第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

ADRENOCORTICOSTEROIDS昆明醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)秦渝兵一、掌握：1、糖皮質(zhì)激素的主要藥理作用，臨床用途，不良反應(yīng)及應(yīng)用注意。2、糖皮質(zhì)激素的抗炎作用的特點(diǎn)和基本機(jī)制；抗炎作用與抗免疫作用的二重性。二、熟悉1、糖皮質(zhì)激素的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)、禁忌癥、給藥方法。2、糖皮質(zhì)激素用于嚴(yán)重感染的目的和應(yīng)用原則。三、了解糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類。皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。具有作用強(qiáng)大、活性高、用量小，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。①調(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝；②調(diào)控機(jī)體器官的發(fā)育和功能；③參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡；

臨床所指僅為糖皮質(zhì)素皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能：

球狀帶—（鹽皮質(zhì)激素）束狀帶—（糖皮質(zhì)激素）網(wǎng)狀帶—（性激素

）糖皮質(zhì)激素(Glucocorticosteroids)一、構(gòu)效關(guān)系：

化構(gòu)：特點(diǎn)：

1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的雙鍵，C17的羥基；鹽皮質(zhì)素C17位上無(wú)羥基2)C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；3)C1-2為雙鍵時(shí)，抗炎及對(duì)糖代作用強(qiáng)；4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎強(qiáng)，H2O，Nacl代謝弱。由此獲得了多種新型藥物。分類

1、天然類：氫化可的松hydrocortisone可的松cortison

2、人工合成類：氧化可的松衍生物。二、作用機(jī)制：GCS+GR(胞質(zhì)中)→復(fù)合體→胞核→改變功能蛋白合成→效應(yīng)鋅指ZnZn配體結(jié)合區(qū)DNA結(jié)合區(qū)Tau1區(qū)HSP90等結(jié)合區(qū)NC可分為三個(gè)功能區(qū)：1、配體結(jié)合區(qū)：有與GCS結(jié)合位點(diǎn)；2、DNA結(jié)合區(qū)：有二個(gè)“鋅指”的特殊結(jié)合位點(diǎn)；3、TauI(τ)

結(jié)合區(qū)：與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和核移位有關(guān)。3)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在→與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合→誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄→影響mRNA及功能蛋白的合成。糖皮質(zhì)激素（GCS）基本作用模式CBG：皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白；S：糖皮質(zhì)激素；R：糖皮質(zhì)激素受體；R*：激活的糖皮質(zhì)激素受體；HSP：熱休克蛋白；IP：免疫親和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受體二聚體（激活）R*R*DNAGRE轉(zhuǎn)錄復(fù)合體（RNA聚合酶等））pre-mRNAmRNA生物效應(yīng)功能蛋白細(xì)胞漿細(xì)胞核編輯（不穩(wěn)定）CBGIPIPSSIPSSSSSS調(diào)節(jié)作用方式：①

直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達(dá)：

如脂皮素-1，細(xì)胞因子，NO、環(huán)氧酶-2②允許作用：

除自身調(diào)節(jié)外，同時(shí)具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作用。如兒茶酚，ATⅡ③

快速作用：

如GCS對(duì)ACTH的負(fù)反饋，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時(shí)間。

三、生理理作作用：：1、糖代代：加速↑糖糖原異生生降低外周周組織對(duì)對(duì)G、S的攝取取和利用用2、蛋代代：促進(jìn)皮膚膚、肌肉肉、骨骼骼、淋巴巴腺蛋白白質(zhì)分解解抑制合成成影響生長(zhǎng)長(zhǎng)發(fā)育、、傷口愈愈合。負(fù)氮平衡衡血糖↑3、脂代代：促進(jìn)分解解，抑制制合成血中游離離脂肪酸酸增加，，膽固醇醇含量增增加脂肪重新新分布。。4、水、、鹽代謝謝：長(zhǎng)期大量量用可致致水鈉潴潴留抗VD的的作用，，降低鈣鈣的吸收，促促進(jìn)排泄泄導(dǎo)致低鈣鈣、低磷磷、脫鈣鈣。四、藥理理作作用：：1.抗抗炎作作用用：非特異性性，強(qiáng)，，各種原原因所致致類癥反反應(yīng)均有有效。1)早早期：抑制滲出，緩緩解癥狀，改改善全身狀況況。2)后期：：抑制毛細(xì)管和和成纖維C增增生。延緩肉茅組織織的形成，減減輕后遺癥。。抑制炎癥體征征的同時(shí)，也也降低機(jī)體防防御功能。2.機(jī)理：1)抑制炎炎癥細(xì)胞功能能：①抑制白白細(xì)胞和巨噬噬細(xì)胞的滲出出和游走②抑制炎癥癥相關(guān)細(xì)胞因因子(TNE)表達(dá)及生生物效應(yīng)；③抑制粘附附分子及某些些趨化因子的的表達(dá)→抑制制炎癥細(xì)胞向向炎癥部位的的游走和聚集集；④促進(jìn)炎炎癥細(xì)胞的凋凋亡。2)抑制炎炎癥介質(zhì)合成成和釋放：誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮皮素(為抑制制性蛋白)→→→抑制磷磷酯酶A2活性→↓花生生四烯酸酸生成→→↓PG、白三三烯類炎炎性介質(zhì)質(zhì)合成同時(shí)還可可抑制磷磷酯酶A2、環(huán)氧酶酶-2和和誘生型型NO合合酶的表表達(dá)→↓相關(guān)關(guān)介質(zhì)的的產(chǎn)生。。3)抑抑制炎癥癥效應(yīng)：：①穩(wěn)定定溶酶體體膜—↓↓釋放；；②↑血管管對(duì)兒茶茶酚的敏敏感性——↑張力力↓通透透性；③抑制制NOS活性，，NO生生成↓；；作用復(fù)雜雜，認(rèn)為為與以下下因素有有關(guān)：1)↓↓血血管通通透性性；2)穩(wěn)定溶溶酶體體膜；；3)炎癥過(guò)過(guò)程中中的酶酶系統(tǒng)統(tǒng)；4)N、單單核C、巨巨噬C的聚聚集；；5)磷酯酶酶A2的活性性；6)阻阻塞膜膜孔；；7)DNA合成成；8)細(xì)胞因因子的的產(chǎn)生生與釋釋放；；9)誘誘導(dǎo)ACE降解解緩激激肽；；10)NOS活性性，NO生生成↓↓；2.抗抗免免疫作作用：：作用于免疫疫過(guò)程中多多個(gè)環(huán)節(jié)；；小劑量抑制制細(xì)胞免疫疫；大劑量干擾擾體液免疫疫；特點(diǎn)：①抑制巨巨噬細(xì)胞處處理，吞噬噬抗原；②抑制免免疫母細(xì)胞胞的增殖和和分裂；抑制B細(xì)胞胞轉(zhuǎn)化為漿漿細(xì)胞；③破壞參參與免疫反反應(yīng)的淋巴巴細(xì)胞，并并使淋巴細(xì)細(xì)胞移行至血管管外、血液液中LC↓↓3.抗休休克抗毒作作用：為炎癥的一一種全身性性表現(xiàn)。機(jī)理：①↑心血血管對(duì)兒茶茶酚的敏感感性；↑心肌收縮縮力↓血管對(duì)某某些縮血管管物質(zhì)的敏敏感性，改改善微循環(huán)環(huán)；②穩(wěn)定溶溶酶體膜，，↓心肌抑抑制因子的的形成。③↑機(jī)體對(duì)對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒毒素的耐受受力，不能能中和毒素素?！齼?nèi)毒素對(duì)對(duì)機(jī)體的損損害。五、其他功功能系統(tǒng)的的作用1.血液液系統(tǒng)RBCHb↑↑pt↑纖維蛋白白原的濃度度N↑↑(但功能能↓)L↓、、M、E↓↓2.心血血管系統(tǒng)：：兒茶酚、ATⅡ敏感感性↑AS3.神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)C、N、C興奮性↑↑：產(chǎn)生焦焦慮、抑郁郁、躁狂等等不同表現(xiàn)現(xiàn)↓致癲癇閾閾值，誘導(dǎo)導(dǎo)發(fā)作4.消化化系統(tǒng)：↑胃酸、胃胃蛋白酶分分泌誘發(fā)或加重重潰瘍5.骨骼骼、肌肉系系統(tǒng)：抑制成骨細(xì)細(xì)胞，↑破破骨細(xì)胞數(shù)數(shù)量、且功功能↑；↓Ca2+的吸收，抑抑制蛋白質(zhì)質(zhì)合成，促促進(jìn)分解。。6.生長(zhǎng)長(zhǎng)發(fā)育：生長(zhǎng)遲緩，，多方面因因素。六、藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)點(diǎn)：P、O注射射均有效，，80%與與皮質(zhì)激素素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋蛋白結(jié)合，，10%與白白蛋白結(jié)合合。P、O作用用可維持8-12小小時(shí)。肝、腎功能能↓時(shí)、游游離↑，易易致不良反反應(yīng)。肝代、腎排排可的松和潑潑尼松需在在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化化為氫-考考和潑尼松松龍后才能發(fā)揮作作用，嚴(yán)重重肝病時(shí)只只宜用經(jīng)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化后的如如氫-考或潑尼松龍龍。與酶誘導(dǎo)劑劑合用時(shí)需需加大GCS用量。。根據(jù)半衰期期長(zhǎng)短可以以分四類：：七、臨床應(yīng)應(yīng)用：1.替代代療法：垂垂體功能減減退，腎上上腺次全術(shù)術(shù)后等。腎上腺皮質(zhì)質(zhì)功能不全全(艾迪生生病)Addicson’s2.嚴(yán)重重急性感染染：嚴(yán)重感染染伴有明明顯毒血血癥狀者者，如中中毒性菌菌痢，中中毒性肺肺炎，重重癥傷寒寒，敗血血癥等。。先用足量量有效的的抗菌藥藥，后用用激素。。一般病毒毒感染不不用，如如帶狀皰皰疹。但對(duì)嚴(yán)重重肝炎、、乙腦、、流行性性腮腺炎炎、麻疹疹，為了了緩解癥癥狀，可可考慮應(yīng)應(yīng)用。3.防防止某些些炎癥的的后遺癥癥：結(jié)腦、腦腦炎、心心包炎、、風(fēng)濕性性辦膜病病、睪丸丸炎，損損傷性關(guān)關(guān)節(jié)炎，，燒傷后后瘢痕攣攣縮，各各種非特特異性眼眼炎等，，可局部部用藥。。4.自自身免疫疫性疾病病，器官官移植排排斥反應(yīng)應(yīng)和過(guò)敏敏性疾病病。1)自自身身免疫疫性疾疾病風(fēng)濕熱熱、風(fēng)風(fēng)濕性性或類風(fēng)濕濕性關(guān)關(guān)節(jié)炎炎，腎病綜綜合征征。系系統(tǒng)性性紅斑狼狼瘡，，自身身免疫疫性貧血血，結(jié)結(jié)節(jié)性性動(dòng)脈脈周圍炎炎等，，只緩緩解癥狀，，采取取綜合合療法法。2)器器官官移植植排斥斥反應(yīng)應(yīng)3)過(guò)過(guò)敏敏性疾疾病一般采采用抗抗組胺胺藥和和擬腎腎上腺腺素藥藥。對(duì)危重重病例例或其其他藥藥物無(wú)無(wú)效時(shí)時(shí)作為為輔助助治療療。5.休休克克：早、短短、大大量突突擊應(yīng)應(yīng)用1)中中毒毒性：：足量量有效效抗菌菌藥合合用；；2)過(guò)過(guò)敏敏性：：首選選Adr；3)低低血血容量量：補(bǔ)補(bǔ)液、、補(bǔ)血血、糾正電電介質(zhì)質(zhì)紊亂亂效果果不佳佳時(shí)；；4)心心源源性：：針對(duì)對(duì)病因因治療療。6.血血液液?。海簝和奔绷埽?，對(duì)非非淋效效果差差，再障障、、粒粒C↓↓癥癥、、pt↓↓癥癥，，過(guò)過(guò)敏敏性紫紫癜癜、、易易復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)7.局局部部應(yīng)應(yīng)用用接觸觸性性皮皮炎炎、、濕濕疹疹、、肛肛門門瘙瘙癢癢、、牛牛皮皮癬癬等等肌肉肉韌韌帶帶或或關(guān)關(guān)節(jié)節(jié)損損傷傷，，可可局局部部注注射射；；眼科科、、呼呼吸吸道道也也可可局局部部應(yīng)應(yīng)用用。。八、、用用法法和和用用量量1.大大劑劑量量沖沖擊擊療療法法：：1g日日或或>1g/日日，，不不>3-5天天或或1g/次次/4-6次次/日日2.長(zhǎng)長(zhǎng)期期療療法法：：自身身免免疫疫性性疾疾病病，，白白血血病病等等、、達(dá)達(dá)效效后后用用最最小小量量維維持持1)頓頓服服法法：：一一日日量量一一次次清清晨晨服服用用。。與內(nèi)內(nèi)源源性性分分泌泌晝晝夜夜節(jié)節(jié)律律重重合合，，↓↓對(duì)對(duì)內(nèi)內(nèi)源源性性分分泌泌功功能能的的抑抑制制作作用用，，晝晝夜夜間間血血漿漿水水平平相相差差4倍倍之之多多。。2)隔隔日日療療法法：：將兩兩日日量量清清晨晨一一次次服服用用。。3.小小劑劑量量替替代代療療法法：：艾迪迪生生病病，，皮皮質(zhì)質(zhì)次次全全術(shù)術(shù)后后，，以以補(bǔ)補(bǔ)充充體體內(nèi)內(nèi)不不足足早晨晨給給每每日日總總量量的的2/3，，下下午午給給1/3應(yīng)激激狀狀況況時(shí)時(shí)應(yīng)應(yīng)增增加加劑劑量量。。九、、不不良良反反應(yīng)應(yīng)1.長(zhǎng)長(zhǎng)期期應(yīng)應(yīng)用用時(shí)時(shí)：：1)醫(yī)醫(yī)源源性性皮皮質(zhì)質(zhì)功功能能亢亢進(jìn)進(jìn)癥癥：：(庫(kù)庫(kù)欣欣綜綜合合征征)必要要時(shí)時(shí)對(duì)對(duì)癥癥處處理理，，采采用用低低鹽鹽、、低低糖糖、、高高蛋蛋白白飲飲食食，，適量量補(bǔ)補(bǔ)鉀鉀。。2)誘誘發(fā)發(fā)或或加加重重感感染染：：誘發(fā)發(fā)感感染染，，體體內(nèi)內(nèi)潛潛在在病病灶灶擴(kuò)擴(kuò)散散，，如如TB腎病病綜綜合合征征時(shí)時(shí)。。3)誘誘發(fā)發(fā)或或加加重重潰潰瘍瘍：：嚴(yán)重重時(shí)時(shí)可可致致出出血血或或穿穿孔孔，，誘誘發(fā)發(fā)胰胰腺腺炎炎或或脂脂肪肪肝肝。。4)心心血血管系系統(tǒng)：：高血壓壓或AS。。5)骨骨質(zhì)質(zhì)疏松松、肌肌萎縮縮、傷傷口愈愈合遲遲緩：：(+)蛋蛋白質(zhì)質(zhì)分解解，(—)合合成，，自發(fā)發(fā)性骨骨折。。6)延延緩緩生長(zhǎng)長(zhǎng)發(fā)育育、致致畸：：7)其其他他：精神失失常、、誘發(fā)發(fā)癲癇癇。3.停停藥藥反應(yīng)應(yīng)：1)醫(yī)醫(yī)源源性腎腎上腺腺皮質(zhì)質(zhì)功能能不全：：腺垂體體分泌泌功能能要3-5個(gè)月才恢復(fù)復(fù)腎上腺對(duì)對(duì)ACTH起反反應(yīng)需6-9個(gè)月，長(zhǎng)長(zhǎng)者要1～2年年才能恢復(fù)，個(gè)個(gè)體差異異大停藥藥后1年內(nèi)遇遇到應(yīng)激激情況時(shí)時(shí)應(yīng)及時(shí)給予足足量GCS。2)反反跳現(xiàn)象象：不可突然然停藥。。禁忌癥：：活動(dòng)性潰潰瘍，胃胃腸吻合合術(shù)后，