原料藥CTD格式申報資料撰寫要求

研究二所：高軍龍

2011年6月

原料藥CTD格式申報資料撰寫要求

研究二所：高軍龍

212/20/20222主要內容：一、CTD文件格式簡介；二、CTD格式資料的總體框架；三、原料藥CTD格式申報資料撰寫要求；12/12/20222主要內容：12/20/20223一、CTD

文件格式簡介

（1）

CTD是CommonTechnicalDocument（通用技術文件)的簡稱，是人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）為協(xié)調統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊申報資料格式而制定的通用統(tǒng)一要求的技術文件，以減少不必要的浪費。2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布。12/12/20223一、CTD文件格式簡介（1）C12/20/20224一、CTD文件格式簡介（2）由于目前我國藥品研發(fā)主要以仿制藥為主，藥學研究相對成熟和系統(tǒng)化，因此，CTD格式僅推出藥學部分，即仿制藥中原料藥和制劑的藥學研究資料按照CTD格式撰寫，而藥理毒理，臨床研究的CTD格式要求目前還未推出。相對應附件2格式中，8#，9#申報資料12/12/20224一、CTD文件格式簡介（2）由于目前12/20/20225二、CTD格式資料的總體框架國內CTD格式資料總體框架：CTD共分為以下四部分：

1.主要信息匯總表（原料藥）；

2.主要信息匯總表（制劑）；

3.申報資料撰寫要求（原料藥）；

4.申報資料撰寫要求（制劑）；

12/12/20225二、CTD格式資料的總體框架國內CTD12/20/20226三、原料藥CTD格式申報資料撰寫要求1.CTD格式和附件2格式的對比CTD格式附件2格式3.2.S.2生產信息3.2.S.3特性鑒定8.原料要生產工藝研究資料3.2.S.2生產信息3.2.S.3特性鑒定9.確證化學結構組分的試驗資料及文獻資料區(qū)別：申報資料格式不同共同點：申報資料內容和技術要求一致，審評技術標準一致12/12/20226三、原料藥CTD格式申報資料撰寫要求112/20/20227三、原料藥CTD格式申報資料撰寫要求2.原料藥CTD格式申報資料內容

3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱3.2.S.1.2結構3.2.S.1.3理化性質3.2.S.2生產信息3.2.S.2.1生產商3.2.S.2.2生產工藝和過程控制

3.2.S.2.3物料控制

3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體控制

3.2.S.2.5工藝驗證和評價

3.2.S.2.6生產工藝開發(fā)12/12/20227三、原料藥CTD格式申報資料撰寫要求212/20/202283.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名包括：化學名稱，英文名稱3.2.S.1.2結構

結構式，分子式3.2.S.1.3理化性質

包括：熔點，性狀，晶型等12/12/202283.2.S.1基本信息12/20/202293.2.S.2.1生產商

內容：原料藥生產商的信息以及生產場所的信息

注:（1）生產場所與生產許可證上的地址要一致，并與生產現場檢查的地址一致；（2）地址系生產活動的實施場所，并非公司總部地址；(3)如關鍵起始原料為外購，必要時，將對起始原料生產商進行延伸檢查，因此需明確外購起始原料的生產商地址；12/12/202293.2.S.2.1生產商12/20/2022103.2.S.2.2生產工藝和過程控制（1）生產過程流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖：工藝流程圖應包含以下信息：

①各起始原料、中間體、終產品的化學名稱或代號、化學結構式分子式和分子量，如有立體結構，應標明立體構型；②各步所用試劑、溶劑、催化劑等；③各步操作參數(如：溫度，時間，壓力，pH值等)；④各關鍵步驟，過程控制點；12/12/2022103.2.S.2.2生產工藝和過程12/20/202211例如：步驟1：甲苯，冰醋酸，102℃～105℃,4h；步驟2：乙腈，水，81℃～85℃，15h；步驟3：甲醇，甲醇/水,甲醇；12/12/202211例如：步驟1：甲苯，冰醋酸，102℃12/20/202212(2)工藝描述

已注冊批為代表，列明各反應物料的投料量，工藝參數幾首率范圍，明確關鍵步驟、關鍵工藝參數及中間體的質控指標。注：①工藝描述中給出的工藝應與生產現場的檢查的工藝一致，并與生產工藝規(guī)程和批生產記錄的樣稿一致；②工藝描述應準確，本專業(yè)的技術人員根據申報的生產工藝完整的重復生產過程，并符合標準產品；12/12/202212(2)工藝描述12/20/202213（2）工藝描述舉例：某藥物生產需要經過5步反應，工藝描述如下：步驟1：****的烴計劃反應（或***的制備）成分用量SM175kg（***mol）溴乙酸叔丁酯60L（***mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L12/12/202213（2）工藝描述舉例：成分用量SM1712/20/202214（2）工藝描述500L的反應釜（重要的設備需說明材質和型號）中加入200L二氯甲烷，攪拌條件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kgZnCl2，50～60℃條件下攪拌反應2～3h，錨式攪拌漿，轉速200rpm;HPLC發(fā)檢測反應終點，當起始原料SM1的剩余量小于1%時視為反應完全。反應完畢，反應液SM1的剩余量小于1%時視為反應完全。反應完畢好，反應液在90℃條件下濃縮，冷卻析晶，得到約90kg中間體1，收率范圍***%～***%。經檢驗，中間體1質量符合其內控標準后，用于下步反應。12/12/202214（2）工藝描述12/20/202215（2）工藝描述返工工藝過程中對不符合質量標準的中間體/終產物采用相同的生產工藝進行的重復操作

注：①如大部分批次需返工，硬件其列入標準生產工藝；②如將未反應的物料重新引入生產工藝步驟并重復化學反應，則需先進行仔細評估以確保中間體/終產物的質量不受可能形成的副產物和反應過度產物的負面影響。12/12/202215（2）工藝描述返工12/20/202216（2）工藝描述返工操作應在申報資料中予以描述如：*終產品精制1～2遍，使之符合放行標準；*重復精餾工序，使中間體符合其內控標準；12/12/202216（2）工藝描述12/20/202217（3）生產設備列表給出主要和特殊設備的型號及技術參數注：需與生產現場檢查所用工藝信息表中的信息一致（4）批量范圍說明大生產的擬定批量范圍；注：批量為大生產批量的1/1012/12/202217（3）生產設備12/20/2022183.2.S.2.3物料控制

按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產中用道的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明使用的步驟（明確標準，提供必要的方法學驗證資料物料控制信息表物料名稱質量標準生產商使用步驟AUSP31******步驟1BCP2010版******步驟2E企業(yè)標準******步驟2G………........步驟312/12/2022183.2.S.2.3物料控制

12/20/2022193.2.S.2.3物料控制起始物料的質量關系到中產品質量和工藝穩(wěn)定性；建立合適的質控標準，重點關注雜質控制，保重不同批次起始原料的質量一致性；起始原料的質控標準-----限度合理性：（1）三批SM的含量實測結果皆在98%以上，標準限度定為95%，依據不充分；（2）如SM中含有10%的雜質A，研究結果顯示其存在對后續(xù)反應無影響，終產品無雜質A及其他大于0.1%的雜質存在，SM標準中雜質A的限度定為＜10%；（3）密切關注雜質去向對終產品的影響；12/12/2022193.2.S.2.3物料控制12/20/2022203.2.S.2.3物料控制

從SM到終產品，如果申報的工藝步驟較短、SM的結構復雜，監(jiān)管機構可能要求申請人：（1）固定SM的來源，提供其生產工藝和過程控制；（2）結合生產工藝制定針對性的質控標準，提供方法學驗證資料，以及檢驗報告，重點關注雜志情況；（3）提供SM生產商的審計報告，并對生產廠進行延伸檢查；12/12/2022203.2.S.2.3物料控制

從S12/20/2022213.2.S.2.4

關鍵步驟和中間體控制關鍵步驟：（1）關鍵步驟和關鍵工藝參數對終產品的質量有重要的影響，關鍵工藝參數微小的改變即可對后續(xù)工藝和產品質量產生明顯的影響。（2）在3.2.S.2.2生產工藝和過程控制中需提供全部生產工藝（關鍵/非關鍵），而在本模塊重點闡述關鍵工藝步驟；（3）列出所有關鍵步驟（包括種產品的精制，純化工藝步驟等）機器工藝參數的控制范圍；（4）提供關鍵步驟/關鍵工藝參數控制范圍的依據；（5）關鍵步驟/關鍵工藝參數控制范圍的確定應在3.2.S.2.6生產工藝開發(fā)階段獲取信息；12/12/2022213.2.S.2.4關鍵步驟和中間體12/20/2022223.2.S.2.4

關鍵步驟和中間體控制關鍵步驟的界定：（1）越靠近終產品的步驟，對原料藥的質量影響越大；（2）種產品的精制，純化工藝步驟：直接影響原料藥的有關物質，殘留溶劑，晶型，溶劑化物等；12/12/2022223.2.S.2.4關鍵步驟和中間體12/20/2022233.2.S.2.4

關鍵步驟和中間體控制中間體控制：

列出已分離中間體的質量控制標準，包括項目方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料；12/12/2022233.2.S.2.4關鍵步驟和中間體12/20/20222412/12/20222412/20/20222512/12/202225后面內容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用資料僅供參考，實際情況實際分析后面內容直接刪除就行主要經營：課件設計，文檔制作，網絡軟件設計、圖文設計制作、發(fā)布廣告等秉著以優(yōu)質的服務對待每一位客戶，做到讓客戶滿意！致力于數據挖掘，合同簡歷、論文寫作、PPT設計、計劃書、策劃案、學習課件、各類模板等方方面面，打造全網一站式需求主要經營：課件設計，文檔制作，網絡軟件設計、圖文設計制作、發(fā)感謝您的觀看和下載Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感謝您的觀看和下載Theusercandemonstr

原料藥CTD格式申報資料撰寫要求

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2011年6月

原料藥CTD格式申報資料撰寫要求

研究二所：高軍龍

212/20/202231主要內容：一、CTD文件格式簡介；二、CTD格式資料的總體框架；三、原料藥CTD格式申報資料撰寫要求；12/12/20222主要內容：12/20/202232一、CTD

文件格式簡介

（1）

CTD是CommonTechnicalDocument（通用技術文件)的簡稱，是人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）為協(xié)調統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊申報資料格式而制定的通用統(tǒng)一要求的技術文件，以減少不必要的浪費。2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布。12/12/20223一、CTD文件格式簡介（1）C12/20/202233一、CTD文件格式簡介（2）由于目前我國藥品研發(fā)主要以仿制藥為主，藥學研究相對成熟和系統(tǒng)化，因此，CTD格式僅推出藥學部分，即仿制藥中原料藥和制劑的藥學研究資料按照CTD格式撰寫，而藥理毒理，臨床研究的CTD格式要求目前還未推出。相對應附件2格式中，8#，9#申報資料12/12/20224一、CTD文件格式簡介（2）由于目前12/20/202234二、CTD格式資料的總體框架國內CTD格式資料總體框架：CTD共分為以下四部分：

1.主要信息匯總表（原料藥）；

2.主要信息匯總表（制劑）；

3.申報資料撰寫要求（原料藥）；

4.申報資料撰寫要求（制劑）；

12/12/20225二、CTD格式資料的總體框架國內CTD12/20/202235三、原料藥CTD格式申報資料撰寫要求1.CTD格式和附件2格式的對比CTD格式附件2格式3.2.S.2生產信息3.2.S.3特性鑒定8.原料要生產工藝研究資料3.2.S.2生產信息3.2.S.3特性鑒定9.確證化學結構組分的試驗資料及文獻資料區(qū)別：申報資料格式不同共同點：申報資料內容和技術要求一致，審評技術標準一致12/12/20226三、原料藥CTD格式申報資料撰寫要求112/20/202236三、原料藥CTD格式申報資料撰寫要求2.原料藥CTD格式申報資料內容

3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱3.2.S.1.2結構3.2.S.1.3理化性質3.2.S.2生產信息3.2.S.2.1生產商3.2.S.2.2生產工藝和過程控制

3.2.S.2.3物料控制

3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體控制

3.2.S.2.5工藝驗證和評價

3.2.S.2.6生產工藝開發(fā)12/12/20227三、原料藥CTD格式申報資料撰寫要求212/20/2022373.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名包括：化學名稱，英文名稱3.2.S.1.2結構

結構式，分子式3.2.S.1.3理化性質

包括：熔點，性狀，晶型等12/12/202283.2.S.1基本信息12/20/2022383.2.S.2.1生產商

內容：原料藥生產商的信息以及生產場所的信息

注:（1）生產場所與生產許可證上的地址要一致，并與生產現場檢查的地址一致；（2）地址系生產活動的實施場所，并非公司總部地址；(3)如關鍵起始原料為外購，必要時，將對起始原料生產商進行延伸檢查，因此需明確外購起始原料的生產商地址；12/12/202293.2.S.2.1生產商12/20/2022393.2.S.2.2生產工藝和過程控制（1）生產過程流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖：工藝流程圖應包含以下信息：

①各起始原料、中間體、終產品的化學名稱或代號、化學結構式分子式和分子量，如有立體結構，應標明立體構型；②各步所用試劑、溶劑、催化劑等；③各步操作參數(如：溫度，時間，壓力，pH值等)；④各關鍵步驟，過程控制點；12/12/2022103.2.S.2.2生產工藝和過程12/20/202240例如：步驟1：甲苯，冰醋酸，102℃～105℃,4h；步驟2：乙腈，水，81℃～85℃，15h；步驟3：甲醇，甲醇/水,甲醇；12/12/202211例如：步驟1：甲苯，冰醋酸，102℃12/20/202241(2)工藝描述

已注冊批為代表，列明各反應物料的投料量，工藝參數幾首率范圍，明確關鍵步驟、關鍵工藝參數及中間體的質控指標。注：①工藝描述中給出的工藝應與生產現場的檢查的工藝一致，并與生產工藝規(guī)程和批生產記錄的樣稿一致；②工藝描述應準確，本專業(yè)的技術人員根據申報的生產工藝完整的重復生產過程，并符合標準產品；12/12/202212(2)工藝描述12/20/202242（2）工藝描述舉例：某藥物生產需要經過5步反應，工藝描述如下：步驟1：****的烴計劃反應（或***的制備）成分用量SM175kg（***mol）溴乙酸叔丁酯60L（***mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L12/12/202213（2）工藝描述舉例：成分用量SM1712/20/202243（2）工藝描述500L的反應釜（重要的設備需說明材質和型號）中加入200L二氯甲烷，攪拌條件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kgZnCl2，50～60℃條件下攪拌反應2～3h，錨式攪拌漿，轉速200rpm;HPLC發(fā)檢測反應終點，當起始原料SM1的剩余量小于1%時視為反應完全。反應完畢，反應液SM1的剩余量小于1%時視為反應完全。反應完畢好，反應液在90℃條件下濃縮，冷卻析晶，得到約90kg中間體1，收率范圍***%～***%。經檢驗，中間體1質量符合其內控標準后，用于下步反應。12/12/202214（2）工藝描述12/20/202244（2）工藝描述返工工藝過程中對不符合質量標準的中間體/終產物采用相同的生產工藝進行的重復操作

注：①如大部分批次需返工，硬件其列入標準生產工藝；②如將未反應的物料重新引入生產工藝步驟并重復化學反應，則需先進行仔細評估以確保中間體/終產物的質量不受可能形成的副產物和反應過度產物的負面影響。12/12/202215（2）工藝描述返工12/20/202245（2）工藝描述返工操作應在申報資料中予以描述如：*終產品精制1～2遍，使之符合放行標準；*重復精餾工序，使中間體符合其內控標準；12/12/202216（2）工藝描述12/20/202246（3）生產設備列表給出主要和特殊設備的型號及技術參數注：需與生產現場檢查所用工藝信息表中的信息一致（4）批量范圍說明大生產的擬定批量范圍；注：批量為大生產批量的1/1012/12/202217（3）生產設備12/20/2022473.2.S.2.3物料控制

按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產中用道的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明使用的步驟（明確標準，提供必要的方法學驗證資料物料控制信息表物料名稱質量標準生產商使用步驟AUSP31******步驟1BCP2010版******步驟2E企業(yè)標準******步驟2G………........步驟312/12/2022183.2.S.2.3物料控制

12/20/2022483.2.S.2.3物料控制起始物料的質量關系到中產品質量和工藝穩(wěn)定性；建立合適的質控標準，重點關注雜質控制，保重不同批次起始原料的質量一致性；起始原料的質控標準-----限度合理性：（1）三批SM的含量實測結果皆在98%以上，標準限度定為95%，依據不充分；（2）如SM中含有10%的雜質A，研究結果顯示其存在對后續(xù)反應無影響，終產品無雜質A及其他大于0.1%的雜質存在，SM標準中雜質A的限度定為＜10%；（3）密切關注雜質去向對終產品的影響；12/12/2022193.2.S.2.3物料控制12/20/2022493.2.S.2.3物料控制

從SM到終產品，如果申報的工藝步驟較短、SM的結構復雜，監(jiān)管機構可能要求申請人：（1）固定SM的來源，提供其生產工藝和過程控制；（2）結合生產工藝制定針對性的質控標準，提供方法學驗證資料，以及檢驗報告，重點關注雜志情況；（3）提供SM生產商的審計報告，并對生產廠進行延伸檢查；12/12/2022203.2.S.2.3物料控制

從S