2型糖尿病的理性治療(主任的實(shí)習(xí)小講課)2型糖尿病的理性治療(主任的實(shí)習(xí)小講課)北美

23.0

36.257%14.226.285%中南美洲大洋洲歐洲亞洲非洲中東48.458.620%81.8156.191%19.239.4105%13.6

26.9

98%1.11.759%全球

2003=1.94億2025=3.33億增長72%單位：百萬全球糖尿病流行趨勢:

2003–2025IDFAtlas20032北美23.014.2中南美洲大洋洲歐洲亞洲非洲中東48.461/225.WorldDiabetesDay2006年12月20日第61屆聯(lián)合國大會通過了關(guān)于“世界糖尿病日”的第61/225號聯(lián)合國決議。是聯(lián)合國成立以來第一次就非傳染性疾病做出的聯(lián)合國決議，決定從今年起將現(xiàn)在的世界糖尿病日作為聯(lián)合國日(Decidestodesignatc14November,thecurrentWorldDiabetesDay,asaUnitedNationsDay,tobeobservedeveryyearbeginningin2007)361/225.WorldDiabetesDay2006年高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時血糖(mmol/L)7.07.811.16.1(5.6)糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量低減IGTIGT+IFG血糖正常4高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabet2型糖尿病:多重危險因素群聚的狀態(tài)脂代謝紊亂胰島素分泌缺陷大血管并發(fā)癥中心性肥胖胰島素抵抗微血管并發(fā)癥高血壓2型糖尿病52型糖尿病:多重危險因素群聚的狀態(tài)胰島素分泌高血壓2型糖尿病2型糖尿病不是一種簡單的疾病糖尿病視網(wǎng)膜病變在適合工作年齡人群中導(dǎo)致失明的首要原因1糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2心血管疾病中風(fēng)心血管死亡率和中風(fēng)危險性增加2到4倍3糖尿病神經(jīng)病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的首要原因5糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件41FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.2MolitchME,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.62型糖尿病不是一種簡單的疾病糖尿病視網(wǎng)膜病變在適合工作年齡人與糖尿病相關(guān)的死亡21%心臟病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并發(fā)癥，如腎病和失明37%降低HbA1C與降低并發(fā)癥的風(fēng)險密切相關(guān)StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.7與糖尿病21%心臟病14%截肢或致命性43%12%卒中HbA中國大多數(shù)糖尿病患者的血糖控制不理想中華內(nèi)分泌代謝雜志2004年10月第20卷第5期8中國大多數(shù)糖尿病患者的血糖控制不理想中華內(nèi)分泌代謝雜志2002型糖尿病的發(fā)病機(jī)理胰島素受體或受體后缺陷——胰島素抵抗外周組織(骨骼肌)葡萄糖輸出增加胰腺肝臟胰島素分泌受損葡萄糖產(chǎn)生增加X葡萄糖利用減少血糖升高胰島素分泌缺陷92型糖尿病的發(fā)病機(jī)理胰島素受體或受體后缺陷——胰島素抵抗外周

對血糖變化不能作出靈敏反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相反應(yīng)延緩◆第一階段：相對不足，分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對高血糖而言仍為不足◆第二階段：絕對不足，分泌量低于正?！粲刹糠执鷥斵D(zhuǎn)為失代償狀態(tài)病因：遺傳因素、后天因素

胰島素分泌缺陷10

胰島素抵抗

肌、脂組織攝取利用糖障礙

肝攝取糖減弱、抑制肝輸出糖減弱

胰島素過多對其他組織、代謝的不利影響，為代謝綜合征的病因病因：遺傳因素

后天因素：代謝障礙、激素紊亂、藥物、應(yīng)激等11胰島素抵抗

肌、脂組織攝取利用糖障礙11總的轉(zhuǎn)歸為逐漸加重伴隨慢性并發(fā)癥的逐漸進(jìn)展

2型糖尿病病程演變波動性進(jìn)展胰島素抵抗及胰島素分泌缺陷時輕時重12總的轉(zhuǎn)歸為逐漸加重2型糖尿病病程演變慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，可誤為β細(xì)胞衰竭影響2型糖尿病病情波動的因素

飲食總量及組成的變化（高熱量、高脂肪）

體力活動強(qiáng)度的變化（體力活動↓）

急、慢性應(yīng)激狀態(tài)神經(jīng)刺激、組織創(chuàng)傷、感染（隱匿病灶）等

藥物：加重高血糖

糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪利尿劑、腎上腺素β阻滯劑、苯妥因鈉、利福平13慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，影響2型葡萄糖毒性作用※對胰島素分泌的不利影響高血糖使胰島細(xì)胞中的Glut2減少β細(xì)胞內(nèi)Ca2+的動員及蛋白激酶C的活性升高受阻正常時葡萄糖興奮上述過程而刺激胰島素的分泌β細(xì)胞膜上的鉀通道發(fā)生障礙葡萄糖激酶活性、己糖激酶活性下降胰島素基因的轉(zhuǎn)錄受阻，胰島素的合成及分泌減少14葡萄糖毒性作用※對胰島素分泌的不利影響高血糖使胰島細(xì)胞※對胰島素敏感性的不利影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的糖化，影響其移位及功能

血漿游離脂肪酸（FFA）增多，

葡萄糖攝取減少肝中FFA增多，F(xiàn)FA氧化增強(qiáng)，肝糖異生增加

β細(xì)胞分泌胰島素功能減弱

對碳水化合物代謝的不利作用

影響胰島素的分泌，加重胰島素的分泌缺陷

影響胰島素的敏感性、加重胰島素抵抗葡萄糖毒性作用15※對胰島素敏感性的不利影響葡萄糖毒性作用15高血糖不僅僅是一個化驗(yàn)指標(biāo)

可以引起高血糖癥狀及高滲綜合征可以引起慢性并發(fā)癥：微血管病變、大血管病變可以通過影響胰島素分泌及敏感性，加重糖尿病癥狀糖尿病治療上的意義

嚴(yán)格控制高血糖可減輕葡萄糖毒性，改善胰島素分泌及敏感性磺酰脲類繼發(fā)失效的機(jī)制

可由于葡萄糖毒性作用引起嚴(yán)格控制高血糖后可能使磺酰脲類恢復(fù)療效1型糖尿病剛發(fā)現(xiàn)即用胰島素強(qiáng)化治療后出現(xiàn)“蜜月期”與減輕萄糖毒性有關(guān)葡萄糖毒性的臨床意義16高血糖不僅僅是一個化驗(yàn)指標(biāo)葡萄糖毒性的臨床意義16糖毒性作用環(huán)節(jié)肝糖輸出↑和周圍組織利用糖能力↓

胰島素分泌功能不全胰島素分泌

↓

β細(xì)胞功能損傷胰島素抵抗作用組織對胰島素反應(yīng)↓

高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習(xí)慣糖毒性高胰島素血癥17糖毒性作用環(huán)節(jié)肝糖輸出↑周圍組織利胰島素分泌功能不全胰島素分什么是理性治療理性治療：針對2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化而采取的不同藥物治療策略18什么是理性治療理性治療：針對2型糖理性治療：針對2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化特點(diǎn),選擇用藥

19理性治療：針對2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化特點(diǎn)始動因素不同，治療策略也應(yīng)不同以細(xì)胞功能缺陷為主者,2型糖尿病首選胰島素促分泌劑或胰島素。以胰島素抵抗為主要表現(xiàn)者宜首選胰島素增敏劑。嚴(yán)重細(xì)胞功能衰竭同時伴明顯胰島素抵抗者，及早聯(lián)合使用胰島素和胰島素增敏劑。20始動因素不同，治療策略也應(yīng)不同以細(xì)胞功能缺陷為主者,2型糖傳統(tǒng)的2型糖尿病的治療模式口服藥物聯(lián)合治療口服藥+胰島素胰島素治療口服單一治療飲食和運(yùn)動21傳統(tǒng)的2型糖尿病的治療模式口服藥物聯(lián)合治療口服藥+胰島素胰島

后果從非藥物治療到聯(lián)合藥物治療的進(jìn)程中長時間的治療延誤，HbA1c水平升高非常明顯，發(fā)生高血糖的時間不可接受的延長，并發(fā)癥進(jìn)行性惡化。

可能的原因：

（1）、?細(xì)胞功能的減退（2）、治療失敗造成的代謝紊亂加重?細(xì)胞功能喪失（3）、年齡增長和治療中體重增加使胰島素抵抗加重（4）、拒絕胰島素（5）、治療醫(yī)生和病人缺乏治療的動力

22后果從非藥物治療到聯(lián)合藥物治療的進(jìn)程中長時間的治糖尿病達(dá)標(biāo)的主要障礙不恰當(dāng)?shù)娘嬍臣斑\(yùn)動缺乏對新的治療藥物的了解未針對基本病因治療治療手段相對保守?fù)?dān)心藥物副作用病人治療順應(yīng)性差（擅自停藥等）低血糖基層保健系統(tǒng)不完善23糖尿病達(dá)標(biāo)的主要障礙不恰當(dāng)?shù)娘嬍臣斑\(yùn)動23目前2型糖尿病治療的誤區(qū)存在“一早兩晚”現(xiàn)象一早：磺脲類應(yīng)用的太早一晚：胰島素增敏劑使用的太晚一晚：胰島素應(yīng)用的太晚24目前2型糖尿病治療的誤區(qū)存在“一早兩晚”現(xiàn)象24理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能

良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于:單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程25理想的口服藥物減少胰島素抵抗25

口服降糖藥物分類

1.

促進(jìn)胰島素分泌的藥物磺脲類非磺脲類-格列奈類

2.提高胰島素敏感性的藥物二甲雙胍胰島素增敏劑-格列酮類

3.α-葡萄糖苷酶抑制劑

26

口服降糖藥葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑磺尿類和格列奈類雙胍類AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥物的主要作用位點(diǎn)葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組

磺脲類28

磺脲類藥物的作用機(jī)制①磺脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道②鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化③鈣離子內(nèi)流④鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細(xì)胞膜，并釋放胰島素葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體29磺脲類藥物的作用機(jī)制①磺脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道磺脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.230磺脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體

常用磺脲類降糖藥

藥物格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲每日劑量(mg)1.25-1540-3202.5-305-2015-1801-8服藥次數(shù)(次/日)1-31-21-311-31達(dá)峰時間(hr)2-63-41-32-42-32.5半衰期(hr)10-166-122-4735-8維持時間(hr)16-2410-208-1224816-24清除途徑50%-尿50%-糞70%-尿20%-糞90%-尿10%-糞90%-尿10%-糞5%-尿95%-糞58%-尿35%-糞31

常用磺脲類降糖藥

藥物格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋第三代磺酰脲類藥物

（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，可迅速提高脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性32第三代磺酰脲類藥物

（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65KDatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.EndocrinolMetabClin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903格列美脲－同時促進(jìn)胰島素分泌，

改善胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素分泌降低HbA1c格列美脲+++++1-2%傳統(tǒng)磺脲類0/+++++1-2%格列奈類0++0.9-1.7%雙胍類++++01-2%格列酮類+++00.5-1.3%糖苷酶抑制劑000.5-1%33DatafromHenry.EndocrinolMe磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）34磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患

非磺脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈那格列奈35

作用機(jī)制

瑞格列奈是苯甲酸類衍生物，那格列奈是苯丙氨酸衍生物,它們和磺脲類藥物一樣是一種促胰島素分泌劑，通過與β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，但在細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)與磺脲類不同，因而其作用不完全一樣。36作用機(jī)制瑞格列奈是苯甲酸類衍生物，那2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)

胰島素分泌波動小而不規(guī)則缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低兩餐間不恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)對其它胰島素分泌促進(jìn)劑反應(yīng)‘正?！咸烟窃鲂ё饔媒档突蛘呦б葝u素原分泌增加372型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)胰島素分泌波動小而不規(guī)則37胰島素分泌模式8006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)38胰島素分泌模式8006am時間10am2pm6pm10

格列奈類的優(yōu)點(diǎn)快進(jìn)快出，口服后15分鐘起效，1小時達(dá)最大血藥濃度，半衰期1小時，約經(jīng)4小時基本代謝清除。有效模擬生理性胰島素分泌，糾正2型糖尿病餐后胰島素分泌模式的異常僅在進(jìn)餐時剌激胰島素的分泌，避免了空腹期間對β細(xì)胞的不必要的剌激，保護(hù)β細(xì)胞。39格列奈類的優(yōu)點(diǎn)快進(jìn)快出，口服后15分鐘起效，1小時達(dá)最

給藥方式采用進(jìn)餐時服藥，不進(jìn)餐不服藥的給藥方式與二甲雙胍合用有明顯的協(xié)同作用瑞格列奈也適用于特殊人群，如老年人、輕度腎功能與肝功能損害的患者。40給藥方式采用進(jìn)餐時服藥，不進(jìn)餐不服藥的給藥方式40

噻唑烷二酮類41

降糖作用：

作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR

γ)，增加多種基因編碼蛋白的表達(dá)，從而控制糖和脂代謝,減輕IR。抑制脂解作用，降低FFA水平，降低脂毒性；加強(qiáng)Glut-4表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖的利用；糖脂代謝改善，保護(hù)胰島B細(xì)胞的功能。作用機(jī)制42

降糖作用：作用機(jī)制42非降糖作用：對心血管疾病的各種危險因子均有一定的改善作用降低血壓增強(qiáng)心肌功能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能增強(qiáng)纖溶活性抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度降低血漿游離脂酸(FFA)降低尿白蛋白排泄量。作用機(jī)制43非降糖作用：作用機(jī)制43Endothelialdysfunction血管反應(yīng)性Microalbuminuria

微量蛋白尿Hypertension血壓Hyperglycemia

高血糖DyslipidemiaHDL

和

sdLDLHypofibrinolysisPAI-1InflammationCRP胰島素抵抗動脈粥樣硬化心血管疾病噻唑烷二酮類對心血管危險的潛在影響44EndothelialdysfunctionMicroal

噻唑烷二酮類小結(jié)糖代謝 空腹、餐后血糖、HbA1c持久下降 脂代謝HDL-C升高甘油三脂降低(特高者)LDL-C（包括小而密）下降FFA下降脂肪分布中央性(內(nèi)臟,肝)減少外周性(皮下)增多

45噻唑烷二酮類小結(jié)糖代謝噻唑烷二酮類小結(jié)胰島素抵抗下降,特異性效果高胰島素血癥下降B細(xì)胞功能血胰島素C肽下降胰島素原/胰島素比值下降B細(xì)胞胰島素含量(動物)增多46噻唑烷二酮類小結(jié)胰島素抵抗下降,特異性效果46噻唑烷二酮類小結(jié)微白蛋白尿下降血壓——舒張壓下降

纖溶系統(tǒng) PAI-1降低炎癥指標(biāo)C反應(yīng)性蛋白下降

47噻唑烷二酮類小結(jié)微白蛋白尿下降早期足量全程聯(lián)合2型糖尿病治療中

如何合理使用格列酮類48早期2型糖尿病治療中

如何合理使用格列酮類48

雙胍類49

作用機(jī)制

抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機(jī)制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；減輕體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常50作用機(jī)制抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用控制血糖

●不增加體重

●不產(chǎn)生低血糖●無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性

●肝臟：降低空腹血糖

●肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險因素

●脂質(zhì)異常

●

血凝異常

●

直接血管作用51二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用控制血糖51高血糖肝肌肉二甲雙胍作用部位-+二甲雙胍葡萄糖生成增加葡萄糖攝取降低減少內(nèi)臟對葡萄糖的更新促進(jìn)脂肪分解和游離脂肪酸的氧化+-二甲雙胍52高血糖肝肌肉二甲雙胍作用部位-+二甲雙胍葡萄糖攝取減少內(nèi)臟促EASD/ADA2006ConsensusDiabetesCare(2006);29:1963-1972,Diabetologia(2006);49:1711-1721DiagnosisLifestyleintervention+metforminNoYesAddbasalinsulin-mosteffective

Addsulfonylurea-leastexpensive

Addglitazone-Nohypoglycaemia

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%NoNoNoYesYesYesIntensityinsulinAddglitazoneAddbasalinsulinAddsulfonylureaHbA1c≥7%HbA1c≥7%AddbasalorintensifyinsulinIntensiveinsulin+metformin+/-glitazoneYesYesNoNo53EASD/ADA2006ConsensusDiabete禁忌：1、DM酮癥酸中毒，高滲性昏迷，乳酸性酸中毒；2、肝、腎功能不全，伴低氧血癥者；3、妊娠、分娩；4、重度感染及各種應(yīng)激。副作用：1、消化道反應(yīng)：口苦、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。2、乳酸性酸中毒。5454

α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖55

作用機(jī)理競爭性抑制小腸粘膜上皮細(xì)胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶），從而使碳水化合物的分解和吸收明顯減少，緩解餐后高血糖癥。適應(yīng)證：1、輕型的2型DM，F(xiàn)BG正常而餐后血糖升高者；2、1型DM，與Ins聯(lián)合治療。56

胰島素治療的適應(yīng)癥對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療57胰島素治療的適應(yīng)癥對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然

口服藥物聯(lián)合治療思維的改變傳統(tǒng)思維：單一藥物逐漸加量至推薦最大劑量新思維：在單一藥物的半量或次大劑量時聯(lián)合用藥(理性結(jié)合）

58口服藥物聯(lián)合治療思維的改變傳統(tǒng)思維：單一藥早期聯(lián)合治療的潛在益處更早的治療達(dá)標(biāo)最小劑量的聯(lián)合應(yīng)用幾種藥物，而不是使用單一的藥物劑量遞增，將會減少副作用可以使不同作用機(jī)理的口服降糖藥得以互補(bǔ)可延緩疾病的進(jìn)展多數(shù)患者在一段時間后需要多種藥物同時治療血糖

59早期聯(lián)合治療的潛在益處更早的治療達(dá)標(biāo)592型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時可用3種藥物考慮費(fèi)用－效果因素602型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖6可供選擇的聯(lián)合口服藥物磺脲類二甲雙胍餐時血糖調(diào)節(jié)劑劑噻唑烷二酮糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖羅格列酮吡格列酮格列吡嗪格列奇特格列美脲格列苯脲瑞格列奈那格列奈61可供選擇的聯(lián)合口服藥物磺脲類二甲雙胍餐時血糖調(diào)節(jié)劑劑噻唑烷二針對2型糖尿病的機(jī)制進(jìn)行聯(lián)合藥物治療胰島素抵抗β-細(xì)胞缺陷

二甲雙胍+胰島素促分泌藥物

二甲雙胍+噻唑烷二酮二甲雙胍+α糖苷酶抑制劑磺脲類+噻唑烷二酮磺脲類+α糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮+α糖苷酶抑制劑62針對2型糖尿病的機(jī)制進(jìn)行聯(lián)合藥物治療胰島素β-細(xì)胞62口服抗糖尿病藥物聯(lián)合的策略理性化聯(lián)合：藥物之間的作用機(jī)制互補(bǔ)，針對糖尿病的多種缺陷積極聯(lián)合：早期聯(lián)合，發(fā)揮藥物聯(lián)合之間最大的治療潛力；以達(dá)標(biāo)為驅(qū)動力，用HbA1c作為血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”減緩糖尿病的進(jìn)程：保護(hù)－細(xì)胞，同時減少大、小血管病變的危險性，超越“血糖中心”模式，降低胰島素抵抗與降糖并舉63口服抗糖尿病藥物聯(lián)合的策略理性化聯(lián)合：63什么情況下考慮聯(lián)合治療？輕型糖尿病患者(FPG<8.9mmol/L)，胰島素抵抗在高血糖形成中起著極為重要的作用，此時僅用胰島素增敏劑或二甲雙胍，有效地改善了胰島素敏感性，就有可能使血糖恢復(fù)正常，并且可以避免用刺激胰島素分泌的藥物誘發(fā)低血糖的危險李光偉，國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌分冊。2002,22:26364什么情況下考慮聯(lián)合治療？輕型糖尿病患者(FPG<8.什么情況下考慮聯(lián)合治療？在中重度糖尿病患者(FPG8.9mmol/L)，胰島素分泌缺乏對血糖的貢獻(xiàn)更大，如果不用胰島素促泌劑將難以糾正胰島素分泌的絕對不足，但在不用胰島素增敏劑的情況下，所需胰島素促泌劑的劑量必然較大，因此聯(lián)合應(yīng)用胰島素增敏劑和胰島素促泌劑才能取得良好的療效李光偉，國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌分冊。2002,22:26365什么情況下考慮聯(lián)合治療？在中重度糖尿病患者(FP聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價口服抗糖尿病藥加睡前胰島素(NPH)無需住院治療小劑量血漿胰島素水平升高輕微體重增加輕微降低空腹血糖，加強(qiáng)口服藥療效胰島素促分泌劑加睡前胰島素(NPH)血糖(空腹、餐后)及HbA1c皆顯著下降低血糖發(fā)生率較多體重增加較多血漿胰島素水平略高不同磺酰脲品種有差別二甲雙胍加睡前胰島素(NPH)血糖改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚顯著低血糖發(fā)生率較低對脂代謝可起有益的作用體重增加較單用In明顯較少血漿胰島素水平較低心血管危險因子較少66聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價口服抗糖尿病藥加睡前胰島素(NP6767控制血糖積極的治療方法盡早藥物治療盡早聯(lián)合治療早期用胰島素增敏劑早期用胰島素治療

68控制血糖積極的治療方法盡早藥物治療68

不同HbA1c值的糖尿病治療模式HarrisMIetal.DiabetesCare.1999;22:403–408.￡7%(6.5%)的目標(biāo)值飲食及運(yùn)動二甲雙胍多種口服藥聯(lián)合治療

二甲雙胍聯(lián)合其口服藥治療胰島素7%8%9%10%69

不同HbA1c值的糖尿病治療模式HarrisMIet2型糖尿病的理想治療策略藥物相互作用少改善胰島素敏感性良好的安全性保護(hù)B細(xì)胞功能持久的血糖控制和危險因素的干預(yù)聯(lián)合治療提供治療依從性作為2型糖尿病基礎(chǔ)治療的一部分延緩B細(xì)胞功能進(jìn)一步衰竭減少糖尿病并發(fā)癥702型糖尿病的理想治療策略藥物相互作用少改善胰島素敏感性良好的2型糖尿病達(dá)標(biāo)治療10個建議目標(biāo)為HbA1c<6.5%（無法查HbA1c，F(xiàn)PG<6.5mmol/L）除定期血糖監(jiān)測外，每3月查一次HbA1c控制血糖、血脂、血壓同等重要新診斷糖尿病患者，宜接受?？浦笇?dǎo)治療應(yīng)針對病理生理異常（包括IR）強(qiáng)化治療，以期在診斷后6月內(nèi)HbA1c<6.5%3個月后，若HbA1c沒達(dá)到<6.5%，考慮聯(lián)合治療診斷時HbA1c>9.0%，應(yīng)立即開始聯(lián)合治療或使用胰島素聯(lián)合使用作用機(jī)制互補(bǔ)的口服藥糖尿病教育IntJClinPractice2005,59:1345-1355712型糖尿病達(dá)標(biāo)治療10個建議目標(biāo)為HbA1c<6.5%（無法2型糖尿病控制目標(biāo)血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5<130/80>130/80–≥140/90<140/90

男性：<25

<27≥27女性：<24

<26≥26<4.5≥4.5≥6.0>1.11.1–0.9<0.9

<1.5<2.2≥2.2<3.02.5–4.0>4.0理想尚可差722型糖尿病控制目標(biāo)血糖(mmol/L)空腹：謝謝謝謝！73謝謝謝謝！732型糖尿病的理性治療(主任的實(shí)習(xí)小講課)2型糖尿病的理性治療(主任的實(shí)習(xí)小講課)北美

23.0

36.257%14.226.285%中南美洲大洋洲歐洲亞洲非洲中東48.458.620%81.8156.191%19.239.4105%13.6

26.9

98%1.11.759%全球

2003=1.94億2025=3.33億增長72%單位：百萬全球糖尿病流行趨勢:

2003–2025IDFAtlas200375北美23.014.2中南美洲大洋洲歐洲亞洲非洲中東48.461/225.WorldDiabetesDay2006年12月20日第61屆聯(lián)合國大會通過了關(guān)于“世界糖尿病日”的第61/225號聯(lián)合國決議。是聯(lián)合國成立以來第一次就非傳染性疾病做出的聯(lián)合國決議，決定從今年起將現(xiàn)在的世界糖尿病日作為聯(lián)合國日(Decidestodesignatc14November,thecurrentWorldDiabetesDay,asaUnitedNationsDay,tobeobservedeveryyearbeginningin2007)7661/225.WorldDiabetesDay2006年高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時血糖(mmol/L)7.07.811.16.1(5.6)糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量低減IGTIGT+IFG血糖正常77高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabet2型糖尿病:多重危險因素群聚的狀態(tài)脂代謝紊亂胰島素分泌缺陷大血管并發(fā)癥中心性肥胖胰島素抵抗微血管并發(fā)癥高血壓2型糖尿病782型糖尿病:多重危險因素群聚的狀態(tài)胰島素分泌高血壓2型糖尿病2型糖尿病不是一種簡單的疾病糖尿病視網(wǎng)膜病變在適合工作年齡人群中導(dǎo)致失明的首要原因1糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2心血管疾病中風(fēng)心血管死亡率和中風(fēng)危險性增加2到4倍3糖尿病神經(jīng)病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的首要原因5糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件41FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.2MolitchME,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.792型糖尿病不是一種簡單的疾病糖尿病視網(wǎng)膜病變在適合工作年齡人與糖尿病相關(guān)的死亡21%心臟病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并發(fā)癥，如腎病和失明37%降低HbA1C與降低并發(fā)癥的風(fēng)險密切相關(guān)StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.80與糖尿病21%心臟病14%截肢或致命性43%12%卒中HbA中國大多數(shù)糖尿病患者的血糖控制不理想中華內(nèi)分泌代謝雜志2004年10月第20卷第5期81中國大多數(shù)糖尿病患者的血糖控制不理想中華內(nèi)分泌代謝雜志2002型糖尿病的發(fā)病機(jī)理胰島素受體或受體后缺陷——胰島素抵抗外周組織(骨骼肌)葡萄糖輸出增加胰腺肝臟胰島素分泌受損葡萄糖產(chǎn)生增加X葡萄糖利用減少血糖升高胰島素分泌缺陷822型糖尿病的發(fā)病機(jī)理胰島素受體或受體后缺陷——胰島素抵抗外周

對血糖變化不能作出靈敏反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相反應(yīng)延緩◆第一階段：相對不足，分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜Ω哐嵌匀詾椴蛔恪舻诙A段：絕對不足，分泌量低于正常◆由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)病因：遺傳因素、后天因素

胰島素分泌缺陷83

胰島素抵抗

肌、脂組織攝取利用糖障礙

肝攝取糖減弱、抑制肝輸出糖減弱

胰島素過多對其他組織、代謝的不利影響，為代謝綜合征的病因病因：遺傳因素

后天因素：代謝障礙、激素紊亂、藥物、應(yīng)激等84胰島素抵抗

肌、脂組織攝取利用糖障礙11總的轉(zhuǎn)歸為逐漸加重伴隨慢性并發(fā)癥的逐漸進(jìn)展

2型糖尿病病程演變波動性進(jìn)展胰島素抵抗及胰島素分泌缺陷時輕時重85總的轉(zhuǎn)歸為逐漸加重2型糖尿病病程演變慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，可誤為β細(xì)胞衰竭影響2型糖尿病病情波動的因素

飲食總量及組成的變化（高熱量、高脂肪）

體力活動強(qiáng)度的變化（體力活動↓）

急、慢性應(yīng)激狀態(tài)神經(jīng)刺激、組織創(chuàng)傷、感染（隱匿病灶）等

藥物：加重高血糖

糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪利尿劑、腎上腺素β阻滯劑、苯妥因鈉、利福平86慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，影響2型葡萄糖毒性作用※對胰島素分泌的不利影響高血糖使胰島細(xì)胞中的Glut2減少β細(xì)胞內(nèi)Ca2+的動員及蛋白激酶C的活性升高受阻正常時葡萄糖興奮上述過程而刺激胰島素的分泌β細(xì)胞膜上的鉀通道發(fā)生障礙葡萄糖激酶活性、己糖激酶活性下降胰島素基因的轉(zhuǎn)錄受阻，胰島素的合成及分泌減少87葡萄糖毒性作用※對胰島素分泌的不利影響高血糖使胰島細(xì)胞※對胰島素敏感性的不利影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的糖化，影響其移位及功能

血漿游離脂肪酸（FFA）增多，

葡萄糖攝取減少肝中FFA增多，F(xiàn)FA氧化增強(qiáng)，肝糖異生增加

β細(xì)胞分泌胰島素功能減弱

對碳水化合物代謝的不利作用

影響胰島素的分泌，加重胰島素的分泌缺陷

影響胰島素的敏感性、加重胰島素抵抗葡萄糖毒性作用88※對胰島素敏感性的不利影響葡萄糖毒性作用15高血糖不僅僅是一個化驗(yàn)指標(biāo)

可以引起高血糖癥狀及高滲綜合征可以引起慢性并發(fā)癥：微血管病變、大血管病變可以通過影響胰島素分泌及敏感性，加重糖尿病癥狀糖尿病治療上的意義

嚴(yán)格控制高血糖可減輕葡萄糖毒性，改善胰島素分泌及敏感性磺酰脲類繼發(fā)失效的機(jī)制

可由于葡萄糖毒性作用引起嚴(yán)格控制高血糖后可能使磺酰脲類恢復(fù)療效1型糖尿病剛發(fā)現(xiàn)即用胰島素強(qiáng)化治療后出現(xiàn)“蜜月期”與減輕萄糖毒性有關(guān)葡萄糖毒性的臨床意義89高血糖不僅僅是一個化驗(yàn)指標(biāo)葡萄糖毒性的臨床意義16糖毒性作用環(huán)節(jié)肝糖輸出↑和周圍組織利用糖能力↓

胰島素分泌功能不全胰島素分泌

↓

β細(xì)胞功能損傷胰島素抵抗作用組織對胰島素反應(yīng)↓

高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習(xí)慣糖毒性高胰島素血癥90糖毒性作用環(huán)節(jié)肝糖輸出↑周圍組織利胰島素分泌功能不全胰島素分什么是理性治療理性治療：針對2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化而采取的不同藥物治療策略91什么是理性治療理性治療：針對2型糖理性治療：針對2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化特點(diǎn),選擇用藥

92理性治療：針對2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化特點(diǎn)始動因素不同，治療策略也應(yīng)不同以細(xì)胞功能缺陷為主者,2型糖尿病首選胰島素促分泌劑或胰島素。以胰島素抵抗為主要表現(xiàn)者宜首選胰島素增敏劑。嚴(yán)重細(xì)胞功能衰竭同時伴明顯胰島素抵抗者，及早聯(lián)合使用胰島素和胰島素增敏劑。93始動因素不同，治療策略也應(yīng)不同以細(xì)胞功能缺陷為主者,2型糖傳統(tǒng)的2型糖尿病的治療模式口服藥物聯(lián)合治療口服藥+胰島素胰島素治療口服單一治療飲食和運(yùn)動94傳統(tǒng)的2型糖尿病的治療模式口服藥物聯(lián)合治療口服藥+胰島素胰島

后果從非藥物治療到聯(lián)合藥物治療的進(jìn)程中長時間的治療延誤，HbA1c水平升高非常明顯，發(fā)生高血糖的時間不可接受的延長，并發(fā)癥進(jìn)行性惡化。

可能的原因：

（1）、?細(xì)胞功能的減退（2）、治療失敗造成的代謝紊亂加重?細(xì)胞功能喪失（3）、年齡增長和治療中體重增加使胰島素抵抗加重（4）、拒絕胰島素（5）、治療醫(yī)生和病人缺乏治療的動力

95后果從非藥物治療到聯(lián)合藥物治療的進(jìn)程中長時間的治糖尿病達(dá)標(biāo)的主要障礙不恰當(dāng)?shù)娘嬍臣斑\(yùn)動缺乏對新的治療藥物的了解未針對基本病因治療治療手段相對保守?fù)?dān)心藥物副作用病人治療順應(yīng)性差（擅自停藥等）低血糖基層保健系統(tǒng)不完善96糖尿病達(dá)標(biāo)的主要障礙不恰當(dāng)?shù)娘嬍臣斑\(yùn)動23目前2型糖尿病治療的誤區(qū)存在“一早兩晚”現(xiàn)象一早：磺脲類應(yīng)用的太早一晚：胰島素增敏劑使用的太晚一晚：胰島素應(yīng)用的太晚97目前2型糖尿病治療的誤區(qū)存在“一早兩晚”現(xiàn)象24理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能

良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于:單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程98理想的口服藥物減少胰島素抵抗25

口服降糖藥物分類

1.

促進(jìn)胰島素分泌的藥物磺脲類非磺脲類-格列奈類

2.提高胰島素敏感性的藥物二甲雙胍胰島素增敏劑-格列酮類

3.α-葡萄糖苷酶抑制劑

99

口服降糖藥葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑磺尿類和格列奈類雙胍類AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥物的主要作用位點(diǎn)葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組

磺脲類101

磺脲類藥物的作用機(jī)制①磺脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道②鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化③鈣離子內(nèi)流④鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細(xì)胞膜，并釋放胰島素葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體102磺脲類藥物的作用機(jī)制①磺脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道磺脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2103磺脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體

常用磺脲類降糖藥

藥物格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲每日劑量(mg)1.25-1540-3202.5-305-2015-1801-8服藥次數(shù)(次/日)1-31-21-311-31達(dá)峰時間(hr)2-63-41-32-42-32.5半衰期(hr)10-166-122-4735-8維持時間(hr)16-2410-208-1224816-24清除途徑50%-尿50%-糞70%-尿20%-糞90%-尿10%-糞90%-尿10%-糞5%-尿95%-糞58%-尿35%-糞104

常用磺脲類降糖藥

藥物格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋第三代磺酰脲類藥物

（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，可迅速提高脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性105第三代磺酰脲類藥物

（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65KDatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.EndocrinolMetabClin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903格列美脲－同時促進(jìn)胰島素分泌，

改善胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素分泌降低HbA1c格列美脲+++++1-2%傳統(tǒng)磺脲類0/+++++1-2%格列奈類0++0.9-1.7%雙胍類++++01-2%格列酮類+++00.5-1.3%糖苷酶抑制劑000.5-1%106DatafromHenry.EndocrinolMe磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）107磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患

非磺脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈那格列奈108

作用機(jī)制

瑞格列奈是苯甲酸類衍生物，那格列奈是苯丙氨酸衍生物,它們和磺脲類藥物一樣是一種促胰島素分泌劑，通過與β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，但在細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)與磺脲類不同，因而其作用不完全一樣。109作用機(jī)制瑞格列奈是苯甲酸類衍生物，那2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)

胰島素分泌波動小而不規(guī)則缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低兩餐間不恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)對其它胰島素分泌促進(jìn)劑反應(yīng)‘正?！?，葡萄糖增效作用降低或者消失胰島素原分泌增加1102型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)胰島素分泌波動小而不規(guī)則37胰島素分泌模式8006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)111胰島素分泌模式8006am時間10am2pm6pm10

格列奈類的優(yōu)點(diǎn)快進(jìn)快出，口服后15分鐘起效，1小時達(dá)最大血藥濃度，半衰期1小時，約經(jīng)4小時基本代謝清除。有效模擬生理性胰島素分泌，糾正2型糖尿病餐后胰島素分泌模式的異常僅在進(jìn)餐時剌激胰島素的分泌，避免了空腹期間對β細(xì)胞的不必要的剌激，保護(hù)β細(xì)胞。112格列奈類的優(yōu)點(diǎn)快進(jìn)快出，口服后15分鐘起效，1小時達(dá)最

給藥方式采用進(jìn)餐時服藥，不進(jìn)餐不服藥的給藥方式與二甲雙胍合用有明顯的協(xié)同作用瑞格列奈也適用于特殊人群，如老年人、輕度腎功能與肝功能損害的患者。113給藥方式采用進(jìn)餐時服藥，不進(jìn)餐不服藥的給藥方式40

噻唑烷二酮類114

降糖作用：

作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR

γ)，增加多種基因編碼蛋白的表達(dá)，從而控制糖和脂代謝,減輕IR。抑制脂解作用，降低FFA水平，降低脂毒性；加強(qiáng)Glut-4表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖的利用；糖脂代謝改善，保護(hù)胰島B細(xì)胞的功能。作用機(jī)制115

降糖作用：作用機(jī)制42非降糖作用：對心血管疾病的各種危險因子均有一定的改善作用降低血壓增強(qiáng)心肌功能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能增強(qiáng)纖溶活性抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度降低血漿游離脂酸(FFA)降低尿白蛋白排泄量。作用機(jī)制116非降糖作用：作用機(jī)制43Endothelialdysfunction血管反應(yīng)性Microalbuminuria

微量蛋白尿Hypertension血壓Hyperglycemia

高血糖DyslipidemiaHDL

和

sdLDLHypofibrinolysisPAI-1InflammationCRP胰島素抵抗動脈粥樣硬化心血管疾病噻唑烷二酮類對心血管危險的潛在影響117EndothelialdysfunctionMicroal

噻唑烷二酮類小結(jié)糖代謝 空腹、餐后血糖、HbA1c持久下降 脂代謝HDL-C升高甘油三脂降低(特高者)LDL-C（包括小而密）下降FFA下降脂肪分布中央性(內(nèi)臟,肝)減少外周性(皮下)增多

118噻唑烷二酮類小結(jié)糖代謝噻唑烷二酮類小結(jié)胰島素抵抗下降,特異性效果高胰島素血癥下降B細(xì)胞功能血胰島素C肽下降胰島素原/胰島素比值下降B細(xì)胞胰島素含量(動物)增多119噻唑烷二酮類小結(jié)胰島素抵抗下降,特異性效果46噻唑烷二酮類小結(jié)微白蛋白尿下降血壓——舒張壓下降

纖溶系統(tǒng) PAI-1降低炎癥指標(biāo)C反應(yīng)性蛋白下降

120噻唑烷二酮類小結(jié)微白蛋白尿下降早期足量全程聯(lián)合2型糖尿病治療中

如何合理使用格列酮類121早期2型糖尿病治療中

如何合理使用格列酮類48

雙胍類122

作用機(jī)制

抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機(jī)制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；減輕體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常123作用機(jī)制抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用控制血糖

●不增加體重

●不產(chǎn)生低血糖●無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性

●肝臟：降低空腹血糖

●肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險因素

●脂質(zhì)異常

●

血凝異常

●

直接血管作用124二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用控制血糖51高血糖肝肌肉二甲雙胍作用部位-+二甲雙胍葡萄糖生成增加葡萄糖攝取降低減少內(nèi)臟對葡萄糖的更新促進(jìn)脂肪分解和游離脂肪酸的氧化+-二甲雙胍125高血糖肝肌肉二甲雙胍作用部位-+二甲雙胍葡萄糖攝取減少內(nèi)臟促EASD/ADA2006ConsensusDiabetesCare(2006);29:1963-1972,Diabetologia(2006);49:1711-1721DiagnosisLifestyleintervention+metforminNoYesAddbasalinsulin-mosteffective

Addsulfonylurea-leastexpensive

Addglitazone-Nohypoglycaemia

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%NoNoNoYesYesYesIntensityinsulinAddglitazoneAddbasalinsulinAddsulfonylureaHbA1c≥7%HbA1c≥7%AddbasalorintensifyinsulinIntensiveinsulin+metformin+/-glitazoneYesYesNoNo126EASD/ADA2006ConsensusDiabete禁忌：1、DM酮癥酸中毒，高滲性昏迷，乳酸性酸中毒；2、肝、腎功能不全，伴低氧血癥者；3、妊娠、分娩；4、重度感染及各種應(yīng)激。副作用：1、消化道反應(yīng)：口苦、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。2、乳酸性酸中毒。12754

α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖128

作用機(jī)理競爭性抑制小腸粘膜上皮細(xì)胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶），從而使碳水化合物的分解和吸收明顯減少，緩解餐后高血糖癥。適應(yīng)證：1、輕型的2型DM，F(xiàn)BG正常而餐后血糖升高者；2、1型DM，與Ins聯(lián)合治療。129

胰島素治療的適應(yīng)癥對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療130胰島素治療的適應(yīng)癥對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然

口服藥物聯(lián)合治療思維的改變傳統(tǒng)思維：單一藥物逐漸加量至推薦最大劑量新思維：在單一藥物的半量或次大劑量時聯(lián)合用藥(理性結(jié)合）

131口服藥物聯(lián)合治療思維的改變傳統(tǒng)思維：單一藥早期聯(lián)合治療的潛在益處更早的治療達(dá)標(biāo)最小劑量的聯(lián)合應(yīng)用幾種藥物，而不是使用單一的藥物劑量遞增，將會減少副作用可以使不同作用機(jī)理的口服降糖藥得以互補(bǔ)可延緩疾病的進(jìn)展多數(shù)患者在一段時間后需要多種藥物同時治療血糖

132早期聯(lián)合治療的潛在益處更早的治療達(dá)標(biāo)592型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血