階段）降低毛細血管通透性，減輕充血、滲出、細胞浸潤，改善紅、腫、熱、痛癥狀；炎癥后期抑制成纖維細胞增生和肉芽組織形成，減輕組織粘連和瘢痕形成，但可延緩傷口愈合。

退熱作用炎癥早期（急性階段）24抗炎作用機制（1）抑制炎癥細胞的募集:抑制黏附分子，細胞因子轉錄（2）抑制磷脂酶A2和環(huán)氧合酶2（COX-2）；（3）抑制基因轉錄，降低細胞因子生成；IL-1-6,8,TNF（4）降低血漿補體濃度；（5）抑制誘導型NO合酶，減少NO生成；NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等?！⒁猓涸跍p輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙?；氐椒诸惪寡鬃饔脵C制（1）抑制炎癥細胞的募集:抑制黏附分子，細胞因252.免疫抑制作用免疫反應是機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下所發(fā)生的一系列變化。可分為感應期、增殖分化期及效應期。超生理劑量能對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用。2.免疫抑制作用免疫反應26機制①抑制抗原的吞噬加工；②抑制原淋巴細胞轉化；急淋③抑制淋巴因子引起的炎癥反應小劑量抑制細胞免疫；大劑量抑制體液免疫?；氐椒诸悪C制①抑制抗原的吞噬加工；回到分類273.增強對應激的抵抗力

對血管反應的影響：

提高血管對其他血管活性物質的敏感性，降低毛細血管的通透性，并中等程度升高血壓。

在應激反應中的作用：環(huán)境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、創(chuàng)傷、寒冷、恐懼等因素作用于機體，引起機體一系列生理功能變化，以適應上述種種有害刺激，都稱為應激反應。在這一反應中，分泌量相應增加，能增強機體的應激能力。

回到分類3.增強對應激的抵抗力對血管反應的影響：回到分類284.血液與造血系統(tǒng)①使外周血淋巴細胞，嗜酸、嗜堿和單核細胞減少，用于治療白血病。②刺激骨髓造血，使血液中紅細胞和血紅蛋白含量增加；③大劑量使血小板增加，纖維蛋白原增多，凝血時間縮短；回到分類4.血液與造血系統(tǒng)①使外周血淋巴細胞，嗜酸、嗜堿和單核細胞295.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性欣快、激動、失眠偶致精神失常大劑量誘發(fā)驚厥和癲癇發(fā)作?；氐椒诸?.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性306.骨骼肌正常濃度能維持肌肉的正常功能，缺乏時表現(xiàn)為軟弱、疲勞，過量可致類固醇肌病。6.骨骼肌317.抗毒作用抗細菌內(nèi)毒素作用。

不是直接地中和毒素，而是提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。穩(wěn)定溶酶體膜，減少致炎物質產(chǎn)生以及內(nèi)源性致熱源釋放，具有退熱作用并改善中毒癥狀。7.抗毒作用抗細菌內(nèi)毒素作用。328.抗休克作用擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質敏感性—擴管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。8.抗休克作用超大劑量有抗休克作用8.抗休克作用8.抗休克作用超大劑量有抗休克作用339.其他促進胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果體褪黑素分泌；減少甲狀腺對I-的攝取、清除和轉化。9.其他促進胃酸和胃蛋白酶分泌；34糖皮質激素作用機制機制甾體激素脂溶性大，進入細胞后，與胞質受體結合，形成二聚體的復合物，然后進入胞核結合到DNA的類固醇反應元件上，阻遏或誘導特殊基因轉錄。阻遏作用

通過抑制轉錄因子AP-1和NF-κB來抑制基因表達。如COX-2及iNOS誘導作用

產(chǎn)生特異mRNA，以合成特殊蛋白質，如cAMP依賴性激酶，脂皮質蛋白-1等（負反饋，PLA2）?！咀饔脵C制】糖皮質激素作用機制機制【作用機制】35藥理學-影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和其他代謝的藥物課件36【用途】1.替代療法2.嚴重感染3.自身免疫性疾病和過敏性疾病4.解除炎癥及抑制疤痕形成5.血液病6.皮膚病7.眼部疾病8.腦水腫9.急性脊髓損傷【用途】1.替代療法371.替代療法

適用于治療腎上腺皮質功能不全癥、腦垂體前葉功能減退癥等。2.急性嚴重感染

用于嚴重感染并伴有明顯毒血癥或休克者，如中毒性菌痢，爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎等。利用其抗炎和抗過敏、增強機體應激的耐受力等作用，迅速緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，有助于病人渡過危險期。

應同時應用足量抗生素,病毒感染一般不用1.替代療法

適用于治療腎上腺皮質功能不全癥、383.自身免疫性疾病和過敏性疾病

（1）自身免疫性疾病

緩解癥狀，常綜合治療。（2）過敏性疾病其他抗過敏藥無效時應用（3）抑制異體皮膚或臟器移植后的排斥反應（4）支氣管哮喘吸入給藥

主要應用其免疫抑制作用來緩解癥狀，但停藥后易復發(fā)。

3.自身免疫性疾病和過敏性疾病

（1）自身免疫性疾病緩394.解除炎癥及抑制疤痕形成早期可防止或減輕腦膜等重要器官的炎癥損害；炎癥后期抑制粘連、阻塞，改善疤痕過度形成造成的功能障礙。4.解除炎癥及抑制疤痕形成早期405.血液病可用于治療急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血等。停藥后易復發(fā)。6.皮膚病可用于治療接觸性皮炎、濕疹等7.眼部疾病

局部應用于前眼色素層炎、外眼炎癥性疾病、內(nèi)眼術后炎癥等。5.血液病418.腦水腫減輕或預防寄生蟲或新生物所致水腫9.急性脊髓損傷在損傷的24-36h內(nèi)大劑量靜注能減輕神經(jīng)功能損害，因抑制了自由基介導的細胞損傷。

10.休克

適用于各種休克，有助于病人渡過危險期。對感染中毒性休克，為首選，須與抗生素同用；對過敏性休克，次選。可與首選藥腎上腺素合用。心源性休克要結合病因，低血容量休克補液。8.腦水腫42【不良反應】糖皮質激素的不良反應有兩大類：持續(xù)超生理劑量應用所引起的不良反應醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進誘發(fā)或加重感染其它停藥反應醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全反跳現(xiàn)象與停藥癥狀【不良反應】糖皮質激素的不良反應有兩大類：43（一）持續(xù)超生理劑量應用1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進癥生理作用增強，引起代謝紊亂。主要表現(xiàn)為糖尿、高血壓、向心性肥胖、乏力、浮腫、低血鉀等。負氮平衡可引起肌肉萎縮、皮膚變薄、傷口愈合延緩。阻礙骨質形成并對抗維生素D的作用，減少鈣、磷在腸道內(nèi)的吸收，易致骨質疏松。（一）持續(xù)超生理劑量應用1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進癥主要442.誘發(fā)或加重感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散：

因抗炎而不抗菌，且抑制機體的免疫力，需與敏感、足量抗菌藥物合用。3.誘發(fā)或加重潰瘍：

刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，且降低胃粘膜屏障功能。出血，穿孔等4.少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。2.誘發(fā)或加重感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散：455.引起胎兒畸形或腎上腺皮質功能不全6.白內(nèi)障

兒童更易發(fā)生7.影響生長發(fā)育和傷口愈合：兒童長期應用可致生長發(fā)育停滯。由于延緩肉芽組織形成，外傷、手術后、角膜潰瘍等應慎用。8.神經(jīng)精神癥狀：

欣快、激動、失眠；可誘發(fā)精神失常、癲癇發(fā)作等。5.引起胎兒畸形或腎上腺皮質功能不全46（二）、停藥后不良反應1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能減退：因長期使用抑制垂體分泌ACTH若突然停藥或停藥半年內(nèi)遇有嚴重應激情況可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心嘔吐、無力、低血壓、休克等。

預防措施：①逐漸減量；②使用ACTH；③遇應激情況及時給以足量皮質激素。（二）、停藥后不良反應1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能減退：472.反跳現(xiàn)象：突然停藥或減量太快使原有癥狀復發(fā)或加重。3.停藥癥狀：停藥時，出現(xiàn)一些新的癥狀：疲乏、發(fā)熱、肌肉和關節(jié)疼痛等，稱停藥癥狀或戒斷綜合癥。

二者都應重新使用，癥狀控制后逐漸減量→停藥。2.反跳現(xiàn)象：48【用法和療程】宜因人因病而定，劑量隨時調整1.小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退、慢性腎上腺皮質功能不全，給予生理劑量2.大劑量突擊療法：用于嚴重中毒性感染及各種休克，一日量可達1g以上，療程不超過3天。3.一般劑量長期療法：用于一些慢性疾病，如風濕、類風濕、白血病等?！居梅ê童煶獭恳艘蛉艘虿《ǎ瑒┝侩S時調整493.一般劑量長期療法：用于一些慢性疾病，如風濕、類風濕、白血病等。

（1）每日晨給藥法早晨7-8時1次給予（2）隔晨給藥法每隔一日早晨7-8時1次給予

理論依據(jù)：皮質激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，即早上8-10時為分泌高峰，午夜1-4時最低清晨1次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺軸及腎上腺皮質功能的抑制較小。4.中程療法

療程較短，小于2-3月，適于病程長且患有其他病者。3.一般劑量長期療法：50第二節(jié)鹽皮質激素【分泌調節(jié)】

血漿電解質、腎素-血管緊張素系統(tǒng)鈉水不足→腎小球旁器→腎素釋放↑→血管緊張素I→血管緊張素II→醛固酮分泌↑→鈉水潴留

血管收縮→血壓↑水腫、高血壓血K+升高，直接刺激球狀帶合成和分泌醛固酮

醛固酮(aldosterone)第二節(jié)鹽皮質激素【分泌調節(jié)】醛固酮(aldoste51保鈉排鉀、鈉水潴留促進腎臟遠曲小管和集合管對Na+主動重吸收，和CI-、水的被動重吸收，使K+、H+排出增加。

作為補充治療用于腎上腺皮質功能減退?！咀饔门c用途】【不良反應】過量致水腫，高血鈉，高血壓和低血鉀。保鈉排鉀、鈉水潴留【作用與用途】【不良反應】52第三節(jié)促皮質素促皮質素(Corticortropin,AdrenocorticotropicHormone，ACTH)ACTH的分泌是在下丘腦CRH作用下，由腦垂體前葉合成和分泌的一種肽類激素第三節(jié)促皮質素促皮質素(Corticor53主要作用

促使腎上腺皮質分泌皮質激素。促進束狀帶增生肥大使氫化可的松合成酶活性增高分泌調節(jié)

血中ACTH↑→皮質激素分泌↑；皮質激素分泌↑→反饋性抑制CRH（下丘腦）和ACTH（垂體前葉）分泌。主要作用54臨床用途①腎上腺皮質功能診斷；②長期使用皮質激素停藥前后應用ACTH，預防腎上腺皮質萎縮和功能不全。臨床應用特點口服無效，只能注射。需在腎上腺皮質功能健全時才有效。間接作用，顯效慢，不能應急。屬異種多肽，可有過敏反應。臨床用途55思考題腎上腺皮質激素激素向心性肥胖應激反應1、簡述糖皮質激素的藥理作用、臨床應用和不良反應2、試述糖皮質激素的抗炎作用機制3、對嚴重細菌感染者，用GCS時應注意哪些問題？4、久用GCS引起嚴重骨質疏松，其發(fā)生機制是什么？

思考題腎上腺皮質激素激素向心性肥胖應56影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和其他代謝的藥物第五篇第五篇影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和其他代謝的藥物第五篇第五篇57概述腎上腺皮質激素性激素與避孕藥甲狀腺激素與抗甲狀腺藥胰島素與口服降血糖藥影響其他代謝的藥物主要內(nèi)容概述主要內(nèi)容581、生命活動的調節(jié)神經(jīng)體液2、內(nèi)分泌系統(tǒng)是指一群特殊分化的細胞組成的內(nèi)分泌腺（包括下丘腦-垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺等）和分散存在于機體各處的內(nèi)分泌細胞。3、激素內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的化學物質。是內(nèi)分泌腺或組織分泌的高效能的有機化合物，分泌量甚少，故在體液內(nèi)含量極低，但效能很高。一、概述1、生命活動的調節(jié)神經(jīng)一、概述594、激素分類（Ⅰ）甾體化合物：糖皮質激素、鹽皮質激素、雌激素、孕激素、雄激素和維生素D。血漿濃度10-7～10-9mol/L。（Ⅱ）肽和氨基酸衍生物：血漿濃度10-9～10-11mol/L。半衰期短:5～30min4、激素分類半衰期短:5～30min60

5、激素的生理功能

調節(jié)三大營養(yǎng)物質和水、鹽等的代謝促進細胞的增殖與分化促進生殖器官的發(fā)育成熟。影響中樞系統(tǒng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合調節(jié)機體對環(huán)境的適應

激素起著信使作用，對生理過程起著加速或減慢的作用，不能引起任何新的生理活動。5、激素的生理功能調節(jié)三大營養(yǎng)物質和水、鹽等的代謝61應用激素去替代或增加天然激素的作用；應用藥理劑量的激素產(chǎn)生特殊效應；應用藥物改變特定激素的濃度或作用；調節(jié)激素分泌。6、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂時的藥物治療應用激素去替代或增加天然激素的作用；6、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂時621、掌握糖皮質激素的藥理作用、臨床應用和不良反應2、熟悉糖皮質激素的生理效應和鹽皮質激素作用。3、了解促皮質素及皮質激素抑制藥腎上腺皮質激素

AdrenocorticalHormone第二十九章要求：1、掌握糖皮質激素的藥理作用、臨床應用和不良反應腎上腺皮質激631、腎上腺位于腎臟的上方，左右各一，腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；中心部分為髓質，占小部分。簡稱皮質激素，是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱，主要有鹽皮質激素和糖皮質激素。腎上腺皮質激素（adrenocorticalhormones）1、腎上腺位于腎臟的上方，左右各一，腎上腺分為64髄質球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

束狀帯

糖皮質激素

網(wǎng)狀帶

性激素皮質球狀帶鹽皮質激素

髄質球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯束狀帯

糖皮質激素65球狀帶：鹽皮質激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone);影響水鹽代謝受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調節(jié)，束狀帶：糖皮質激素(Glucocorticoids)

皮質醇(cortisol);影響糖代謝及其他受促腎上腺皮質激素(ACTHAdrenocorticotropicHormone)調節(jié),網(wǎng)狀帶：性激素(SexHormones)球狀帶：鹽皮質激素(Mineralocorticoids)662、構效關系基本結構：甾核共同點：C3的酮基C4-5的雙鍵C17的二碳側鏈

都是保持生理功能所必需2、構效關系基本結構：甾核67糖皮質激素化學結構C17上有-OHC11上有=O或-OH；糖皮質激素化學結構C17上有-OH68

糖皮質激素構效②

C6引入-CH3，抗炎作用增強、水鹽代謝減弱:甲基潑尼松龍③

加氟：C9引入-F，C16引入-OH則抗炎作用增強、水鹽代謝更弱；曲安奈德C16以-CH3取代，抗炎作用大增，幾乎無水鹽代謝作用；（地塞米松、倍他米松）C6再加一個F，同時在C16和C17上接以縮酮基，抗炎及水鹽代謝都強。①

C1～2引入雙鍵，糖代謝和抗炎增強:潑尼松糖皮質激素構效②C6引入-CH3，抗炎69④

C9以α-Cl取代α-F，并制成二丙酸酯，抗炎作用更強且持久：倍氯米松⑤

酯化C21-OH，作用時間明顯延長④C9以α-Cl取代α-F，并制成二丙酸酯，抗炎作用更強且70第一節(jié)、糖皮質激素

皮質醇（cortisol,氫化可的松,hydrocordisone）

可的松(cortisone)：少量第一節(jié)、糖皮質激素皮質醇（cortisol71【分泌調節(jié)】下丘腦----垂體----腎上腺皮質軸。下丘腦（CRH）

垂體前葉（ACTH）

腎上腺皮質（皮質醇，可的松）長反饋和短反饋調節(jié)作用；應激狀態(tài)分泌量可高于正常10倍。晝夜節(jié)律性：午夜最低，清晨最高?！痉置谡{節(jié)】下丘腦----垂體----腎上腺皮質軸。長反饋和72【藥動學】吸收

口服，肌注，皮下注射均可，吸收快而完全。可經(jīng)皮膚吸收。分布氫化可的松約90%與血漿蛋白結合,主要與皮質激素結合球蛋白（皮質激素轉運蛋白，運皮素）結合，少量與白蛋白結合。肝中分布最多代謝肝臟，合成品代謝少排泄

與葡萄糖醛酸或硫酸結合后由尿排出【藥動學】吸收口服，肌注，皮下注射均可，吸收快而完全。73【生理效應】生理劑量下主要影響正常物質代謝過程，維持其自身穩(wěn)定。1.糖代謝2.蛋白質代謝3.脂肪代謝4.對水鹽代謝的影響

【生理效應】生理劑量下主要影響正常物質代74糖代謝血糖升高，糖異生↑，攝取利用↓，糖原合成增加。過量時：引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。蛋白質代謝

抑制合成，促進分解，肝外組織蛋白質分解代謝加強，蛋白質合成抑制，血中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成負氮平衡。使氨基酸在肝中轉變?yōu)樘窃?；合成↓。過量時：生長減慢，肌肉萎縮、皮膚變薄，傷口愈合不良等。糖代謝75回到不良反應分解↑，合成↓。過量時：可使四肢皮下脂肪減少，脂肪重新分布，向心性肥胖。脂肪代謝回到不良反應脂肪代謝76對水鹽代謝的影響

鹽皮質激素樣作用弱，留Na+排K+長期用藥可致水鈉潴留。抑制Ca2+、P在腸道的吸收和腎小管的重吸收，血鈣降低長期用藥造成骨質疏松。對水鹽代謝的影響77【糖皮質激素的藥理作用】1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.增強對應激的抵抗力4.血液與造血系統(tǒng)5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用6.骨骼肌7.抗毒作用8.抗休克作用9.其它作用去作用機制【糖皮質激素的藥理作用】1.抗炎作用去作用機制781.抗炎作用增加機體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應與細胞反應。各種炎癥各個階段1.抗炎作用增加機體對炎癥的耐受79炎癥早期（急性階段）降低毛細血管通透性，減輕充血、滲出、細胞浸潤，改善紅、腫、熱、痛癥狀；炎癥后期抑制成纖維細胞增生和肉芽組織形成，減輕組織粘連和瘢痕形成，但可延緩傷口愈合。

退熱作用炎癥早期（急性階段）80抗炎作用機制（1）抑制炎癥細胞的募集:抑制黏附分子，細胞因子轉錄（2）抑制磷脂酶A2和環(huán)氧合酶2（COX-2）；（3）抑制基因轉錄，降低細胞因子生成；IL-1-6,8,TNF（4）降低血漿補體濃度；（5）抑制誘導型NO合酶，減少NO生成；NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。※注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙?；氐椒诸惪寡鬃饔脵C制（1）抑制炎癥細胞的募集:抑制黏附分子，細胞因812.免疫抑制作用免疫反應是機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下所發(fā)生的一系列變化?？煞譃楦袘?、增殖分化期及效應期。超生理劑量能對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用。2.免疫抑制作用免疫反應82機制①抑制抗原的吞噬加工；②抑制原淋巴細胞轉化；急淋③抑制淋巴因子引起的炎癥反應小劑量抑制細胞免疫；大劑量抑制體液免疫。回到分類機制①抑制抗原的吞噬加工；回到分類833.增強對應激的抵抗力

對血管反應的影響：

提高血管對其他血管活性物質的敏感性，降低毛細血管的通透性，并中等程度升高血壓。

在應激反應中的作用：環(huán)境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、創(chuàng)傷、寒冷、恐懼等因素作用于機體，引起機體一系列生理功能變化，以適應上述種種有害刺激，都稱為應激反應。在這一反應中，分泌量相應增加，能增強機體的應激能力。

回到分類3.增強對應激的抵抗力對血管反應的影響：回到分類844.血液與造血系統(tǒng)①使外周血淋巴細胞，嗜酸、嗜堿和單核細胞減少，用于治療白血病。②刺激骨髓造血，使血液中紅細胞和血紅蛋白含量增加；③大劑量使血小板增加，纖維蛋白原增多，凝血時間縮短；回到分類4.血液與造血系統(tǒng)①使外周血淋巴細胞，嗜酸、嗜堿和單核細胞855.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性欣快、激動、失眠偶致精神失常大劑量誘發(fā)驚厥和癲癇發(fā)作。回到分類5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性866.骨骼肌正常濃度能維持肌肉的正常功能，缺乏時表現(xiàn)為軟弱、疲勞，過量可致類固醇肌病。6.骨骼肌877.抗毒作用抗細菌內(nèi)毒素作用。

不是直接地中和毒素，而是提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。穩(wěn)定溶酶體膜，減少致炎物質產(chǎn)生以及內(nèi)源性致熱源釋放，具有退熱作用并改善中毒癥狀。7.抗毒作用抗細菌內(nèi)毒素作用。888.抗休克作用擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質敏感性—擴管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。8.抗休克作用超大劑量有抗休克作用8.抗休克作用8.抗休克作用超大劑量有抗休克作用899.其他促進胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果體褪黑素分泌；減少甲狀腺對I-的攝取、清除和轉化。9.其他促進胃酸和胃蛋白酶分泌；90糖皮質激素作用機制機制甾體激素脂溶性大，進入細胞后，與胞質受體結合，形成二聚體的復合物，然后進入胞核結合到DNA的類固醇反應元件上，阻遏或誘導特殊基因轉錄。阻遏作用

通過抑制轉錄因子AP-1和NF-κB來抑制基因表達。如COX-2及iNOS誘導作用

產(chǎn)生特異mRNA，以合成特殊蛋白質，如cAMP依賴性激酶，脂皮質蛋白-1等（負反饋，PLA2）?！咀饔脵C制】糖皮質激素作用機制機制【作用機制】91藥理學-影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和其他代謝的藥物課件92【用途】1.替代療法2.嚴重感染3.自身免疫性疾病和過敏性疾病4.解除炎癥及抑制疤痕形成5.血液病6.皮膚病7.眼部疾病8.腦水腫9.急性脊髓損傷【用途】1.替代療法931.替代療法

適用于治療腎上腺皮質功能不全癥、腦垂體前葉功能減退癥等。2.急性嚴重感染

用于嚴重感染并伴有明顯毒血癥或休克者，如中毒性菌痢，爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎等。利用其抗炎和抗過敏、增強機體應激的耐受力等作用，迅速緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，有助于病人渡過危險期。

應同時應用足量抗生素,病毒感染一般不用1.替代療法

適用于治療腎上腺皮質功能不全癥、943.自身免疫性疾病和過敏性疾病

（1）自身免疫性疾病

緩解癥狀，常綜合治療。（2）過敏性疾病其他抗過敏藥無效時應用（3）抑制異體皮膚或臟器移植后的排斥反應（4）支氣管哮喘吸入給藥

主要應用其免疫抑制作用來緩解癥狀，但停藥后易復發(fā)。

3.自身免疫性疾病和過敏性疾病

（1）自身免疫性疾病緩954.解除炎癥及抑制疤痕形成早期可防止或減輕腦膜等重要器官的炎癥損害；炎癥后期抑制粘連、阻塞，改善疤痕過度形成造成的功能障礙。4.解除炎癥及抑制疤痕形成早期965.血液病可用于治療急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血等。停藥后易復發(fā)。6.皮膚病可用于治療接觸性皮炎、濕疹等7.眼部疾病

局部應用于前眼色素層炎、外眼炎癥性疾病、內(nèi)眼術后炎癥等。5.血液病978.腦水腫減輕或預防寄生蟲或新生物所致水腫9.急性脊髓損傷在損傷的24-36h內(nèi)大劑量靜注能減輕神經(jīng)功能損害，因抑制了自由基介導的細胞損傷。

10.休克

適用于各種休克，有助于病人渡過危險期。對感染中毒性休克，為首選，須與抗生素同用；對過敏性休克，次選?？膳c首選藥腎上腺素合用。心源性休克要結合病因，低血容量休克補液。8.腦水腫98【不良反應】糖皮質激素的不良反應有兩大類：持續(xù)超生理劑量應用所引起的不良反應醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進誘發(fā)或加重感染其它停藥反應醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全反跳現(xiàn)象與停藥癥狀【不良反應】糖皮質激素的不良反應有兩大類：99（一）持續(xù)超生理劑量應用1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進癥生理作用增強，引起代謝紊亂。主要表現(xiàn)為糖尿、高血壓、向心性肥胖、乏力、浮腫、低血鉀等。負氮平衡可引起肌肉萎縮、皮膚變薄、傷口愈合延緩。阻礙骨質形成并對抗維生素D的作用，減少鈣、磷在腸道內(nèi)的吸收，易致骨質疏松。（一）持續(xù)超生理劑量應用1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進癥主要1002.誘發(fā)或加重感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散：

因抗炎而不抗菌，且抑制機體的免疫力，需與敏感、足量抗菌藥物合用。3.誘發(fā)或加重潰瘍：

刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，且降低胃粘膜屏障功能。出血，穿孔等4.少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。2.誘發(fā)或加重感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散：1015.引起胎兒畸形或腎上腺皮質功能不全6.白內(nèi)障

兒童更易發(fā)生7.影響生長發(fā)育和傷口愈合：兒童長期應用可致生長發(fā)育停滯。由于延緩肉芽組織形成，外傷、手術后、角膜潰瘍等應慎用。8.神經(jīng)精神癥狀：

欣快、激動、失眠；可誘發(fā)精神失常、癲癇發(fā)作等。5.引起胎兒畸形或腎上腺皮質功能不全102（二）、停藥后不良反應1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能減退：因長期使用抑制垂體分泌ACTH若突然停藥或停藥半年內(nèi)遇有嚴重應激情況可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心嘔吐、無力、低血壓、休克等。

預防措施：①逐漸減量；②使用ACTH；③遇應激情況及時給以足量皮質激素。（二）、停藥后不良反應1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能減退：1032.反跳現(xiàn)象：突然停藥或減量太快使原有癥狀復發(fā)或加重。3