第五章血漿脂蛋白及其代謝紊亂PlasmaLipoproteinsandItsMetabolicDisorder

1第五章血漿脂蛋白及其代謝紊亂1第一節(jié)血漿脂蛋白第二節(jié)載脂蛋白第三節(jié)載脂蛋白受體第四節(jié)脂蛋白有關(guān)酶類(lèi)與特殊蛋白質(zhì)第五節(jié)脂蛋白代謝第六節(jié)脂蛋白代謝紊亂第七節(jié)脂蛋白代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬第八節(jié)高脂蛋白血癥的預(yù)防和治療第九節(jié)脂蛋白和脂質(zhì)方法學(xué)評(píng)價(jià)測(cè)定小結(jié)本章內(nèi)容概要2本章內(nèi)容概要2教學(xué)目標(biāo)和要求1、掌握脂蛋白的分類(lèi)及其主要功能；高脂血癥的分型及血液生化特點(diǎn)；血脂檢查前應(yīng)注意的問(wèn)題；TC、TG、HDL-C、LDL-C的測(cè)定方法學(xué)與評(píng)價(jià)；血脂水平的劃分標(biāo)準(zhǔn)。2、熟悉各種脂蛋白的組成與結(jié)構(gòu)要點(diǎn)；異常脂蛋白血癥的原因；代謝綜合征；血脂測(cè)定項(xiàng)目的合理選擇；Lp(a)和apoAⅠ、apoB的測(cè)定方法與評(píng)價(jià)；試劑的選擇原則與血脂測(cè)定的技術(shù)指標(biāo)。3、了解載脂蛋白的種類(lèi)與生理功能；脂蛋白受體、與脂蛋白代謝有關(guān)的酶類(lèi)和特殊蛋白質(zhì)；脂蛋白紊亂與致動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系；基質(zhì)效應(yīng)；高脂血癥的飲食和藥物治療；血脂異常治療目標(biāo)值和血脂測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)化。3教學(xué)目標(biāo)和要求1、掌握脂蛋白的分類(lèi)及其主要功能；高脂血癥的分44前言

血脂水平的動(dòng)態(tài)平衡

?血脂水平可反映體內(nèi)脂類(lèi)代謝狀況

?血脂含量的檢測(cè)是生化檢驗(yàn)的常規(guī)、重要項(xiàng)目

?血漿脂類(lèi)的主要存在形式和運(yùn)輸形式是血漿脂蛋白

?血漿脂蛋白代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的病理機(jī)制之一

5前言血脂水平的動(dòng)態(tài)平衡

?血脂水平可反映體內(nèi)脂類(lèi)代血脂的來(lái)源與去路來(lái)源

食物脂類(lèi)

體內(nèi)合成脂類(lèi)

脂庫(kù)動(dòng)員

血脂去路

氧化供能

進(jìn)入脂庫(kù)貯存

構(gòu)成生物膜

轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌镔|(zhì)

6血脂的來(lái)源與去路來(lái)源血6第一節(jié)血漿脂蛋白一.血漿脂蛋白的分類(lèi)二.血漿脂蛋白特征血漿脂蛋白(lipoprotein,LP)是血漿脂類(lèi)的主要存在形式與運(yùn)輸形式

7第一節(jié)血漿脂蛋白一.血漿脂蛋白的分類(lèi)血漿脂蛋白(lipo88一.血漿脂蛋白的分類(lèi)超速離心法(密度梯度離心法)：根據(jù)脂蛋白在一定密度的介質(zhì)中漂浮速率不同而進(jìn)行分離的方法。

電泳法：根據(jù)不同密度的脂蛋白所含蛋白質(zhì)的表面電荷不同，利用電泳將其分離，并與血漿蛋白質(zhì)的遷移率比較以判斷其部位。

分離方法血脂9一.血漿脂蛋白的分類(lèi)超速離心法(密度梯度離心法)：根據(jù)脂0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒密度

(g/ml)【脂蛋白的大小】1.超速離心法100.951.0061.021.101.151.2020406標(biāo)準(zhǔn)的分析方法是在密度為1.063g/ml(相當(dāng)于1.75mol/LNacl溶液的密度)的介質(zhì)中進(jìn)行漂浮快慢以Sf值的大小來(lái)表示Sf(Svedbergfloatationrate)

11標(biāo)準(zhǔn)的分析方法是在密度為1.063g/ml(相當(dāng)于1.75m

2電泳法(electrophoresismethod)

依據(jù)血漿脂蛋白分子中蛋白質(zhì)表面電荷多少的不同而分離。通?？煞殖桑?/p>

CM、pre-β-LP、β-LP、α-LP

(對(duì)應(yīng)于CM、VLDL、LDL、HDL)

電泳法?CM前122電泳法(electrophoresisme1313二.血漿脂蛋白特征14二.血漿脂蛋白特征14二、脂蛋白的組成與結(jié)構(gòu)

(一)化學(xué)組成

相同點(diǎn)：蛋白質(zhì)+脂類(lèi)(TG、PL、FC+CE)

不同點(diǎn)：(1)蛋白質(zhì)和脂類(lèi)的含量不同

依蛋白質(zhì)含量多少：HDL>LDL>VLDL>CM

依脂類(lèi)含量多少：CM>VLDL>LDL>HDL

其中，各種脂類(lèi)的含量又有差異

(2)蛋白質(zhì)(Apo)的種類(lèi)及其含量不同

(二)結(jié)構(gòu)特征

相同點(diǎn)：球形

表層：極性分子――親水性

Apo、PL的極性部分(PL起橋梁作用)

核心區(qū)：非極性分子(TG、CE)和PL的非極性

部分――疏水性15二、脂蛋白的組成與結(jié)構(gòu)

(一)化學(xué)組成

相同點(diǎn)TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nm【富含TG的脂蛋白】CMVLDLPL16TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%LDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm【富含膽固醇的脂蛋白】TGCEFCApoPL17LDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~【脂蛋白】18【脂蛋白】18血漿脂蛋白的組成特點(diǎn)CMVLDLLDLHDL密度＜0.950.95~1.0061.006~1.0631.063~1.210組成脂類(lèi)含TG最多，80~90%含TG50~70%含膽固醇及其酯最多，40~50%含脂類(lèi)50%蛋白質(zhì)最少,1%5~10%20~25%最多，約50%載脂蛋白組成apoB48、E

AⅠ、AⅡAⅣ、CⅠCⅡ、CⅢapoB100、CⅠ、CⅡCⅢ、EapoB100apoAⅠ、AⅡ19血漿脂蛋白的組成特點(diǎn)CMV2020第二節(jié)載脂蛋白

(apolipoprotein,apoprotein,Apo或apo)

定義：

載脂蛋白指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。

其種類(lèi)較多，其功能有同、有異，受體也不一致。目前已對(duì)數(shù)種Apo進(jìn)行了基因水平的分析。一.載脂蛋白的組成、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及生理功能

Apo種類(lèi)多，一般可分成5~7類(lèi)。類(lèi)--亞類(lèi)—亞亞類(lèi)。

21第二節(jié)載脂蛋白

(apolipoprotein,a2222APO結(jié)構(gòu)示意圖23APO結(jié)構(gòu)示意圖23種類(lèi)（18種）apoA(AⅠ、AⅡ、AⅣ)apoB(B100、B48)apoC(CⅠ、CⅡ、CⅢ)apoDapoE作用：1、調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性;

2、參與脂蛋白受體的識(shí)別;

3、結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)及穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu)。24種類(lèi)（18種）24人體幾種重要的血漿載脂蛋白：AⅠ：激活LCAT，識(shí)別HDL受體AⅡ：穩(wěn)定HDL結(jié)構(gòu)，激活HLB100：識(shí)別LDL受體B48：促進(jìn)CM的合成CⅡ：激活LPL25人體幾種重要的血漿載脂蛋白：AⅠ：激活LCAT，識(shí)別HDL受【載脂蛋白的生理功能】Apo分類(lèi)生理功能AI激活LCAT,使FC酯化;參與RCT★AII抑制LCAT活性;激活HTGL(?)★AIV激活LCAT;參與RCT;介導(dǎo)HDL與肝細(xì)胞結(jié)合(?);輔助CII激活LPL;調(diào)節(jié)食欲B100介導(dǎo)LDL與LDL-R結(jié)合的配體★B48為CM合成和分泌所必需,參與外源性脂代謝CII激活LPL;激活LCAT;抑制HTGL活性(?)CIII抑制LPL活性;競(jìng)爭(zhēng)性與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合,抑制肝臟對(duì)HDL的攝取E作為配體與LDL受體和ApoE受體結(jié)合★CETP參與RCT,介導(dǎo)HDL中的CE與VLDL中的TG等交換，亦促進(jìn)HDL中的膽固醇凈轉(zhuǎn)運(yùn)26【載脂蛋白的生理功能】Apo分類(lèi)生理功能AI激不同脂蛋白含不同的apo：

CM含apoB48而不含apoB100VLDL除含apoB100外，還含apoCI、CⅡ、CⅢ及ELDL幾乎只含apoB100

HDL主要含apoAI、AⅡ

人血漿主要載脂蛋白的特征(見(jiàn)書(shū)p103)27不同脂蛋白含不同的apo：27二.載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)及表型

幾個(gè)基本概念基因型（genotype）：生物體所具有的特異基因結(jié)構(gòu)。表(現(xiàn))型(Phenotype)：生物體所具有的遺傳性狀。它是基因型與環(huán)境因素相互作用的產(chǎn)物。

例如，從蛋白質(zhì)角度而言，表型即指蛋白質(zhì)的特定結(jié)構(gòu)。而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是由基因型決定的。

ApoAⅠ、B100、CⅡ和(a)等載脂蛋白存在著多種異構(gòu)體，這稱(chēng)為“多態(tài)性”.多態(tài)性意味著存在不同的表型和/或基因型。

28二.載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)及表型

幾個(gè)基本概念28載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)與表型29載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)與表型29第三節(jié)脂蛋白受體定義：

脂蛋白受體是一類(lèi)位于細(xì)胞膜上的糖蛋白。它能以高度的親和方式與相應(yīng)的脂蛋白配體作用，從而介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取與代謝，進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞外脂蛋白的水平。30第三節(jié)脂蛋白受體定義：脂蛋白受體是一類(lèi)位于細(xì)胞膜脂蛋白與脂蛋白受體的作用：

不僅是運(yùn)送脂蛋白至細(xì)胞所必需，也是從血和外周組織中有效清除具有潛在致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白所必需的。種類(lèi)：

已有很多種，主要有1.LDL受體、2.vLDL受體3.清道夫受體31脂蛋白與脂蛋白受體的作用：不僅是運(yùn)送脂蛋白至細(xì)胞所3232一、LDL受體（LDLreceptor）

1974年首先在成纖維細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)，此后證實(shí)在多種其它細(xì)胞膜上也存在。

目前已搞清人LDL受體的一級(jí)結(jié)構(gòu)和部分空間結(jié)構(gòu)

（一）LDL受體的結(jié)構(gòu)

單鏈，836個(gè)氨基酸殘基，分子量115ku。包含5個(gè)功能各異的區(qū)域。33一、LDL受體（LDLreceptor）

1．配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域

（1）特點(diǎn)：①含292個(gè)氨基酸殘基。②值得注意的是7個(gè)重復(fù)序列，每個(gè)由40個(gè)氨基酸殘基組成，其中6個(gè)為Cys，兩兩以二硫鍵相連。③重復(fù)序列2、3、6、7四處為結(jié)合LDL處，其中任一處發(fā)生突變，均會(huì)使該受體降低或喪失結(jié)合LDL的能力。

（2）功能：①主要：識(shí)別與結(jié)合ApoB100和/或ApoE,即ApoB100和ApoE為L(zhǎng)DL受體的配體（ligand）

②此外，亦能結(jié)合VLDL、VLDL殘粒和β-VLDL，該功能區(qū)段為重復(fù)系列5。341．配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域

（1）特點(diǎn)：①含292個(gè)氨基酸（二）LDL受體的分布與性質(zhì)

1．分布：

廣泛存在于成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)、性腺等多種組織細(xì)胞的細(xì)胞膜上。

在細(xì)胞膜上，受體相對(duì)集中于一區(qū)域，稱(chēng)為“包被小窩”（coatedpit）

受體數(shù)目因細(xì)胞種類(lèi)而異，從數(shù)千至數(shù)萬(wàn)不等;且受細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的反饋調(diào)節(jié)。

35（二）LDL受體的分布與性質(zhì)

352．性質(zhì)

(1)化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白

(2)親和性：其配體為ApoB100和ApoE，能與含這些載脂蛋白的脂蛋白結(jié)合，故其又被稱(chēng)為ApoB-E受體。但ApoB48不是其配體。

(3)特異性：因LDL含ApoB100最多，故該受體與LDL的親和力最高，有利于LDL被吞入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步代謝

(4)競(jìng)爭(zhēng)性：其它含ApoB/E的脂蛋白可與LDL競(jìng)爭(zhēng)該受體

(三)LDL受體基因

全長(zhǎng)45kb,其中含18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子。

362．性質(zhì)

(1)化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白

(2)(四)LDL受體途徑（LDL

receptorpathway）

1．概念：由LDL受體介導(dǎo)的、通過(guò)細(xì)胞膜吞飲作用而攝入LDL等含ApoB100、ApoE的脂蛋白的過(guò)程。

2．基本步驟（以攝入LDL為例）

37(四)LDL受體途徑（LDLreceptorpath3838

血漿LDL+細(xì)胞膜上LDL受體LDL-LDL受體復(fù)合物，并相繼形成“被小窩”、被小泡（coatedvesicles）LDL受體與LDL解離，參加下一次循環(huán)；被小泡與溶酶體融合，其中LDL被降解：

Apo氨基酸

CEFFA+FC（代謝、利用）

TG甘油一酯+FFA

蛋白酶酸性酯酶39

血漿LDL+細(xì)胞膜上LDL受體LDL-LD3．調(diào)節(jié)機(jī)制

主要受細(xì)胞內(nèi)FC濃度的調(diào)節(jié)。Ch的作用是：

（1）抑制HMGCoA還原酶（膽固醇合成的關(guān)鍵酶），減少細(xì)胞自身的膽固醇合成；

（2）激活A(yù)CAT（脂?；鵆oA-膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶），促進(jìn)FC變成CE，便于儲(chǔ)存

(3)下調(diào)LDL受體基因的表達(dá)，減少LDL受體合成，從而減少LDL的攝取，控制膽固醇的攝入

403．調(diào)節(jié)機(jī)制

主要受細(xì)胞內(nèi)FC濃度的調(diào)節(jié)。Ch4．生理意義

LDL受體途徑是血漿LDL代謝的主要通路，它既保證肝外組織對(duì)膽固醇的需要，又能保護(hù)細(xì)胞避免膽固醇過(guò)度堆積，從而維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度的動(dòng)態(tài)平衡。

414．生理意義

LDL4242五）肝細(xì)胞LDL受體的其它功能

1．與肝臟清除VLDL殘粒有關(guān)

2．與肝臟清除CM殘粒有關(guān)

LDL受體不能與CM結(jié)合（CM中的ApoB48不能被LDL受體識(shí)別；少量ApoE被富量的ApoC掩蓋，不能與LDL受體接觸），但可與CM殘粒結(jié)合，后者進(jìn)入肝內(nèi)被清除。

43五）肝細(xì)胞LDL受體的其它功能

434444二、VLDL受體

（一）結(jié)構(gòu)：與LDL受體相似，均包含5個(gè)結(jié)構(gòu)域，但各結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)均有差異。

（二）分布與性質(zhì)

廣泛分布于肝外組織，如心肌、骨骼肌、脂肪細(xì)胞等處；肝內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)。

與含ApoE的脂蛋白VLDL及其殘粒、β-VLDL的親和力高，而與含ApoB100多的脂蛋白LDL的親和力低。

受體數(shù)量（水平）不受細(xì)胞內(nèi)Ch濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

45二、VLDL受體

（一）結(jié)構(gòu)：與LDL受體相

(三)生理功能

與VLDL及其殘粒、β-VLDL等脂蛋白結(jié)合，使它們進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)降解。

臨床意義：

（1）可能促進(jìn)早期As斑塊的形成，機(jī)制尚不清楚。單核細(xì)胞

巨噬細(xì)胞

泡沫化

斑塊（早期）

因VLDL受體可介導(dǎo)含ch較多的β-VLDL進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

（2）可能與肥胖形成有關(guān)，機(jī)制不清

因VLDL受體在脂肪細(xì)胞中含得多，可促進(jìn)更多VLDL進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

46(三)生理功能

與VLDL及其殘粒、β三、清道夫受體（scavengerreceptor）

現(xiàn)象：LDL受體缺陷LDL受體缺乏

LDL攝入障礙

但As斑塊的巨噬細(xì)胞中卻蓄積了LDL-CE，從何而來(lái)？推測(cè)另有途徑，后經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，巨噬細(xì)胞中的LDL為乙酰化或氧化的LDL，能結(jié)合這些LDL的受體就被稱(chēng)為清道夫受體（亦稱(chēng)乙酰化LDL受體，氧化修飾LDL受體）。

47三、清道夫受體（scavengerreceptor）

清道夫受體48清道夫受體48清道夫受體的功能

在體內(nèi)的確切功能尚不清楚。

巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞可使LDL氧化，而ox-LDL具有強(qiáng)烈致As作用。巨噬細(xì)胞可通過(guò)清道夫受體清除氧化LDL和細(xì)菌脂多糖，這可能是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制。

LDL可以被Ca2+或Fe3+、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血小板等修飾，生成乙?；疞DL和氧化LDL（ox-LDL）。49清道夫受體的功能

在體內(nèi)的確切功能尚不清楚。

氧化修飾過(guò)程由氧自由基介導(dǎo)，使脂蛋白成分、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性改變，導(dǎo)致脂蛋白代謝異常。

修飾LDL可通過(guò)清道夫受體被巨噬細(xì)胞吞噬，促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，因而具有強(qiáng)烈致As作用。

修飾HDL的抗As能力顯著下降。

50氧化修飾過(guò)程由氧自由基介導(dǎo)，使脂蛋白成分、結(jié)LDL的代謝51LDL的代謝51LDL化學(xué)修飾Ox-LDLGly-LDLGly-ox-LDLLDL-CIC動(dòng)脈粥樣硬化【LDL化學(xué)修飾】52LDL化學(xué)修飾動(dòng)脈粥樣硬化【LDL化學(xué)修飾】52NativeLDLox-LDL結(jié)合慢結(jié)合快氧化和過(guò)氧化介質(zhì)Cu2+,Fe2+,氧化酶催化內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞單核細(xì)胞產(chǎn)生LDL-RSR-A表達(dá)減少

功能下調(diào)表達(dá)增加

功能上調(diào)巨噬細(xì)胞吸煙

運(yùn)動(dòng)

飲食

藥物

血壓DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7【原型LDL與ox-LDL對(duì)巨噬細(xì)胞作用的比較】53NativeLDLox-LDL結(jié)合慢結(jié)合快氧化和過(guò)氧化介質(zhì)LDL受體：

不僅能識(shí)別ApoB100，也可識(shí)別ApoE，在細(xì)胞結(jié)合、攝取和降解LDL及其它含ApoB100的脂蛋白過(guò)程中起中介作用，對(duì)維持細(xì)胞和全身膽固醇平衡起重要作用。各種脂蛋白受體功能殘粒受體：

能識(shí)別ApoE，是清除血液循環(huán)中CM殘粒和β-VLDL殘粒的主要受體，它也能結(jié)合含ApoE的HDL。清道夫受體：

主要存在于巨噬細(xì)胞表面,介導(dǎo)修飾LDL(包括氧化LDL和-VLDL)從血液循環(huán)中清除。

54LDL受體：各種脂蛋白受體功能殘粒受體：清道夫受體：54脂代謝有關(guān)酶類(lèi)與特殊蛋白質(zhì)一.脂蛋白脂肪酶二.肝酯酶三.卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶四.HMGCOA還原酶55脂代謝有關(guān)酶類(lèi)與特殊蛋白質(zhì)一.脂蛋白脂肪酶55LPL(lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶)

（一）來(lái)源

脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞等合成?；瘜W(xué)本質(zhì)：糖蛋白，60kD性質(zhì)：能與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的多聚糖結(jié)合，肝素可促進(jìn)LPL釋放，從而提高LPL活性。

（三）活性的調(diào)節(jié)

ApoCⅡ?yàn)榛罨瘎?/p>

56LPL(lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶（二）功能1．（主要）水解CM、VLDL中的TG

TG甘油一酯+FFA

TG水解產(chǎn)物作為能源物質(zhì),供組織細(xì)胞利用

2．分解PL，如卵磷脂（磷脂酰膽堿）、磷脂酰乙醇胺3．促進(jìn)脂蛋白之間PL、Apo和Ch的轉(zhuǎn)換4．促進(jìn)CM殘粒的攝取

57（二）功能57

(一)來(lái)源：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞糖蛋白，53ku（二）功能

1．主要（水解）VLDL及其殘粒、β-VLDL中的TG

2．調(diào)節(jié)脂蛋白間的膽固醇轉(zhuǎn)移，促進(jìn)HDL3→HDL2有利于防止肝外組織過(guò)量膽固醇堆積

3．使肝內(nèi)的VLDL,LDL,再釋放至血漿中

二、肝脂（肪）酶（hepaticlipase,HL或hepatictriglyceridelipase,HTGL)58

(一)來(lái)源：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞糖蛋白，53ku二、肝脂（三、LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase,卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)

(一)來(lái)源與特性

由肝合成，在血液中發(fā)揮催化作用。以游離形式或與HDL結(jié)合形式存在。糖蛋白，含416個(gè)氨基酸殘基，6.3ku。

59三、LCAT(lecithin-cholesterolac6060毛細(xì)血管LCAT61毛細(xì)血管LCAT61①使HDL表面卵磷脂2位脂?；D(zhuǎn)移到膽固醇3位羥基生成溶血卵磷脂及膽固醇酯②使膽固醇酯進(jìn)入HDL內(nèi)核逐漸增多③使新生HDL成熟LCAT的作用（由apoAⅠ激活）62①使HDL表面卵磷脂2位脂酰基轉(zhuǎn)移到膽固LCAT的作用成熟HDL可與肝細(xì)胞膜SR-B1受體結(jié)合而被攝取。膽固醇酯部分由HDL

轉(zhuǎn)移到VLDL少量由HDL

轉(zhuǎn)移到肝膽固醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸或直接通過(guò)膽汁排出體外。63成熟HDL可與肝細(xì)胞膜SR-B1受體結(jié)合而被攝取。膽固醇酯四、HMGCoA還原酶(HMGCoAreductase)(一)分布與特性

組織定位：除成年動(dòng)物腦組織及成熟紅細(xì)胞外，幾乎全身各組織均可合成，以肝、小腸為主。細(xì)胞定位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及過(guò)氧化質(zhì)體內(nèi)的膜結(jié)合型酶。

64四、HMGCoA還原酶(HMGCoAreductase)(二)功能

該酶為膽固醇合成的限速酶。

酮體

乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoA

膽固醇

65(二)功能

該酶為膽固醇合成的限速酶。

五、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白

(cholesterolestertransferprotein,CETP)

(一)來(lái)源與性質(zhì)

由肝、小腸、腎上腺、脂肪組織和巨噬細(xì)胞等合成疏水性蛋白質(zhì)，74ku

(二)功能：

促進(jìn)脂蛋白之間脂類(lèi)的交換，參與血漿膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)：肝外→肝66五、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白

(cholesterol

(1)肝外組織細(xì)胞的FC結(jié)合至HDL上

(2)在HDL中，F(xiàn)CCE

HDL核心(儲(chǔ)存)

(3)CE

轉(zhuǎn)移至VLDL、LDL上

(4)肝細(xì)胞通過(guò)相應(yīng)受體攝取VLDL、LDL

上述作用是由CETP、LCAT和HDL等協(xié)同完成的

67(1)肝外組織細(xì)胞的FC結(jié)合至HDL上

(2)若缺乏CETP，則HDL中的CE不能運(yùn)出，導(dǎo)致血漿HDL-c↑

68若缺乏CETP，則HDL中的CE不能運(yùn)出，導(dǎo)致血漿HDL-c參與脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶：69參與脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶：69第五節(jié)脂蛋白代謝

一.外源性脂質(zhì)代謝二.內(nèi)源性脂質(zhì)代謝70第五節(jié)脂蛋白代謝

一.外源性脂質(zhì)代謝70【脂蛋白代謝】LP代謝外源性代謝內(nèi)源性代謝飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及其代謝過(guò)程由肝臟合成VLDL,后者轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL,LDL

被肝臟或其它器官代謝的過(guò)程HDL的代謝——膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）71【脂蛋白代謝】LP外源性內(nèi)源性代謝飲食攝入的膽固醇和甘油三酯CM【脂蛋白外源性代謝】CM殘粒在肝臟的分解1STEP2STEP3STEPCM在十二指腸和空腸的粘膜細(xì)胞內(nèi)的合成CM在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)72CM【脂蛋白外源性代謝】CM殘粒在肝臟的分解1STEP2ST（一）乳糜微粒來(lái)源小腸合成的TG和合成及吸收的磷脂、膽固醇+apoB48

、

AⅠ、AⅡ、AⅣ

73（一）乳糜微粒來(lái)源小腸合成的TG和合成及吸收的磷脂、膽固醇代謝新生CM成熟CMCM殘粒LPL肝細(xì)胞攝?。╝poE受體）FFA外周組織血液74代謝新生CM成熟CMCM殘粒LPL肝細(xì)胞【CM代謝】TG,CETG,FC,PL,FFAApoE-R腸壁細(xì)胞FCHDLCMCM

殘粒LPL激活FFA75【CM代謝】TG,CETG,FC,PL,FFAApoE-R腸（二）極低密度脂蛋白來(lái)源+apoB100、E代謝VLDLVLDL殘粒LDLLPLLPL、HLFFA外周組織

FFA

肝細(xì)胞合成的TG磷脂、膽固醇及其酯VLDL的合成以肝臟為主，小腸亦可合成少量。76（二）極低密度脂蛋白來(lái)源+apoB100內(nèi)源性VLDL的代謝77內(nèi)77（三）低密度脂蛋白來(lái)源：由VLDL轉(zhuǎn)變而來(lái)

代謝LDL受體代謝途徑LDL受體廣泛分布于肝動(dòng)脈壁細(xì)胞等全身各組織的細(xì)胞膜表面,特異識(shí)別、結(jié)合含apoE或apoB100的脂蛋白，故又稱(chēng)apoB,E受體。78（三）低密度脂蛋白來(lái)源：由VLDL轉(zhuǎn)變而來(lái)代謝L低密度脂蛋白受體代謝途徑：79低密度脂蛋白受體代謝途徑：79LDL的非受體代謝途徑修飾的LDL(ox-LDL)可被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞清除。這兩類(lèi)細(xì)胞膜表面具有清道夫受體(scavengerreceptor,SR)。80LDL的非受體代謝途徑80LDL的代謝

LDL的非受體代謝途徑81LDL的代謝LDL的非受體代謝途徑81（四）高密度脂蛋白主要在肝合成；小腸亦可合成。CM、VLDL代謝時(shí)，其表面apoAⅠ、AⅡ、AⅣ、apoC及磷脂、膽固醇等離開(kāi)亦可形成新生HDL。分類(lèi)（按密度）HDL1

HDL2HDL3來(lái)源82（四）高密度脂蛋白主要在肝合成；小腸亦可合成。分類(lèi)（按密度代謝新生HDL細(xì)胞膜CMVLDL卵磷脂、膽固醇CMVLDLapoCapoEHDL3LCAT

HDL2CMVLDL磷脂apoAⅠAⅡVLDLLDLCECETP

LCAT：卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶CETP：膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白83代謝新生HDL細(xì)胞膜CMVLDLCMVLDLHDLHDL的代謝84HDL的代謝84【VLDL、IDL、LDL代謝】CM殘粒

GLU

脂肪動(dòng)員

肝臟合成CM殘粒

LDL轉(zhuǎn)運(yùn)

肝臟合成CETGB100CB100CTGCECCEEELPLCETPFFA激活CETGB100EVLDL-R脂肪組織

與肌肉B-R

E-R組裝CETGB100EADHDLVLDLIDLLDLSR-AFFALPL肝外細(xì)胞LDL-RLDL-R85【VLDL、IDL、LDL代謝】CM殘粒

GLU

脂肪動(dòng)員

第六節(jié)脂蛋白代謝紊亂

一.高脂蛋白血癥分型二.低脂蛋白血癥三.繼發(fā)性高脂蛋白血癥86第六節(jié)脂蛋白代謝紊亂

一.高脂蛋白血癥分型86一.高脂蛋白血癥分型高脂蛋白血癥(Hyperlipoproteinemia）

:是指血漿中CM﹑VLDL﹑LDL﹑HDL

等脂蛋白有一種或幾種濃度過(guò)高的現(xiàn)象。(一)高脂蛋白血癥分型87一.高脂蛋白血癥分型87【高脂蛋白血癥分型】表型血漿4℃

過(guò)夜外觀TCTGCMVLDLLDL備注I奶油上層

下層清↑→↑↑↑↑↑↑↓→易發(fā)胰腺炎IIa透明↑↑→→→↑↑易發(fā)冠心病IIb透明↑↑↑↑→↑↑易發(fā)冠心病III奶油上層

下層混濁↑↑↑↑↑↑↓易發(fā)冠心病IV混濁↑→↑↑→↑↑→易發(fā)冠心病V奶油上層

下層混濁↑↑↑↑↑↑↓→易發(fā)胰腺炎高脂蛋白血癥分型(1970),WHO88【高脂蛋白血癥分型】表型血漿4℃

過(guò)夜外觀TCTGCMVLD8989

(一)I型高脂蛋白血癥（家族性高CM血癥）

1．特征

生化特征—血清上部出現(xiàn)奶油樣層(新

鮮血清呈乳白色混濁)；

血清TG含量↑↑

血清CM含量↑↑(區(qū)帶深染)

臨床特征—常伴有視網(wǎng)膜脂變性、急性胰腺炎、肝脾腫大等，多在10歲前發(fā)病。

原因：主要為ApoCⅡ缺陷，屬常染色體隱性遺傳。LPL缺失

90(一)I型高脂蛋白血癥（家族性高CM血癥）

(二)IIa型高脂蛋白血癥(家族性高膽固醇血癥)

1．特征

生化特征—血清透明；血清TC↑↑；

臨床癥狀——黃色瘤、角膜弓狀云、AS等，純合子患者在青春期即發(fā)生AS和冠心病，可致死。

原因：主要為L(zhǎng)DL受體缺陷，常染色體隱性遺傳91(二)IIa型高脂蛋白血癥(家族性高膽固醇血癥)

(三)Ⅱb型高脂蛋白血癥

1．特征

生化特征—血清混濁;血清TG↑,TC↑；

血清前β-LP、β-LP區(qū)帶深染

臨床癥狀—患者多肥胖,伴發(fā)黃色瘤、AS

2．原因：不明92(三)Ⅱb型高脂蛋白血癥

1．特征(四)Ⅲ型高脂蛋白血癥(高β-VLDL血癥寬β-脂蛋白血癥)1．特征

生化特征—血清混濁;血清TG↑,TC↑

血清電泳出現(xiàn)“寬β-LP”區(qū)帶

(系IDL增多所致)，也即

出現(xiàn)“β-VLDL”區(qū)帶。

臨床癥狀—黃色瘤，AS和冠心病等2．原因：Ⅲ型患者多為ApoE2/E2型，其與LDL受體的結(jié)合力大為降低，導(dǎo)致LDL在血漿中堆積。93(四)Ⅲ型高脂蛋白血癥(高β-VLDL血癥93

(五)Ⅳ型高脂蛋白血癥(高VLDL血癥)

1．特征

生化特征—血清混濁；血清TG↑↑

血清前β-LP區(qū)帶深染

臨床癥狀—患者多肥胖，發(fā)生AS的危險(xiǎn)

性增加

2．原因：

不明,內(nèi)因性高脂肪血癥

94(五)Ⅳ型高脂蛋白血癥(高VLDL血癥)

(六)Ⅴ型高脂蛋白血癥(高CM和高前β-LP血癥)

1．特征

生化特征—(相當(dāng)于Ⅰ型和Ⅳ型特征的綜合)

血清混濁，上層為奶油樣層

血清TG↑↑↑

血清CM區(qū)帶、前β-LP區(qū)帶深染

臨床癥狀—黃色瘤，伴有急性胰腺炎、肝脾腫大等。常于20歲前發(fā)病。

2．原因

95(六)Ⅴ型高脂蛋白血癥(高CM和高前β-LP血癥)

9

(七)高HDL血癥

已證實(shí)，HDL是抗AS的“保護(hù)因子”，AS發(fā)生率與血漿HDL水平呈負(fù)相關(guān)。但長(zhǎng)期過(guò)高濃度的HDL仍為病理現(xiàn)象。

1．特征

血漿HDL-Ch含量>2.6mmol/L

（正常為0.78~2.2mmol/L）

96

(七)高HDL血癥

已證實(shí)，HD第七節(jié)脂蛋白代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化

一.動(dòng)脈粥樣硬化的概述二.動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)依據(jù)與危險(xiǎn)因素三.引起動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白四.高密度脂蛋白的抗動(dòng)脈粥樣硬化功能五.代謝綜合征97第七節(jié)脂蛋白代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化

一.動(dòng)脈粥樣硬一.動(dòng)脈粥樣硬化的概述

病理特征

動(dòng)脈內(nèi)膜

脂質(zhì).血液成分粘附

平滑肌細(xì)胞.膠原纖維增生伴有壞死、鈣化、粥樣斑塊

慢性進(jìn)行性過(guò)程98一.動(dòng)脈粥樣硬化的概述

病理特征989999【動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成

】100【動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成】100AS是心腦血管系統(tǒng)中常見(jiàn)疾病

涉及冠狀A(yù).腦A冠狀A(yù)最常見(jiàn)頸A及其他A少見(jiàn)101AS是心腦血管系統(tǒng)中常見(jiàn)疾病101阻塞性動(dòng)脈硬化癥腦梗塞腦出血心肌梗死心絞痛主動(dòng)脈瘤腎動(dòng)脈硬化癥動(dòng)脈硬化引起的主要疾患102阻塞性動(dòng)脈硬化癥腦梗塞腦出血心肌梗死心絞痛主動(dòng)脈瘤腎動(dòng)脈硬化二.動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)依據(jù)與危險(xiǎn)因素1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/p>

喂養(yǎng)高膽固醇飲食1-3個(gè)月的草食動(dòng)物(兔)即可見(jiàn)胸主動(dòng)脈有粥樣硬化斑快,取材分析其化學(xué)成分,表明:大量膽固醇和膽固醇酯沉積,還有少量TG血管Ch來(lái)自何方?103二.動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)依據(jù)與危險(xiǎn)因素1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?03同位素實(shí)驗(yàn)

乙酸-1-14c

冠狀A(yù)

管壁Ch細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ACATCHE冠狀A(yù)粥樣斑快中

ACAT乙酸-1-14c+ChCHE合成能力比健康人高20倍有大量CHE沉積于血管壁104同位素實(shí)驗(yàn)104WHHL動(dòng)物模型家族性高膽固醇血癥FH患者是LDL受體(LDLR)缺陷

幼兒時(shí)代成AS,10歲左右出現(xiàn)心肌梗死105WHHL動(dòng)物模型家族性高膽固醇血癥FH患者是105以實(shí)驗(yàn)方法難以制成模型人們通過(guò)育種和遺傳方法獲得并篩選與1979年育種成功LDLR缺陷兔命名為:WHHL106以實(shí)驗(yàn)方法難以制成模型106經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)

動(dòng)脈管壁的ch均來(lái)自血漿膽固醇如何進(jìn)入進(jìn)入后有人患AS大部分人不患60年研究尚未得出結(jié)論107經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)1072.AS的危險(xiǎn)因素迄今還不知道哪一種或哪一組因素導(dǎo)致

AS的的形成.屬多因素或多基因疾病目前公認(rèn),AS與下列因素有關(guān)高血脂.高血壓.吸煙.內(nèi)分泌紊亂.遺傳稱(chēng)為AS的危險(xiǎn)因素1082.AS的危險(xiǎn)因素迄今還不知道哪一種或哪一組因素導(dǎo)致108三.引起動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)疾病1.高脂蛋白血癥(1)脂蛋白殘粒(remnant)TG-rich脂蛋白CMCMCh-rich脂蛋白+ApoEVLDLIDLVLDL沉積于血管壁(異常脂蛋白)bAS109三.引起動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)疾病1.高脂蛋白血癥bAS109(二)變性脂蛋白

經(jīng)化學(xué)修飾LDL變性LDL包括:AceLDLox-LDLGly-LDL激活巨噬細(xì)胞的清道夫受體吞噬泡沫細(xì)胞

無(wú)膽固醇下調(diào)?LDLRpathway?

110(二)變性脂蛋白110(三)B型LDLLDL分A.B型（亞組分）B型為小而密的ＬＤＬ(smalldence,SD-ldl)含B型為主者高出三倍心梗危險(xiǎn)率111(三)B型LDL111

(四)LP(a)與AS

血液中LP(a)高濃度是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

參與AS的形成:

(1)存留與血管內(nèi)皮細(xì)胞

(2)促進(jìn)單核細(xì)胞粘附,移向血管壁

(3)LP(a)自身氧化

112(四)LP(a)與AS

血液中LP2.糖尿病

糖尿病是致AS的等同危險(xiǎn)因素,因?yàn)樘谴x紊亂會(huì)繼發(fā)高脂血癥,加重AS.血漿中易產(chǎn)生糖化LDL,經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬,使其產(chǎn)生泡沫細(xì)胞血漿LDL糖化LDL泡沫細(xì)胞沉積于血管壁AS1132.糖尿病泡沫細(xì)胞沉積于血管壁AS1133.高血壓高血壓使A血管壁增厚導(dǎo)致內(nèi)膜損傷高血壓還會(huì)損傷腎、腦心形成A硬化1143.高血壓1144.高尿酸血癥由于不良生活習(xí)慣,因尿酸增加出現(xiàn)痛風(fēng)者越來(lái)越多,痛風(fēng)可縮短壽命10年,尿酸增加往往與肥胖.糖尿病并發(fā)同時(shí)存在高尿酸血癥易導(dǎo)致血小板凝集,是心肌梗死和腦梗死原因之一。1154.高尿酸血癥1155.腹部肥胖

肥胖常伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥,血脂異常,血液處于高凝傾向和炎癥,易發(fā)展成心腦血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子。1165.腹部肥胖116四.HDL的抗AS功能HDL主要

通過(guò)體內(nèi)膽固醇酯逆轉(zhuǎn)運(yùn)抑制LDL的氧化中和LDL配基活性抑制內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)促進(jìn)膽固醇從細(xì)胞外流轉(zhuǎn)運(yùn)起抗AS作用

117四.HDL的抗AS功能HDL主要117體外實(shí)驗(yàn)證明

HDL的作用有兩種:脫泡沫作用抗泡沫化作用

118體外實(shí)驗(yàn)證明118脫泡沫作用細(xì)胞內(nèi)蓄積的膽固醇酯中性膽固醇酯酶CEFC水解酶(NCEH)移到細(xì)胞外轉(zhuǎn)移此途徑稱(chēng)為NCEH途徑HDL119脫泡沫作用移到此途徑稱(chēng)為NCEH途徑HDL119抗泡沫化作用來(lái)自溶酶體的FC有兩種代謝途徑:1.FC在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被ACAT酯化,再經(jīng)NCEH脫酯化反應(yīng)的依賴運(yùn)輸途徑至細(xì)胞膜.2.FC不經(jīng)NCEH途徑.在肝臟,經(jīng)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)直接移至細(xì)胞膜,這一途徑稱(chēng)為非依賴NCEH途徑120抗泡沫化作用120A-ILiverCECEFCLCATFCBileSR-BIABCA1MacrophageMature

HDLNascent

HDLA-IFCCEFC【膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)】121A-ILiverCECEFCLCATFCBileSR-BIA五.代謝綜合癥臨床出現(xiàn)

高胰島素血癥高TG血癥低HDL-C血癥高血壓四要素同時(shí)出現(xiàn)稱(chēng)為代謝綜合征又稱(chēng)為高脂血癥并發(fā)癥或綜合征★122五.代謝綜合癥臨床出現(xiàn)122致命四重癥高胰島素血癥高TG高血壓HDL123致命四重癥高胰島素血癥高TG高血壓HDL123

第九節(jié)脂蛋白和脂類(lèi)的測(cè)定方法124

第九節(jié)脂蛋白和脂類(lèi)的測(cè)定方法124【脂蛋白的臨床意義】CM可能與AS有關(guān)。VLDL水平升高是CHD的危險(xiǎn)因子。IDL一直被認(rèn)為具有致AS作用。LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過(guò)氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL,具有更強(qiáng)的致AS作用。HDL被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,

是冠心病的保護(hù)因子。125【脂蛋白的臨床意義】CM可能與AS有關(guān)。VLDL水平升高是C血清脂蛋白瓊脂糖凝膠電泳：α-脂蛋白：0.30-0.40，前β-脂蛋白：0.13-0.25，β-脂蛋白：0.50-0.60，乳糜微粒：陰性。【參考值】(一)血清脂蛋白電泳126血清脂蛋白瓊脂糖凝膠電泳：【參考值】(一)血清脂蛋白電泳12(二)、血清（漿）總膽固醇測(cè)定化學(xué)法(了解)酶法127(二)、血清（漿）總膽固醇測(cè)定化學(xué)法(了解)酶法127酶法測(cè)定膽固醇膽固醇酯酶（CHE）

膽固醇氧化酶（COD）

過(guò)氧化物酶(POD)128酶法測(cè)定膽固醇膽固醇酯酶（CHE）

膽固醇氧化酶（COD）

評(píng)價(jià)：

優(yōu)點(diǎn)：特異、靈敏、精密、無(wú)毒害，適于自動(dòng)化分析。

缺點(diǎn)：表面活性劑可干擾酶的作用；膽紅素、維生素C等在高濃度時(shí)也有干擾

正常參考值2.80~5.17mmol/L

受年齡、性別、飲食、運(yùn)動(dòng)情況等影響。129評(píng)價(jià)：

優(yōu)點(diǎn)：特異、靈敏、精密、無(wú)毒害，適于自動(dòng)化分析。(三)、血清（漿）甘油三酯測(cè)定化學(xué)法(了解)酶法130(三)、血清（漿）甘油三酯測(cè)定化學(xué)法(了解)酶法130酶測(cè)定法1、磷酸甘油氧化酶法（GPO-PAP法）

用酶直接催化TG水解生成甘油；用酶反應(yīng)測(cè)定甘油；換算出TG含量。

TG甘油+脂肪酸

甘油+ATP3-磷酸甘油+ADP

3-磷酸甘油+O2磷酸二羥丙酮+H2O2

H2O2+４-AAP+酚紅色醌亞胺+H2O

（Trinder反應(yīng)）131酶測(cè)定法1、磷酸甘油氧化酶法（GPO-PAP法）131

血清甘油三酯一般隨年齡增加而升高，體重超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)者往往偏高。合適范圍：≤1.70mmol/L(150mg/dl)，升高：＞1.70mmol/L(150mg/dl)。

【參考值】132血清甘油三酯一般隨年齡增加而升高，體重超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)者往往二、血清（漿）脂蛋白測(cè)定(一)超速離心法(已講)(二)血清脂蛋白電泳(已講)(三)血漿靜置實(shí)驗(yàn)(四)血漿脂蛋白膽固醇測(cè)定133二、血清（漿）脂蛋白測(cè)定(一)超速離心法(已講)133(三)血清（漿）靜置試驗(yàn)§如果上層出現(xiàn)奶油樣且下層清澈，表明CM升高，VLDL正常，可能為I型高脂血癥。§如果上層出現(xiàn)奶油樣且下層混濁，表明CM及VLDL均升高，可能是V型?！煺？崭寡鍛?yīng)清澈透明.放在4℃冰箱過(guò)夜后進(jìn)一步觀察134(三)血清（漿）靜置試驗(yàn)§如果上層出現(xiàn)奶油樣且下層清澈，表明(四)血漿脂蛋白膽固醇測(cè)定135(四)血漿脂蛋白膽固醇測(cè)定135血清

PEG2000或PT-Mg2+

LDL+VLDL

HDL

酶法測(cè)HDL-C

(沉淀)

(上清)

血清

酶法測(cè)TC

PVS(聚乙烯硫酸鹽)

LDL

HDL+VLDL

酶法測(cè)Ch

（沉淀）

（上清）

高密度脂蛋白測(cè)定

136血清PEG2000或PT-Mg2+LDL+VLDLHDL-C合適范圍：≥1.04mmol/L(40mg/dl),＜0.91mmol/L(35mg/dl)為減低?！緟⒖贾怠俊九R床意義】

流行病學(xué)與臨床研究證明，HDL-C與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，HDL-C低于0.9mmol/L是冠心病危險(xiǎn)因素。HDL-C大于1.55mmol/L被認(rèn)為是冠心病的“負(fù)”危險(xiǎn)因素。HDL-C下降還多見(jiàn)于腦血管病、糖尿病、肝炎、肝硬化病人。高TG血癥往往伴以低HDL-C，肥胖者的HDL-C也多偏低。吸煙可使HDL-C下降，適量飲酒、長(zhǎng)期體力勞動(dòng)和運(yùn)動(dòng)會(huì)使HDL-C升高。137HDL-C合適范圍：【參考值】【臨床意義】流行病學(xué)與臨（二）低密度脂蛋白測(cè)定1．Friedewald公式法LDL-C＝TC－HDL-C－TG/5（以mg/dl為單位時(shí)），或LDL-C＝TC－HDL-C－TG/2.2（以mmol/L為單位時(shí)）。

2．聚乙烯硫酸鹽沉淀法本法并非對(duì)LDL-C作直接測(cè)定，而是用聚乙烯硫酸（PVS）選擇性沉淀血清中LDL，再以血清TC減去上清液（含HDL與VLDL）膽固醇即得LDL-C值。目前各類(lèi)方法測(cè)定的LDL-C值都包括IDL和LP(a)的chol在內(nèi)138（二）低密度脂蛋白測(cè)定1．Friedewald公式法LD

LDL-C合適范圍：≤3.12mmol/L(120mg/dl)，邊緣升高：3.15～3.61mmol/L(121～139mg/dl)升高：≥3.64mmol/L(140mg/dl)?！緟⒖贾怠俊九R床意義】

LDL-C增高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的主要脂類(lèi)危險(xiǎn)因素。由于TC水平同時(shí)也受HDL-C水平的影響，所以最好以LDL-C代替TC作為冠心病危險(xiǎn)因素指標(biāo)。美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療專(zhuān)業(yè)組規(guī)定以LDL-C水平作高脂蛋白血癥的治療決策及其需要達(dá)到的治療目標(biāo)。139LDL-C合適范圍：≤3.12mmol/L(120mg/第五章血漿脂蛋白及其代謝紊亂PlasmaLipoproteinsandItsMetabolicDisorder

140第五章血漿脂蛋白及其代謝紊亂1第一節(jié)血漿脂蛋白第二節(jié)載脂蛋白第三節(jié)載脂蛋白受體第四節(jié)脂蛋白有關(guān)酶類(lèi)與特殊蛋白質(zhì)第五節(jié)脂蛋白代謝第六節(jié)脂蛋白代謝紊亂第七節(jié)脂蛋白代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬第八節(jié)高脂蛋白血癥的預(yù)防和治療第九節(jié)脂蛋白和脂質(zhì)方法學(xué)評(píng)價(jià)測(cè)定小結(jié)本章內(nèi)容概要141本章內(nèi)容概要2教學(xué)目標(biāo)和要求1、掌握脂蛋白的分類(lèi)及其主要功能；高脂血癥的分型及血液生化特點(diǎn)；血脂檢查前應(yīng)注意的問(wèn)題；TC、TG、HDL-C、LDL-C的測(cè)定方法學(xué)與評(píng)價(jià)；血脂水平的劃分標(biāo)準(zhǔn)。2、熟悉各種脂蛋白的組成與結(jié)構(gòu)要點(diǎn)；異常脂蛋白血癥的原因；代謝綜合征；血脂測(cè)定項(xiàng)目的合理選擇；Lp(a)和apoAⅠ、apoB的測(cè)定方法與評(píng)價(jià)；試劑的選擇原則與血脂測(cè)定的技術(shù)指標(biāo)。3、了解載脂蛋白的種類(lèi)與生理功能；脂蛋白受體、與脂蛋白代謝有關(guān)的酶類(lèi)和特殊蛋白質(zhì)；脂蛋白紊亂與致動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系；基質(zhì)效應(yīng)；高脂血癥的飲食和藥物治療；血脂異常治療目標(biāo)值和血脂測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)化。142教學(xué)目標(biāo)和要求1、掌握脂蛋白的分類(lèi)及其主要功能；高脂血癥的分1434前言

血脂水平的動(dòng)態(tài)平衡

?血脂水平可反映體內(nèi)脂類(lèi)代謝狀況

?血脂含量的檢測(cè)是生化檢驗(yàn)的常規(guī)、重要項(xiàng)目

?血漿脂類(lèi)的主要存在形式和運(yùn)輸形式是血漿脂蛋白

?血漿脂蛋白代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的病理機(jī)制之一

144前言血脂水平的動(dòng)態(tài)平衡

?血脂水平可反映體內(nèi)脂類(lèi)代血脂的來(lái)源與去路來(lái)源

食物脂類(lèi)

體內(nèi)合成脂類(lèi)

脂庫(kù)動(dòng)員

血脂去路

氧化供能

進(jìn)入脂庫(kù)貯存

構(gòu)成生物膜

轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌镔|(zhì)

145血脂的來(lái)源與去路來(lái)源血6第一節(jié)血漿脂蛋白一.血漿脂蛋白的分類(lèi)二.血漿脂蛋白特征血漿脂蛋白(lipoprotein,LP)是血漿脂類(lèi)的主要存在形式與運(yùn)輸形式

146第一節(jié)血漿脂蛋白一.血漿脂蛋白的分類(lèi)血漿脂蛋白(lipo1478一.血漿脂蛋白的分類(lèi)超速離心法(密度梯度離心法)：根據(jù)脂蛋白在一定密度的介質(zhì)中漂浮速率不同而進(jìn)行分離的方法。

電泳法：根據(jù)不同密度的脂蛋白所含蛋白質(zhì)的表面電荷不同，利用電泳將其分離，并與血漿蛋白質(zhì)的遷移率比較以判斷其部位。

分離方法血脂148一.血漿脂蛋白的分類(lèi)超速離心法(密度梯度離心法)：根據(jù)脂0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒密度

(g/ml)【脂蛋白的大小】1.超速離心法1490.951.0061.021.101.151.2020406標(biāo)準(zhǔn)的分析方法是在密度為1.063g/ml(相當(dāng)于1.75mol/LNacl溶液的密度)的介質(zhì)中進(jìn)行漂浮快慢以Sf值的大小來(lái)表示Sf(Svedbergfloatationrate)

150標(biāo)準(zhǔn)的分析方法是在密度為1.063g/ml(相當(dāng)于1.75m

2電泳法(electrophoresismethod)

依據(jù)血漿脂蛋白分子中蛋白質(zhì)表面電荷多少的不同而分離。通?？煞殖桑?/p>

CM、pre-β-LP、β-LP、α-LP

(對(duì)應(yīng)于CM、VLDL、LDL、HDL)

電泳法?CM前1512電泳法(electrophoresisme15213二.血漿脂蛋白特征153二.血漿脂蛋白特征14二、脂蛋白的組成與結(jié)構(gòu)

(一)化學(xué)組成

相同點(diǎn)：蛋白質(zhì)+脂類(lèi)(TG、PL、FC+CE)

不同點(diǎn)：(1)蛋白質(zhì)和脂類(lèi)的含量不同

依蛋白質(zhì)含量多少：HDL>LDL>VLDL>CM

依脂類(lèi)含量多少：CM>VLDL>LDL>HDL

其中，各種脂類(lèi)的含量又有差異

(2)蛋白質(zhì)(Apo)的種類(lèi)及其含量不同

(二)結(jié)構(gòu)特征

相同點(diǎn)：球形

表層：極性分子――親水性

Apo、PL的極性部分(PL起橋梁作用)

核心區(qū)：非極性分子(TG、CE)和PL的非極性

部分――疏水性154二、脂蛋白的組成與結(jié)構(gòu)

(一)化學(xué)組成

相同點(diǎn)TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nm【富含TG的脂蛋白】CMVLDLPL155TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%LDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm【富含膽固醇的脂蛋白】TGCEFCApoPL156LDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~【脂蛋白】157【脂蛋白】18血漿脂蛋白的組成特點(diǎn)CMVLDLLDLHDL密度＜0.950.95~1.0061.006~1.0631.063~1.210組成脂類(lèi)含TG最多，80~90%含TG50~70%含膽固醇及其酯最多，40~50%含脂類(lèi)50%蛋白質(zhì)最少,1%5~10%20~25%最多，約50%載脂蛋白組成apoB48、E

AⅠ、AⅡAⅣ、CⅠCⅡ、CⅢapoB100、CⅠ、CⅡCⅢ、EapoB100apoAⅠ、AⅡ158血漿脂蛋白的組成特點(diǎn)CMV15920第二節(jié)載脂蛋白

(apolipoprotein,apoprotein,Apo或apo)

定義：

載脂蛋白指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。

其種類(lèi)較多，其功能有同、有異，受體也不一致。目前已對(duì)數(shù)種Apo進(jìn)行了基因水平的分析。一.載脂蛋白的組成、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及生理功能

Apo種類(lèi)多，一般可分成5~7類(lèi)。類(lèi)--亞類(lèi)—亞亞類(lèi)。

160第二節(jié)載脂蛋白

(apolipoprotein,a16122APO結(jié)構(gòu)示意圖162APO結(jié)構(gòu)示意圖23種類(lèi)（18種）apoA(AⅠ、AⅡ、AⅣ)apoB(B100、B48)apoC(CⅠ、CⅡ、CⅢ)apoDapoE作用：1、調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性;

2、參與脂蛋白受體的識(shí)別;

3、結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)及穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu)。163種類(lèi)（18種）24人體幾種重要的血漿載脂蛋白：AⅠ：激活LCAT，識(shí)別HDL受體AⅡ：穩(wěn)定HDL結(jié)構(gòu)，激活HLB100：識(shí)別LDL受體B48：促進(jìn)CM的合成CⅡ：激活LPL164人體幾種重要的血漿載脂蛋白：AⅠ：激活LCAT，識(shí)別HDL受【載脂蛋白的生理功能】Apo分類(lèi)生理功能AI激活LCAT,使FC酯化;參與RCT★AII抑制LCAT活性;激活HTGL(?)★AIV激活LCAT;參與RCT;介導(dǎo)HDL與肝細(xì)胞結(jié)合(?);輔助CII激活LPL;調(diào)節(jié)食欲B100介導(dǎo)LDL與LDL-R結(jié)合的配體★B48為CM合成和分泌所必需,參與外源性脂代謝CII激活LPL;激活LCAT;抑制HTGL活性(?)CIII抑制LPL活性;競(jìng)爭(zhēng)性與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合,抑制肝臟對(duì)HDL的攝取E作為配體與LDL受體和ApoE受體結(jié)合★CETP參與RCT,介導(dǎo)HDL中的CE與VLDL中的TG等交換，亦促進(jìn)HDL中的膽固醇凈轉(zhuǎn)運(yùn)165【載脂蛋白的生理功能】Apo分類(lèi)生理功能AI激不同脂蛋白含不同的apo：

CM含apoB48而不含apoB100VLDL除含apoB100外，還含apoCI、CⅡ、CⅢ及ELDL幾乎只含apoB100

HDL主要含apoAI、AⅡ

人血漿主要載脂蛋白的特征(見(jiàn)書(shū)p103)166不同脂蛋白含不同的apo：27二.載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)及表型

幾個(gè)基本概念基因型（genotype）：生物體所具有的特異基因結(jié)構(gòu)。表(現(xiàn))型(Phenotype)：生物體所具有的遺傳性狀。它是基因型與環(huán)境因素相互作用的產(chǎn)物。

例如，從蛋白質(zhì)角度而言，表型即指蛋白質(zhì)的特定結(jié)構(gòu)。而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是由基因型決定的。

ApoAⅠ、B100、CⅡ和(a)等載脂蛋白存在著多種異構(gòu)體，這稱(chēng)為“多態(tài)性”.多態(tài)性意味著存在不同的表型和/或基因型。

167二.載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)及表型

幾個(gè)基本概念28載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)與表型168載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)與表型29第三節(jié)脂蛋白受體定義：

脂蛋白受體是一類(lèi)位于細(xì)胞膜上的糖蛋白。它能以高度的親和方式與相應(yīng)的脂蛋白配體作用，從而介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取與代謝，進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞外脂蛋白的水平。169第三節(jié)脂蛋白受體定義：脂蛋白受體是一類(lèi)位于細(xì)胞膜脂蛋白與脂蛋白受體的作用：

不僅是運(yùn)送脂蛋白至細(xì)胞所必需，也是從血和外周組織中有效清除具有潛在致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白所必需的。種類(lèi)：

已有很多種，主要有1.LDL受體、2.vLDL受體3.清道夫受體170脂蛋白與脂蛋白受體的作用：不僅是運(yùn)送脂蛋白至細(xì)胞所17132一、LDL受體（LDLreceptor）

1974年首先在成纖維細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)，此后證實(shí)在多種其它細(xì)胞膜上也存在。

目前已搞清人LDL受體的一級(jí)結(jié)構(gòu)和部分空間結(jié)構(gòu)

（一）LDL受體的結(jié)構(gòu)

單鏈，836個(gè)氨基酸殘基，分子量115ku。包含5個(gè)功能各異的區(qū)域。172一、LDL受體（LDLreceptor）

1．配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域

（1）特點(diǎn)：①含292個(gè)氨基酸殘基。②值得注意的是7個(gè)重復(fù)序列，每個(gè)由40個(gè)氨基酸殘基組成，其中6個(gè)為Cys，兩兩以二硫鍵相連。③重復(fù)序列2、3、6、7四處為結(jié)合LDL處，其中任一處發(fā)生突變，均會(huì)使該受體降低或喪失結(jié)合LDL的能力。

（2）功能：①主要：識(shí)別與結(jié)合ApoB100和/或ApoE,即ApoB100和ApoE為L(zhǎng)DL受體的配體（ligand）

②此外，亦能結(jié)合VLDL、VLDL殘粒和β-VLDL，該功能區(qū)段為重復(fù)系列5。1731．配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域

（1）特點(diǎn)：①含292個(gè)氨基酸（二）LDL受體的分布與性質(zhì)

1．分布：

廣泛存在于成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)、性腺等多種組織細(xì)胞的細(xì)胞膜上。

在細(xì)胞膜上，受體相對(duì)集中于一區(qū)域，稱(chēng)為“包被小窩”（coatedpit）

受體數(shù)目因細(xì)胞種類(lèi)而異，從數(shù)千至數(shù)萬(wàn)不等;且受細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的反饋調(diào)節(jié)。

174（二）LDL受體的分布與性質(zhì)

352．性質(zhì)

(1)化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白

(2)親和性：其配體為ApoB100和ApoE，能與含這些載脂蛋白的脂蛋白結(jié)合，故其又被稱(chēng)為ApoB-E受體。但ApoB48不是其配體。

(3)特異性：因LDL含ApoB100最多，故該受體與LDL的親和力最高，有利于LDL被吞入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步代謝

(4)競(jìng)爭(zhēng)性：其它含ApoB/E的脂蛋白可與LDL競(jìng)爭(zhēng)該受體

(三)LDL受體基因

全長(zhǎng)45kb,其中含18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子。

1752．性質(zhì)

(1)化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白

(2)(四)LDL受體途徑（LDL

receptorpathway）

1．概念：由LDL受體介導(dǎo)的、通過(guò)細(xì)胞膜吞飲作用而攝入LDL等含ApoB100、ApoE的脂蛋白的過(guò)程。

2．基本步驟（以攝入LDL為例）

176(四)LDL受體途徑（LDLreceptorpath17738

血漿LDL+細(xì)胞膜上LDL受體LDL-LDL受體復(fù)合物，并相繼形成“被小窩”、被小泡（coatedvesicles）LDL受體與LDL解離，參加下一次循環(huán)；被小泡與溶酶體融合，其中LDL被降解：

Apo氨基酸

CEFFA+FC（代謝、利用）

TG甘油一酯+FFA

蛋白酶酸性酯酶178

血漿LDL+細(xì)胞膜上LDL受體LDL-LD3．調(diào)節(jié)機(jī)制

主要受細(xì)胞內(nèi)FC濃度的調(diào)節(jié)。Ch的作用是：

（1）抑制HMGCoA還原酶（膽固醇合成的關(guān)鍵酶），減少細(xì)胞自身的膽固醇合成；

（2）激活A(yù)CAT（脂酰