ThomasHodgkin

(1798-1866)一個以科學貢獻、高超醫(yī)術自我犧牲、熱愛人類而聞名的杰出的人

《Jaffa》ThomasHodgkin

(1798-18661霍奇金淋巴瘤/霍奇金病

(Hodgkin’slymphomaHL/Hodgkin’sdiseaseHD)病因及發(fā)病機制臨床病理特點診斷與分期評估預后因素/判斷治療:規(guī)范/指南療效評價與隨訪

霍奇金淋巴瘤/霍奇金病

(Hodgkin’slympho2一、臨床病理特點一、臨床病理特點3流行病學特點地域和人種的差異,發(fā)病率歐洲2.2～3/10萬，死亡率0.7/10萬美國2005年（SEER資料）新病例7500，死亡1300

中國0.1～0.6/10萬，新病例4000?發(fā)病年齡分部：西方雙峰，中國、日本呈單峰流行病學特點地域和人種的差異,4HL臨床特征與自然病程無痛性淋巴結腫大：最常見于頸部、縱隔結外器官受侵表現全身癥狀：發(fā)熱與盜汗（20％～50％）、體重下降皮膚搔癢、皮疹，飲酒后痛易并發(fā)感染、自體免疫疾病現代化放療可治愈大多數HLHL臨床特征與自然病程5HL研究歷程1832Hodgkin報告不同于炎癥病變的淋巴結腫大

伴脾腫大1865Wilks命名Hodgkin病(HD)1925Gilbert認識HD轉移特點，開創(chuàng)HD現代放療1943Goodman報告N2H治療HD有效1950Peters發(fā)表論文證明放療可治愈HD1967Kaplan劑量反應曲線

DeVita

MOPP治愈晚期HD、Rye分類1971AnnArbor分期1975

BonadonnaABVD非交叉耐藥方案，1996顯微切割－單細胞PCR---明確B細胞起源2000WHO新分類HL研究歷程1832Hodgkin報6HD/HL病理分類演變Jackson-parker(1947)Lukes-Butler/Rye(1966)REAL/WHO(1994-2000)副肉芽腫型淋巴細胞為主型結節(jié)性淋巴細胞為主型肉芽腫型結節(jié)硬化型結節(jié)硬化型混合細胞型混合細胞型富于淋巴細胞型肉瘤型淋巴細胞消減型淋巴細胞消減型HD/HL病理分類演變Jackson-parkerLuke7淋巴組織腫瘤WHO分類依據

組織形態(tài)免疫學表型細胞及分子遺傳學改變原發(fā)部位、臨床表現、生物學行為將淋巴組織腫瘤界定為各自獨立的疾病實體（entity)！認識仍將繼續(xù)深入！淋巴組織腫瘤WHO分類依據組織形態(tài)8淋巴組織腫瘤WHO分類（2001）B細胞腫瘤（13）前驅B細胞腫瘤、成熟B細胞腫瘤T細胞腫瘤（14）前驅T細胞腫瘤、成熟T細胞腫瘤Hodgkin淋巴瘤（5）淋巴組織腫瘤WHO分類（2001）B細胞腫瘤（13）9

淋巴組織腫瘤WHO分類（2001）

Hodgkin

淋巴瘤結節(jié)性淋巴細胞為主型Hodgkin淋巴瘤（NLPHL）典型Hodgkin淋巴瘤（CHL）結節(jié)硬化型（MS）富于淋巴細胞典型HL

混合細胞型（MCHL）淋巴細胞削減型（LDHL）淋巴組織腫瘤WHO分類（2001）

Hodgk10HL組織病理學改變淋巴結正常結構全部或部分破壞腫瘤細胞:散在于多形性炎性細胞浸潤的背景中

—Reed-Sternberg(R-S)細胞變異型:Hodgkin細胞、腔隙型、多型性R-S

—L&H細胞背景：多種炎性細胞浸潤、毛細血管增生和不同程度的纖維化。HL組織病理學改變淋巴結正常結構全部或部分破壞11霍奇金淋巴瘤特征性細胞

R-S細胞霍奇金淋巴瘤特征性細胞12二、病因、發(fā)病機制二、病因、發(fā)病機制13

Hodgkin’sdiseaseHD/Hodgkin’slymphomaHL

“謎”一樣神秘的疾病？放、化療成功治療腫瘤的典范！

14細胞起源與腫瘤發(fā)生機制1898、1902Sternberg、Reed描述特征性多核畸形細胞——“鏡影”、“梟眼”細胞腫瘤性H-RS細胞數目極少（1%），表型怪異，表達多種類型細胞標志正常組織對應細胞？

曾推測可能為淋巴結稀有細胞來源：并指狀樹突狀細胞或其與淋巴細胞融合，B/T?

細胞起源與腫瘤發(fā)生機制1898、1902Sternber15細胞起源與腫瘤發(fā)生機制1979建立細胞系L428L540H-RS相關抗原CD30、CD70，信號通路、新靶點藥物Kuppers建立原代組織單細胞切割，PCR1996通過對免疫染色切片顯微切割獲得的單個H-RS細胞進行免疫球蛋白可變區(qū)（VAR）基因重排分析，H-RS細胞的起源最終得以確立

H-RS細胞為克隆性、起源于頓挫的生發(fā)中心B（GCB）！細胞起源與腫瘤發(fā)生機制1979建立細胞系L428L54016NPV80~100%，PPV25~100%05P>0.Fig.放、化療成功治療腫瘤的典范！40GyPET陽性殘余灶評效+鞏固放療Ⅲ2主動脈旁、回腸或腸系膜淋巴結侵犯HorningSJ,HoppeRT,AdvaniR,etal:Blood104:abstract308,2004可選的治療手段/方法，最適治療決策？無痛性淋巴結腫大：最常見于頸部、縱隔結外器官受侵表現療效：較常規(guī)解救治療有所提高，ⅢB、Ⅳ：聯合化療達CR后鞏固2周期，必要時局部輔助放療05P>0.CD3,CD20,CD45JCO2002；Lymphocyte-predominantHodgkinLymphoma背景：多種炎性細胞浸潤、毛細血管增生和不同程度的纖維化。前驅T細胞腫瘤、成熟T細胞腫瘤科學貢獻、高超醫(yī)術LMP-2α，起模擬B細胞受體的作用。如何尋找與研究R-S細胞？WingCChanUniversityofNebraskaMedicalCenterNPV80~100%，PPV25~100%如何尋找與研究17H-RS細胞B表型丟失H-RS細胞染色體數目異常、易位，但缺乏非隨機染色體異常B細胞轉錄因子Oct-2,Bob-1下調，表型丟失BCR(Ig)H-RS細胞B表型丟失18Fig.1.ThepeculiarphenotypeofHRScells.Fig.1.Thepe19H-RS、L&H細胞B細胞起源相關的遺傳與表型特征

GenotypicandPhenotypicFeaturesofH-RSandL&HCellsRelatingto

TheirB-CellOriginFeatureH-RSofCHLL&HofNLPHLSomaticallymutatedIgVARgenesYesYesDestructivesomaticmutataionsYes(25%case)NoOngoingsomaticmutataionNoOftenProposedcellularoriginPre-apoptoticGC-BAntigenselected,mutatingGC-BBCRNoyesBcellspecifictranscriptionfactors:Oct-2,Bob1,Pu1VeryrarelyYesB-lineagecommitmentandmaintenancefactorPax-5Yes(lowlevel)YesBcellsurfacemarker:CD20,CD79VeryrarelyYesGCBmarker:bcl-6,activation-inducedcytidinedeaminaseRarelyyesPCmarker:Mum-1,CD138OftenNoAPC:MHCclassII,CD40,CD80,CD86YesYesNon-Bcellmarkers:TARC,granzymeB,perforinOccasionally/frequentlyNoRarecaseswithaT-cellorigin<2%NoH-RS、L&H細胞B細胞起源相關的遺傳與表型特征

Ge20HL轉化機制EBV陽性率40％LMP-1表達可能是導致核轉錄因子-κB（NF-κB）持續(xù)活性的初始原因LMP-2α，起模擬B細胞受體的作用。推測在挽救已獲得VAR基因解構性突變的H-RS前體細胞免于凋亡中發(fā)揮重要作用HL轉化機制EBV陽性率40％21

細胞凋亡凋亡的定義為caspase介導的細胞死亡多個部分疊搭的caspase激活通路死亡受體通路、線粒體通路、內質網通路以及grazymeB介導的caspase3直接激活。caspase3激活是外源性受體通路和內源性線粒體相關通路的會聚點。細胞凋亡凋亡的定義為caspase介導的細胞死亡22

H-RS細胞抗凋亡機制NFκB持續(xù)活性賦予H-RS細胞凋亡抵抗表型c-FLIP抑制蛋白c-FLIP和連鎖凋亡蛋白抑制物（XIAP）導致caspase3未能激活，同時抑制了CD95和TNF受體凋亡誘導配體（TRAIL）誘導的凋亡BAX活化的缺陷、IAP1,IAP2和survivin絲裂原激活蛋白激酶/細胞外受體激酶（MEK/ERK）通路、AP1通路以及PI3K信號傳導瀑布等H-RS細胞抗凋亡機制NFκB持續(xù)活性賦予H-RS細胞凋23HL轉化機制與抗凋亡表型L&H細胞通常為EBV陰性細胞遺傳學和分子突變研究報道極少BCL-6基因異常的研究較多，在相當多數病例中存在該基因染色體易位HL轉化機制與抗凋亡表型24H-RS細胞與環(huán)境相互作用細胞因子網絡H-RSCELLENVIROMENTCELLCytokineIL-10IL-5IL-13VEGFIL-10R,TGFR(Tcell)IL-5R(eosinophils)IL-13(H-RS)VEGFR(endothelialcells)ChemokineTARCMDCIP-10CCL28CCL28CCR4(Th2cells)CCR4(Th2cells)CXCR3(Th1cells)CCR3(eosinophils,plasmacells)CCR10(eosinophils)TNFRFamilyCD30CD40RANKOPGTNFCD30L(Tcells)CD40L(Tcells)RANKL(H-RS)RANKL(H-RS)PleiotropiceffectsH-RS細胞與環(huán)境相互作用細胞因子網絡H-RSCELLEN25HL細胞因子/趨化因子及其可能的生物學和臨床影響IL-1/TNFB癥狀IL-5嗜酸粒細胞增多IL-6漿細胞反應IL-7、8炎性細胞浸潤IL-9腫瘤細胞自分泌生長IL-13自分泌生長、纖維化、調節(jié)Th2細胞IL-10誘導Th2型反應TGF-?

免疫抑制、纖維化HL細胞因子/趨化因子及其可能的生物學和臨床影響IL-1/26氮芥、甲基芐肼,BCNU和melphalan可能影響患者干細胞采集的質量和數量。ExcisionalbiopsyBcellspecifictranscriptionfactors:Oct-2,Bob1,Pu1PET+:區(qū)分假性腫瘤和殘留的腫瘤有幫助病史及體檢、影像學檢查NTreatment5yOS(%)歐洲腫瘤內科學會（ESMO）1967Kaplan劑量反應曲線40mg/m2poQod4P>0.AnnalsofOncology16(Supplement1):i54–i55,2005“謎”一樣神秘的疾??？5年OS、99%、DFS95%DeVitaVT,NEngJMed2003基于危險的個體化治療——患者為重點縱隔內所有的淋巴結數目考慮為單個淋巴結區(qū)域。ABVD(4)或BEACOPP(4)+IFRT(20或30Gy)結節(jié)性淋巴細胞為主型Hodgkin淋巴瘤（NLPHL）Yes(25%case)晚期（進展期）HLH-RS與微環(huán)境相互作用

H-RS細胞特異細胞因子譜、調節(jié)性T細胞：保護H-RS細胞免于凋亡調節(jié)性T細胞是HL病變特異性細胞環(huán)境的特征細胞毒性T細胞可能受抗炎細胞因子如IL-10或TGF-β的抑制。氮芥、甲基芐肼,BCNU和melphalan可能影響患者干27三、診斷、分期和預后因素三、診斷、分期和預后因素28

診斷檢查病史及體檢、影像學檢查組織病理學檢查

_確診依據!免疫組化－有助于鑒別診斷和分類

診斷檢查29免疫組化表達激活淋巴細胞標志:H-RS細胞及變異型:CD30、CD15、CD25、轉鐵蛋白受體：

L/H細胞CD20、CD45RA陽性。免疫組化30實驗室檢查WBC可增高，淋巴細胞可減少；ESR、LDH、ALP：可增高細胞免疫功能缺陷

實驗室檢查WBC可增高，淋巴細胞可減少；31鑒別診斷1.結核病2.傳染性單核細胞增多癥3.結節(jié)病4.NHL：ALCL,LBCL,LBL5.轉移癌6.胸腺瘤7.巨大淋巴結增生鑒別診斷1.結核病32診斷后醫(yī)患共同關注的問題疾病分期惡性程度有無不良預后因素預后判斷可選的治療手段/方法，最適治療決策？最后的效果，最壞的結局并發(fā)癥、后遺癥治療費用診斷后醫(yī)患共同關注的問題疾病分期33疾病評估與分期（evaluation＆

staging）病史、全面體檢全血細胞計數、ESR血液生化：CRP、ALP、ALB、LDH

胸X線、胸腹CT、PET！骨髓活檢剖腹探查分期不推薦疾病評估與分期（evaluation＆staging）病史34疾病評估與分期（evaluation＆

staging）按AnnArbor分期，記述B癥狀、巨大腫塊、脾及結外病變，危險因素評估，幫助制定治療決策！疾病評估與分期（evaluation＆staging）35

AnnArbor/Cotswolds分期法

（1971/1989）

Ⅰ～Ⅲ期為淋巴結疾?、衿冢簡蝹€淋巴結區(qū)域或淋巴樣組織如脾、胸腺、韋氏環(huán)侵犯。Ⅱ期：膈肌同側二個或二個以上淋巴結區(qū)域淋巴結構侵犯，侵犯部位的數目應標明(如II3)?？v隔內所有的淋巴結數目考慮為單個淋巴結區(qū)域。Ⅲ期：膈肌兩側淋巴結區(qū)域或淋巴結構侵犯

Ⅲ1脾、脾門、腹腔及肺門淋巴結侵犯；

Ⅲ2主動脈旁、回腸或腸系膜淋巴結侵犯

X：代表巨塊疾病

E：代表結外病變Ⅳ期：有廣泛的結外侵犯AnnArbor/Cotswolds分期法

36HL轉化機制與抗凋亡表型劑量強度概念：量效關系，減少耐藥Pre-apoptoticGC-B大劑量化療+造血干細胞移植05P>0.4P>0.StanfordV1/周X12周，原發(fā)>5cmIFRT36Gy14例中CR5例，持續(xù)40個月、PR1例ESMOHL疾病分層1996顯微切割－單細胞PCR---明確B細胞起源ENVIROMENTCELL第1~2年：2~4月一次8療程BEACOPP優(yōu)于COPP-ABVD交替方案（HD9）CCR4(Th2cells)Bcellsurfacemarker:CD20,CD79NFκB持續(xù)活性賦予H-RS細胞凋亡抵抗表型1996顯微切割－單細胞PCR---明確B細胞起源未包括NLPHL，部分行大劑量化療、造血干細胞移植綜合治療：提高治愈率，減少毒性及遠期并發(fā)癥，合理程序安排胸X-ray/CT：頭2~5年每6~12月，有關分期的幾個問題CT、淋巴管造影、鎵掃描假陰性率20~25%縱隔大腫塊伴胸水、心包積液_多為局部侵犯皮疹與皮膚結節(jié)HL轉化機制與抗凋亡表型有關分期的幾個問題CT、淋巴管造影、37

早期HL不良預后因素

_歐洲EORTC、GHSG

縱隔大腫塊:

胸X線＞1/3胸廓內徑或CT＞7.5cm

結外病變結節(jié)性脾累及

ESR＞50mm/h或＞30mm/h伴B癥狀淋巴結受累區(qū)＞3個年齡＞60歲？

ESMO2005年推薦！

AnnalsofOncology

16(Supplement1):i54–i55,2005早期HL不良預后因素

38

早期HL不良預后因素_美國

巨大腫塊解剖分期

B癥狀

早期HL不良預后因素_美國39

晚期HL國際預后評分InternationalPrognosticScore(IPS)

男性45歲以上IV期病變ALB<40g/LHb<105g/LWBC>15X109/L淋巴細胞<0.6x109/L

HasencleverD,DiehlVetal.NEnglJMed1998;339:1506晚期HL國際預后評分International40

PET在HL中的應用精確分期判斷治療反應、預測療效

FDG攝取率下降速度，持續(xù)陽性復發(fā)機會大，PPV67~100%鑒別殘留病灶性質、提早發(fā)現復發(fā)

NPV80~100%，PPV25~100%不推薦用于隨訪,不能單獨依賴其結果決策!PET在HL中的應用精確分期41PET的影像PET的影像42四、治療四、治療43HL傳統治療模式Ⅰ、Ⅱ期無B癥狀：次全淋巴結照射（STLI）Ⅰ、Ⅱ期伴B癥狀：全淋巴結照射（TLI），婦女除更年期、絕經期外不照盆腔，放療后家化療4周期ⅢA、Ⅰ、Ⅱ期LD型及大縱隔，放療前后各加化療3周期ⅢB、Ⅳ：聯合化療達CR后鞏固2周期，必要時局部輔助放療兒童及未成年：足量聯合化療為主，需放療者依年齡調整劑量：＜5歲20GY,5～10歲25GY，11～15歲30gyHL傳統治療模式Ⅰ、Ⅱ期無B癥狀：次全淋巴結照射（ST44HL治療觀念的更新根治的概念劑量強度概念：量效關系，減少耐藥綜合治療：提高治愈率，減少毒性及遠期并發(fā)癥，合理程序安排個體化治療：依預后因素調整治療策略，考慮年齡、性別、臟器功能、生育要求HL治療觀念的更新根治的概念45

早期HL治療的三個時期時期目標：1960-1985

提高生存率——疾病為重點1985-1995提高無病生存率、減少復發(fā)，挽救治療研究及晚期并發(fā)癥——改進治療1995-

生存與生活質量并重！基于危險的個體化治療——患者為重點

早期HL治療的三個時期時期46大劑量化療+造血干細胞移植巨塊病灶輔助放療IFRT,改善DFSABVD/COEP71.II-IV,36Gy：>5cm的原發(fā)灶或脾內灶性結節(jié)或殘余灶PET陽性.NHL：ALCL,LBCL,LBLRT-ALONEDOSES(uncommonscenario):4周期評效，達CRorPR繼續(xù)用2周期.達CRorPR后，可加2周期（maximum6).006P=0.1943Goodman報告N2H治療HD有效40GyPET陽性殘余灶原發(fā)部位、臨床表現、生物學行為絲裂原激活蛋白激酶/細胞外受體激酶（MEK/ERK）通路、AP1通路以及PI3K信號傳導瀑布等ABVD(2或4)+IFRTStanfordV12wks(3cycles)。StageI-IIbulkydisease氮烯瞇胺ABVD6-8周期。絕大多數取得到良好療效并且毒性比較低的治療是采用4周期ABVD和IFRT30-36Gy。細胞及分子遺傳學改變當前HL療效水平

HD現代化、放療治療治愈率早期80%～90%

進展期50%～60%

大劑量化療+造血干細胞移植當前HL療效水平47治療原則1HL對放療和很多化療藥物都敏感，并且，在大部分的疾病分期，都有多于一種的有效治療選擇。疾病的分期是決定治療方案和預后最重要的因素。所有的患者，不管分期如何，都要把治愈患者作為治療的目標。治療原則1HL對放療和很多化療藥物都敏感，并且，在大部分的疾48治療原則2預后良好或者不良的早期經典HL首選治療是較短療程的化療之后受累野放療（IFRT）。絕大多數取得到良好療效并且毒性比較低的治療是采用4周期ABVD和IFRT30-36Gy。3個最好的隨機化研究還顯示化療后再給予擴大野放療是沒有必要的，小的受累野放療就足夠了。治療原則2預后良好或者不良的早期經典HL首選治療是較短療程49治療原則3在預后良好的患者化療縮短至ABVD方案2個周期、IFRT劑量減少至20Gy取得了很好的療效（表3）。如果這個由德國HL研究組得到的優(yōu)秀結果接著在接下來的隨訪中能繼續(xù)保持的話，短期ABVD和低劑量IFRT聯合將會變成預后良好早期HL的標準治療方案。治療原則3在預后良好的患者化療縮短至ABVD方案2個周期、50治療原則4美國全國綜合癌癥網（NCCN）指南推薦聯合治療模式作為預后良好或者預后不良經典HL的首選治療選擇。關于單用化療治療的意見有分歧，并且仍然是有高度爭議性的。治療原則4美國全國綜合癌癥網（NCCN）指南推薦聯合治療模51

歐洲腫瘤內科學會（ESMO

）2005年HL臨床指南ESMOMinimumClinicalRecommendationsfordiagnosis,treatmentandfollow-upofHodgkin’sdisease

AnnalsofOncology16(Supplement1):i54–i55,2005

52ESMOHL疾病分層ESMOHL疾病分層53ESMO推薦治療原則局限期(CSⅠ，Ⅱ不伴RF)ABVD（或等同方案）×2~4+IFRT30~36GY中期(CSⅠ，Ⅱ伴RF)ABVD（或等同方案）×4+IFRT30~36GY廣泛期(CSⅢ，Ⅳ)ABVD/BEACOPP×8

大腫塊（≥7.5cm）或化療后殘留病變RT30~36GY*新方案（StanfordV,BEACOPP）優(yōu)勢尚待評價！ESMO推薦治療原則局限期(CSⅠ，Ⅱ不伴RF)54ESMONLPHL治療

NLPHL為具有復發(fā)傾向的惰性疾?、衿贗FRT30GY

復發(fā)應避免強烈治療，可選用美羅華Ⅱ期以上同CHL治療ESMONLPHL治療55ESMO化療后復發(fā)HL治療解救方案：

DHAP、EPOCH、Dexa-BEAM，

APBSCT：對于化療敏感、PS狀態(tài)良好

對于不適于強烈治療者：可采用的強度治療,單用新藥或局部放療，部分患者有可能保持生活質量ESMO化療后復發(fā)HL治療解救方案：56CD15,CD30,Occasionally/frequentlyEBV陽性率40％24例疾病進展者中16例（67%）用二線治療獲得成功；Ⅰ、Ⅱ期無B癥狀：次全淋巴結照射（STLI）PRINCIPLESOFRADIATIONTHERAPY同時化療可檢測二線藥物敏感性，并且有助于采集干細胞。4mg/m2IVd8,22Uninvolvedregions:30-36Gy優(yōu)于ABVD（ABVD不是金標準）?StageIB-IIBnon-bulky,StageIII-IV8療程BEACOPP優(yōu)于COPP-ABVD交替方案（HD9）40GyPET陽性殘余灶I-II15/5030%NEnglJMed348;24,2003;2403絲裂原激活蛋白激酶/細胞外受體激酶（MEK/ERK）通路、AP1通路以及PI3K信號傳導瀑布等三、診斷、分期和預后因素對于不適于強烈治療者：可采用的強度治療,單用新藥或局部放療，部分患者有可能保持生活質量Jackson-parker表明StanfordV加放療治療有效且毒性低，25%的患者治療后成功孕育。CD15,CD30,57

DIAGNOSISExcisionalbiopsy

（recommended)）Coreneedlebiopsy

（may

beadequateifdiagnostic）FNAaloneisinsufficient！

DIAGNOSIS58Immunohistochemistry

RecommendedbutnotnecessaryforclassicalHodgkindisease.FornodularlymphocytepredominantHodgkindisease,recommendCD20,CD57,CD15,CD30,CD3,CD21FortypicalclassicalHodgkindisease,recommendCD15,CD30,CD3,CD20,CD45Immunohistochemistry59霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件60霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件61霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件62霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件63ClassicalHodgkinLymphoma最常用方案為ABVDandStanfordV.

一些單位多于不良預后因素的高?；颊撸绕銲PS4分以上者采用BEACOPP.ClassicalHodgkinLymphoma64StageIA-IIAnon-bulkydisease

ABVD4cycles.評效+鞏固放療

預后良好者：2周期ABVD+30GyRT可能足夠。StanfordV2周期（8周），評效，

原發(fā)灶3周內給與30Gy

StageIA-IIAnon-bulkydisease65StageI-IIbulkydisease

ABVD4-6周期.4或6周期評效。達CRorPR后，可加2周期（maximum6).

治療結束給予鞏固放療StanfordV12wks(3cycles)。治療前>5cm病灶及化療后殘余灶PET呈陽性，在3周內給與放療36Gy。StageI-IIbulkydisease

ABVD66StageIB-IIBnon-bulky,StageIII-IV

ABVD6-8周期。4周期評效，達CRorPR繼續(xù)用2周期.巨塊病變可加鞏固放療consolidativeRT.StanfordV用12wks(3cycles).完成后評效。3周內開始鞏固放療：I-IIB,30Gy：原發(fā)灶II-IV,36Gy：>5cm的原發(fā)灶或脾內灶性結節(jié)或殘余灶PET陽性.StageIB-IIBnon-bulky,Stage67StageIB-IIBnon-bulky,StageIII-IVBEACOPP(escalateddose)每3周用藥，4周期與8結束時評效。鞏固放療30Gy>5cm的原發(fā)灶

40GyPET陽性殘余灶StageIB-IIBnon-bulky,Stage68Lymphocyte-predominantHodgkinLymphoma

NCCN成員單位最常用化療:ABVD±rituximabCHOP±rituximabEPOCH±rituximabCVP±rituximabSingleagentrituximabLymphocyte-predominantHodgkin69PRINCIPLESOFRADIATIONTHERAPYRT-ALONEDOSES(uncommonscenario):Involvedregions:30-44GyUninvolvedregions:30-36GyCOMBINEDMODALITY-RTDOSES:StageI-IV;bulkydisease:20-36GyStageI-IV,nonbulkydisease:20-30GyPRINCIPLESOFRADIATIONTHERAP70PRINCIPLESOFRADIATIONTHERAPY

PRINCIPLESOFRADIATIONTHERAP71二線治療原則

根據復發(fā)方式及先前治療藥物決定常用方案包括ICE,DHAP,ESHAP,GVD,IGEV，Mini-BEAM,MINE,VIM-D某些研究提示多于瘤負荷極少者移植前可不化療，但由于瘤負荷低與療效相關，仍給與化療；同時化療可檢測二線藥物敏感性，并且有助于采集干細胞。氮芥、甲基芐肼,BCNU和melphalan可能影響患者干細胞采集的質量和數量。二線治療原則

根據復發(fā)方式及先前治療藥物決定72PRINCIPLESOFRADIATIONTHERAPY

PRINCIPLESOFRADIATIONTHERAP73放療野與技術放療野與技術74HL常用化療方案HL常用化療方案75方案劑量和用藥時間周期MOPP氮芥

長春新堿

甲基芐肼

強的松a

6mg/m2IVd1,81.4mg/m2IVd1,8(最大劑量2.0mg)100mg/m2pod1-740mg/m2pod1-1428天重復ABVD阿霉素

博來霉素

長春堿

氮烯瞇胺

25mg/m2IVd1,1510mg/m2IVd1,156mg/m2IVd1,15375mg/m2d1,1528天重復方案劑量和用藥時間周期MOPPABVD76長春堿ABVD(2或4)+IFRT1979建立細胞系L428L540H-RS相關抗原CD30、CD70，信號通路、新靶點藥物05P>0.廣泛期(CSⅢ，Ⅳ)RT-ALONEDOSES(uncommonscenario):局限期(CSⅠ，Ⅱ不伴RF)目前最佳的二線治療后仍有15%進展256例經典型HL每周給藥±放療。BCL-6基因異常的研究較多，在相當多數病例中存在該基因染色體易位典型Hodgkin淋巴瘤（CHL）阿霉素ABVD(4)+IFRT(36GyThomasHodgkin

(1798-1866)14例中CR5例，持續(xù)40個月、PR1例診斷檢查巨塊病變可加鞏固放療consolidativeRT.綜合治療可發(fā)揮各自優(yōu)勢，增效減毒。1985-1995提高無病生存率、減少復發(fā)，挽救治療研究及晚期并發(fā)癥——改進治療方案劑量和用藥時間周期BEACOPP博來霉素

足葉乙甙阿霉素環(huán)環(huán)磷酰氨

長春新堿e甲基芐肼

強的松G-CSF10mg/m2IVd8100mg/m2（200mg/m2）dIVd1-325mg/m2(35mg/m2)dVd1650mg/m2IVd11.4mg/m2IVd8100mg/m2POd1-740mg/m2d1-14自第8天開始21天重復StanfordⅤ阿霉素

長春堿b

氮芥

長春新堿b

博來霉素

足葉乙甙

強的松c

25mg/m2IVd1,156mg/m2IVd1,156mg/m2IVd11.4mg/m2IVd8,225mg/m2IVd8,2260mg/m2IVd15,1640mg/m2poQod28天重復，共3個周期。原發(fā)病變若≥5cm，予放療36Gy長春堿方案劑量和用藥時間周期BEACOPPStanford77HL重要臨床試驗回顧HL重要臨床試驗回顧78表3：早期HL進行短期化療后IFRT的前瞻隨機研究結果

研究（例數）預后組治療RFS或者FFTFOS(中位隨訪，年)米蘭（133）預后良好及不良ABVD(4)+IFRT(36Gy94%94%(12年)GHSGHD8(1064)預后不良COPP/ABVD(4)+IFRT【30Gy+10Gy（巨塊）】84%92%(5年)EORTCH8U(995)預后不良MOPP/ABV(4)+IFRT(36Gy)96%93%(4年)GHSGHD10（1131）預后良好ABVD(2或4)+IFRT97%99%(2年)GHSGHD11(1363)預后不良ABVD(4)或BEACOPP(4)+IFRT(20或30Gy)90%97%(2年)表3：早期HL進行短期化療后IFRT的前瞻隨機研究結果

研究79

放療的比較研究

擴大野放療可減少局部病灶10年內復發(fā)，但對總生存無影響。聯合放化療與單純放療10年生存率無統計學差異，但單純放療晚期并發(fā)癥較多。聯合放化療不增加心血管事件的發(fā)生率?？s小放射野或減少劑量的作用有待證實。足量足程化療CR后有可能不必放療。放療的比較研究擴大野放療可減少局部病灶10年內復發(fā)，80單純化療的可行性

NCIC-CTGn=399Strausn=1525y-EFS5y-OS5y-EFS5y-OS單純化療87％96％86％97%CT-RT93％94％81％92%

P=0.006P=0.4P>0.05P>0.05單純化療的可行性NCIC-CTGn=39981兒童早期HL治療研究

減少或避免放療，減少烷化劑和BLMVAMP（VLB、ADM、MTX、PDN）

CR15GYIFRTPR25GYIFRT5年OS、99%、DFS95%

DonaldsonSSetal.JCO2002；20：3081兒童早期HL治療研究82

晚期（進展期）HLⅢ、Ⅳ期，巨塊、B癥狀

ABVD仍為標準治療,40%治療失敗巨塊病灶輔助放療IFRT,改善DFSBEACOPP（含輔助放療）強度增大、療效提高，5yOS80%，副作用可耐受晚期（進展期）HLⅢ、Ⅳ期，巨塊、B癥狀83NEnglJMed348;24,12,2003StandardandIncreased-DoseBEACOPP

ChemotherapyComparedwithCOPP-ABVDforAdvancedHodgkin’sDiseaseNEnglJMed348;24,12,200384newlydiagnosedHD,inunfavorablestageIIBorIIIAorstageIIIBorIV219hospitalsandpracticesinGermany,Switzerland,Austria,andtheCzechRepublicRandomizationwasstratifiedRT:initialbulkydisease(thoseatleast5cmindiameter)received30Gyofirradiation,residualtumorreceived40GyTheoutcomeoftreatmentwasassessedthreemonthsafterthecompletionoftheprotocol.霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件85霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件86霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件87霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件88

NEnglJMed348;24,2003;2403Radiotherapyinadvancedhodgkin’slymphoma

NEnglJ89霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件90霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件91StanfordV前瞻性試驗256例經典型HL每周給藥±放療。8年及12年疾病無進展率分別為91%和89%，OS均為95%。24例疾病進展者中16例（67%）用二線治療獲得成功；未見到繼發(fā)性MDS/白血病及NHL；在34例男性和30例婦女中（不包括治療前生殖細胞儲存者），72例治療后成功受孕，65胎活產，另有4例妊娠中。表明StanfordV加放療治療有效且毒性低，25%的患者治療后成功孕育。

HorningSJ,HoppeRT,AdvaniR,etal:Blood104:abstract308,2004StanfordV前瞻性試驗256例經典型HL每周給藥±92放、化療的作用地位爭論：“各期病變化療均有效，放療是否必要？尚無最后答案！”

DeVitaVT,NEngJMed2003“放療作用雖然有限，但很關鍵?！?/p>

NoordijkEM，OT2006綜合治療可發(fā)揮各自優(yōu)勢，增效減毒。放、化療的作用地位爭論：93

進展期（I-IIB-X/III-IV）治療8療程BEACOPP優(yōu)于COPP-ABVD交替方案（HD9）5yEFS/OS87%/76%，69%/54%COPP-ABVD交替方案的疾病進展，二次腫瘤及5年死亡率高于BEACOPPStanfordV1/周X12周，原發(fā)>5cmIFRT36Gy8Y-PFS91%，8Y-OS95%（中位隨訪6.9年）StanfordV方案、BEACOPP+IFRT

優(yōu)于ABVD（ABVD不是金標準）?進展期（I-IIB-X/III-IV）治療8療程BEA94大劑量化療+造血干細胞移植適應癥：初治未獲CR(約20~30%)，早期/敏感復發(fā)療效：較常規(guī)解救治療有所提高，

CR率50－80％，40%－80％的患者可長期緩解。預后因素：移植時疾病狀態(tài)（復發(fā)時B癥狀,結外病變,緩解<1年效果差）方案：CBV,BEAM.有待隨機分組臨床試驗大劑量化療+造血干細胞移植適應癥：初治未獲CR(約20~30958療程化療CR后一般不需放療

PR/MR伴殘留病灶患者，則IFRT30-35Gy

強化BEACOPP，殘留病灶>2.5cm，需放療

PET+:區(qū)分假性腫瘤和殘留的腫瘤有幫助進展期HL放療的適應癥8療程化療CR后一般不需放療進展期HL放療的適應癥96HL治療新治療靶點探索疫苗：LMP1多肽疫苗誘導LMP1特性的CTL細胞治療：

EBV特異性細胞毒T細胞治療（EBV-CTL）

14例中CR5例，持續(xù)40個月、PR1例異基因細胞輸注：單抗：

CD30、IL-13單抗、CD20單抗（美羅華）抗CD25放免治療HL治療新治療靶點探索疫苗：LMP1多肽疫97北京腫瘤醫(yī)院HL治療研究根據臨床分期，結合預后分層（巨大病變、年齡、性別、器官功能、）前瞻性：ABVDvsABVD/COEP北京腫瘤醫(yī)院HL治療研究98北京腫瘤醫(yī)院HL資料

NTreatment5yOS(%)1976~1996108MOPPorABVD50.71996~200450ABVDorABVD/COEP71.4中位年齡30歲（9~67歲）I-II15/5030%III-IV35/5070%

未包括NLPHL，部分行大劑量化療、造血干細胞移植北京腫瘤醫(yī)院HL資料99五、療效評價與隨訪：

發(fā)現復發(fā)

遠期并發(fā)癥監(jiān)測五、療效評價與隨訪：

發(fā)現復發(fā)

100

療效評價

4周期及放化療結束評價：體查實驗室檢查治療前影像學異常對于影像學仍存在的病變，活檢/定期復查PET可能有助于識別早期復發(fā)高風險患者，但不能單獨依賴PET結果療效評價101

療效判定標準療效標準：

WHO標準

Cheson修訂淋巴瘤療效標準評價淋巴結腫塊、脾、肝、骨髓*納入PET檢查CR、PR、SD、PD/復發(fā)療效判定標準療效標準：102霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件103HL治療遠期并發(fā)癥繼發(fā)性腫瘤：實體瘤、ANLL、NHL；心肌病、急性心梗肺纖維化不育生長發(fā)育障礙

HL治療15年后,死于繼發(fā)腫瘤、心肺疾病、遲發(fā)感染，遠高于HD本身。HL治療遠期并發(fā)癥繼發(fā)性腫瘤：實體瘤、ANLL104

隨訪與遠期并發(fā)癥監(jiān)測目的：監(jiān)測復發(fā)、遠期并發(fā)癥（第二腫瘤等）！隨訪頻度：第1~2年：2~4月一次

第3~5年：3~6月一次第6年以后；1年一次長期做朋友！25年隨訪與遠期并發(fā)癥監(jiān)測目的：監(jiān)測復發(fā)、遠期并發(fā)癥（第105

緩解后隨訪要點門診及血常規(guī)，ESR和血生化檢查、X線、B超胸X-ray/CT：頭2~5年每6~12月，腹盆CT：頭2~3年每6~12月免疫接種流感疫苗/年（博萊霉素和胸RT）肺炎和腦膜炎疫苗/每6年（脾RT）TSH/每6月（頸RT）緩解后隨訪要點106咨詢（Counseling）

生育、健康習慣、心里社會、心血管、乳腺自檢、皮膚癌風險及結束治療等問題的討論Reproduction,healthhabits,psychosocial,cardiovascular,breastself-exam,skincancerrisk,end-of-treatmentdiscussion.咨詢（Counseling）

生育、健康習慣、心里社會、心血107HL是一類獨特特點的淋巴瘤NLPHL5%、CHL95%HL腫瘤細胞源于B細胞，數目少、丟失B細胞特征CHL>80%可治愈15－20％復發(fā)難治復發(fā)者比原發(fā)耐藥者療效好目前最佳的二線治療后仍有15%進展小結HL是一類獨特特點的淋巴瘤小結108

治療存在問題和挑戰(zhàn)

治療規(guī)范化

ALL不同醫(yī)院5yOS:10%～75%過度治療、并發(fā)癥部分（1/3）療效不理想

治療存在問題和挑戰(zhàn)109

展望——縮小差距！規(guī)范化：提高循證、規(guī)范化治療水平!專業(yè)化、協作！個體化：治療個體化按預后分層安排合理治療，使真正高?；颊忒熜岣?，大多數低?；颊弑苊膺^度治療！開展臨床試驗：新靶點、新方案治療；免疫治療、免疫功能恢復重視生存質量：展望——縮小差距！規(guī)范化：提高循證、規(guī)110霍奇金淋巴瘤診斷與治療教學課件111

淋巴組織腫瘤WHO分類（2001）

Hodgkin

淋巴瘤結節(jié)性淋巴細胞為主型Hodgkin淋巴瘤（NLPHL）典型Hodgkin淋巴瘤（CHL）結節(jié)硬化型（MS）富于淋巴細胞典型HL

混合細胞型（MCHL）淋巴細胞削減型（LDHL）淋巴組織腫瘤WHO分類（2001）

Hodgk112H-RS細胞B表型丟失H-RS細胞染色體數目異常、易位，但缺乏非隨機染色體異常B細胞轉錄因子Oct-2,Bob-1下調，表型丟失BCR(Ig)H-RS細胞B表型丟失113疾病評估與分期（evaluation＆

staging）按AnnArbor分期，記述B癥狀、巨大腫塊、脾及結外病變，危險因素評估，幫助制定治療決策！疾病評估與分期（evaluation＆staging）114ESMO化療后復發(fā)HL治療解救方案：

DHAP、EPOCH、Dexa-BEAM，

APBSCT：對于化療敏感、PS狀態(tài)良好

對于不適于強烈治療者：可采用的強度治療,單用新藥或局部放療，部分患者有可能保持生活質量ESMO化療后復發(fā)HL治療解救方案：115

DIAGNOSISExcisionalbiopsy

（recommended)）Coreneedlebiopsy

（may

beadequateifdiagnostic）FNAaloneisinsufficient！

DIAGNOSIS116StageI-IIbulkydisease

ABVD4-6周期.4或6周期評效。達CRorPR后，可加2周期（maximum6).

治療結束給予鞏固放療StanfordV12wks(3cycles)。治療前>5cm病灶及化療后殘余灶PET呈陽性，在3周內給與放療36Gy。StageI-IIbulkydisease

ABVD117單純化療的可行性

NCIC-CTGn=399Strausn=1525y-EFS5y-OS5y-EFS5y-OS單純化療87％96％86％97%CT-RT93％94％81％92%

P=0.006P=0.4P>0.05P>0.05單純化療的可行性NCIC-CTGn=399118

NEnglJMed348;24,2003;2403Radiotherapyinadvancedhodgkin’slymphoma

NEnglJ119ThomasHodgkin

(1798-1866)一個以科學貢獻、高超醫(yī)術自我犧牲、熱愛人類而聞名的杰出的人

《Jaffa》ThomasHodgkin

(1798-1866120霍奇金淋巴瘤/霍奇金病

(Hodgkin’slymphomaHL/Hodgkin’sdiseaseHD)病因及發(fā)病機制臨床病理特點診斷與分期評估預后因素/判斷治療:規(guī)范/指南療效評價與隨訪

霍奇金淋巴瘤/霍奇金病

(Hodgkin’slympho121一、臨床病理特點一、臨床病理特點122流行病學特點地域和人種的差異,發(fā)病率歐洲2.2～3/10萬，死亡率0.7/10萬美國2005年（SEER資料）新病例7500，死亡1300

中國0.1～0.6/10萬，新病例4000?發(fā)病年齡分部：西方雙峰，中國、日本呈單峰流行病學特點地域和人種的差異,123HL臨床特征與自然病程無痛性淋巴結腫大：最常見于頸部、縱隔結外器官受侵表現全身癥狀：發(fā)熱與盜汗（20％～50％）、體重下降皮膚搔癢、皮疹，飲酒后痛易并發(fā)感染、自體免疫疾病現代化放療可治愈大多數HLHL臨床特征與自然病程124HL研究歷程1832Hodgkin報告不同于炎癥病變的淋巴結腫大

伴脾腫大1865Wilks命名Hodgkin病(HD)1925Gilbert認識HD轉移特點，開創(chuàng)HD現代放療1943Goodman報告N2H治療HD有效1950Peters發(fā)表論文證明放療可治愈HD1967Kaplan劑量反應曲線

DeVita

MOPP治愈晚期HD、Rye分類1971AnnArbor分期1975

BonadonnaABVD非交叉耐藥方案，1996顯微切割－單細胞PCR---明確B細胞起源2000WHO新分類HL研究歷程1832Hodgkin報125HD/HL病理分類演變Jackson-parker(1947)Lukes-Butler/Rye(1966)REAL/WHO(1994-2000)副肉芽腫型淋巴細胞為主型結節(jié)性淋巴細胞為主型肉芽腫型結節(jié)硬化型結節(jié)硬化型混合細胞型混合細胞型富于淋巴細胞型肉瘤型淋巴細胞消減型淋巴細胞消減型HD/HL病理分類演變Jackson-parkerLuke126淋巴組織腫瘤WHO分類依據

組織形態(tài)免疫學表型細胞及分子遺傳學改變原發(fā)部位、臨床表現、生物學行為將淋巴組織腫瘤界定為各自獨立的疾病實體（entity)！認識仍將繼續(xù)深入！淋巴組織腫瘤WHO分類依據組織形態(tài)127淋巴組織腫瘤WHO分類（2001）B細胞腫瘤（13）前驅B細胞腫瘤、成熟B細胞腫瘤T細胞腫瘤（14）前驅T細胞腫瘤、成熟T細胞腫瘤Hodgkin淋巴瘤（5）淋巴組織腫瘤WHO分類（2001）B細胞腫瘤（13）128

淋巴組織腫瘤WHO分類（2001）

Hodgkin

淋巴瘤結節(jié)性淋巴細胞為主型Hodgkin淋巴瘤（NLPHL）典型Hodgkin淋巴瘤（CHL）結節(jié)硬化型（MS）富于淋巴細胞典型HL

混合細胞型（MCHL）淋巴細胞削減型（LDHL）淋巴組織腫瘤WHO分類（2001）

Hodgk129HL組織病理學改變淋巴結正常結構全部或部分破壞腫瘤細胞:散在于多形性炎性細胞浸潤的背景中

—Reed-Sternberg(R-S)細胞變異型:Hodgkin細胞、腔隙型、多型性R-S

—L&H細胞背景：多種炎性細胞浸潤、毛細血管增生和不同程度的纖維化。HL組織病理學改變淋巴結正常結構全部或部分破壞130霍奇金淋巴瘤特征性細胞

R-S細胞霍奇金淋巴瘤特征性細胞131二、病因、發(fā)病機制二、病因、發(fā)病機制132

Hodgkin’sdiseaseHD/Hodgkin’slymphomaHL

“謎”一樣神秘的疾??？放、化療成功治療腫瘤的典范！

133細胞起源與腫瘤發(fā)生機制1898、1902Sternberg、Reed描述特征性多核畸形細胞——“鏡影”、“梟眼”細胞腫瘤性H-RS細胞數目極少（1%），表型怪異，表達多種類型細胞標志正常組織對應細胞？

曾推測可能為淋巴結稀有細胞來源：并指狀樹突狀細胞或其與淋巴細胞融合，B/T?

細胞起源與腫瘤發(fā)生機制1898、1902Sternber134細胞起源與腫瘤發(fā)生機制1979建立細胞系L428L540H-RS相關抗原CD30、CD70，信號通路、新靶點藥物Kuppers建立原代組織單細胞切割，PCR1996通過對免疫染色切片顯微切割獲得的單個H-RS細胞進行免疫球蛋白可變區(qū)（VAR）基因重排分析，H-RS細胞的起源最終得以確立

H-RS細胞為克隆性、起源于頓挫的生發(fā)中心B（GCB）！細胞起源與腫瘤發(fā)生機制1979建立細胞系L428L540135NPV80~100%，PPV25~100%05P>0.Fig.放、化療成功治療腫瘤的典范！40GyPET陽性殘余灶評效+鞏固放療Ⅲ2主動脈旁、回腸或腸系膜淋巴結侵犯HorningSJ,HoppeRT,AdvaniR,etal:Blood104:abstract308,2004可選的治療手段/方法，最適治療決策？無痛性淋巴結腫大：最常見于頸部、縱隔結外器官受侵表現療效：較常規(guī)解救治療有所提高，ⅢB、Ⅳ：聯合化療達CR后鞏固2周期，必要時局部輔助放療05P>0.CD3,CD20,CD45JCO2002；Lymphocyte-predominantHodgkinLymphoma背景：多種炎性細胞浸潤、毛細血管增生和不同程度的纖維化。前驅T細胞腫瘤、成熟T細胞腫瘤科學貢獻、高超醫(yī)術LMP-2α，起模擬B細胞受體的作用。如何尋找與研究R-S細胞？WingCChanUniversityofNebraskaMedicalCenterNPV80~100%，PPV