長效抗膽堿藥

在COPD穩(wěn)定期治療中的地位

主要內(nèi)容2013GOLD對長效支氣管擴(kuò)張劑的定位長效抗膽堿藥的藥理作用機(jī)制噻托溴銨的臨床應(yīng)用COPD的治療目標(biāo)

----2013GOLD減輕癥狀改善健康狀況改善運(yùn)動能力預(yù)防疾病進(jìn)展降低

死亡率預(yù)防和治療急性加重減輕

癥狀降低

風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)期目標(biāo)近期目標(biāo)支氣管擴(kuò)張劑是控制癥狀的核心用藥激素吸入優(yōu)于口服（A級證據(jù)）；長效優(yōu)于短效（A級證據(jù)）

聯(lián)用優(yōu)于單用，聯(lián)合噻托溴銨和福莫特羅已被證實(shí)比單用對FEV1有更大的改善（B級證據(jù)）支氣管擴(kuò)張劑不推薦長期單一口服或吸入糖皮質(zhì)激素

推薦用于FEV1<50%預(yù)計(jì)值，以及頻繁急性加重且長效支氣管擴(kuò)張劑不能很好控制癥狀（A級證據(jù)）茶堿療效較差，副作用較多，不推薦茶堿治療，除非其它長效支氣管擴(kuò)張劑無效或不可獲得（B級證據(jù)）（注：中國指南仍推薦小劑量規(guī)律治療）2013GOLD12342013GOLD關(guān)于噻托溴銨的描述噻托溴銨聯(lián)合LABA/ICS，可以減少維持COPD控制所需吸入ICS的用量，減輕激素的不良效應(yīng)，減少并發(fā)癥。聯(lián)合LABA/ICS改善FEV1和臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)和住院風(fēng)險(xiǎn)，降低全因病死率。聯(lián)合LABA（如福莫特羅），證實(shí)比單用對FEV1有更大的影響[1,2]，比沙美特羅氟替卡松對肺功能更好改善[3]

。聯(lián)合使用作用機(jī)制不同的支氣管擴(kuò)張劑（福莫特羅），具有協(xié)同作用，提高療效，降低不良反應(yīng)。協(xié)同作用提高療效2013GOLD關(guān)于噻托溴銨聯(lián)合用藥的描述減少ICS用量[1].COPD2009;6:17-25.[2].EurRespirJ2005;26:214-22.[3].Chest2008;134:255-62.ICS可改善癥狀、生活質(zhì)量、減少急性加重不主張單獨(dú)應(yīng)用ICS，建議與LABA等聯(lián)合應(yīng)用建議用于高風(fēng)險(xiǎn)（肺功能重度下降或急性加重頻繁）的患者對肺部和全身炎癥的療效存有爭議，在穩(wěn)定期COPD的治療中作用局限2013GOLD關(guān)于ICS的描述

小結(jié)1穩(wěn)定期治療基礎(chǔ)用藥為支氣管擴(kuò)張劑，吸入制劑優(yōu)于口服，長效藥物優(yōu)于短效。噻托溴銨減少急性加重及其引起的住院，改善癥狀和健康狀況。長期治療安全性好，降低心血管和呼吸道并發(fā)癥發(fā)生率。聯(lián)合LABA/ICS或LABA（福莫特羅）使用比單用對FEV1有更大的改善。ICS只在有指征的患者適用23BarnesPJ(1999;2000)COPD發(fā)病機(jī)制：

包括氣道炎癥和迷走神經(jīng)通路迷走神經(jīng)通路肺泡巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞肺泡壁受損（肺氣腫）氣道粘液過度分泌（慢性支氣管炎）細(xì)胞因子(IL-8)CD8+

淋巴細(xì)胞蛋白酶有害物質(zhì)

刺激迷走神經(jīng)乙酰膽堿釋放平滑肌收縮氣道痙攣氣道炎癥通路12主要內(nèi)容2013GOLD文件對長效支氣管舒張劑的定位長效抗膽堿藥的藥理作用機(jī)制噻托溴銨的臨床應(yīng)用持續(xù)改善肺功能、提高運(yùn)動耐量減輕癥狀、改善健康生活質(zhì)量減少急性加重，肺炎風(fēng)險(xiǎn)更低一天一次、使用方便、依從性高降低全因病死率.噻托溴銨的臨床應(yīng)用持續(xù)改善肺功能

提高運(yùn)動耐量噻托溴銨30min顯著改善FEV1

▲噻托溴銨(n=356)

——第1天……第8天-----第364天

□異丙托溴銨(n=179)P<0.05首次給藥30min后，顯著改善FEV1治療1年，F(xiàn)EV1谷值顯著提高，未出現(xiàn)耐受現(xiàn)象用藥后時(shí)間（分鐘）30W.Vincken，EurRespirJ2002;19:209–216治療4年，噻托溴銨持續(xù)改善肺功能UPLIFT研究n=5993，4年，37個(gè)國家，490個(gè)中心P<0.001DonaldP.Tashkin,NEnglJMed2008;9:1543-1594對于中國穩(wěn)定期患者噻托溴銨充分改善肺功能和癥狀對11項(xiàng)RCT研究進(jìn)行meta分析與異丙托溴銨相比，噻托溴銨充分改善FEV1（平均改善304ml）及癥狀

對于中國穩(wěn)定期COPD患者，噻托溴銨應(yīng)為一線用藥Respirology，2009；5:666-674噻托溴銨改善運(yùn)動耐量、增加步行耐受時(shí)間□安慰劑（n=18）

■噻托溴銨(n=18)1天后21天后△耐受時(shí)間（S）150100500-50P=0.017P<0.05運(yùn)動耐受時(shí)間(S)天數(shù)噻托溴銨(n=96)安慰劑(n=91)評價(jià)方法：耐力穿梭步行測試、最大增量穿梭步行測試、增量踏車運(yùn)動測試、恒定速率增量踏車運(yùn)動測試EurRespirJ201239:265-271;EurRespirJ2004;23:832–840.噻托溴銨的臨床應(yīng)用減輕癥狀改善健康生活質(zhì)量治療4年，噻托溴銨改善不同吸煙狀況患者的癥狀與活動能力SGRQ問卷6個(gè)月噻托溴銨其它治療方案差異P值癥狀評分持續(xù)吸煙者313301-6.02（-8.66--3.38）＜0.0001戒煙者14491405-4.09（-5.46-2.72)＜0.0001活動評分持續(xù)吸煙者308297-6.17(-8.31--4.03）＜0.0001戒煙者14282375-2.71（-3.8--2.71）＜0.000148個(gè)月噻托溴銨其它治療方案差異P值201192-4.67(-8.4--0.95)0.0141067933-2.15（-3.94--0.36）0.019207189-5.69（-8.67--2.7）＜0.011037916-3.46（-4.96--1.96）＜0.01其它治療方案：安慰劑或合并除抗膽堿藥外其它常用支氣管擴(kuò)張劑Tashkin,NEnglJMed2008;9:1543-15942項(xiàng)安慰劑對照RCT，觀察期1年，n=921加重頻率噻托溴銨（n=516）安慰劑（n=324）N總分N總分0326-4.0（0.7）175-1.5（0.9）1111-2.7（1.1）920.9（1.2）244-1.3（1.8）342.6（2.0）＞225-3.4（2.0）235.3（2.5）P＜0.001對不同加重頻率患者噻托溴銨顯著改善SGRQ總分IntJChronObstructPulmonDis，2009:4245–251持續(xù)使用噻托溴銨，顯著降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)患者類型UPLIFT研究n=5993，4年,多國多中心噻托溴銨組n=1384其它治療方案n=1355P-值中度COPD首次急性加重發(fā)作中位時(shí)間(月)23.117.5<0.0001平均急性加重發(fā)作次數(shù)/患者*年0.560.70<0.0001重度COPD首次急性加重發(fā)作中位時(shí)間(月)13.2

9.8

0.002平均急性加重發(fā)作次數(shù)/患者*年0.850.970.003延緩首次急性加重中位時(shí)間3.4個(gè)月

減少12%急性加重次數(shù)延緩首次急性加重中位時(shí)間5.6個(gè)月

減少20%急性加重次數(shù)Lancet.2009Oct3;374(9696):1171-8.噻托溴銨對比其它長效支氣管擴(kuò)張劑噻托溴銨POET-COPD?研究INSPIRE-COPD?研究Contentstext1年，

n=7376雙模擬RCT多國、多中心中重度COPD患者2年，n=1323雙模擬RCT多國多中心對比沙美特羅對比沙美特羅氟替卡松噻托溴銨急性加重風(fēng)險(xiǎn)降低17%POET-COPD?研究5045403530252015105距離急性加重發(fā)生的時(shí)間/天數(shù)噻托溴銨沙美特羅概率%P<0.001概率%00510152060120180240300360距重度急性加重發(fā)生的時(shí)間(天)沙美特羅噻托溴銨P<0.001急性加重急性加重住院NEnglJMed.2011;364:1093-103.時(shí)間：周肺炎發(fā)生率噻托溴銨肺炎發(fā)生率低

INSPIRE

?研究沙美特羅氟替卡松噻托溴銨P＜0.01

Chest,2011;139;505-512;ICS使肺炎風(fēng)險(xiǎn)最高增加2.25倍2.25倍1.50倍1.63倍（≤500μg/天）（500~1000μg/天）（≥1000μg/天）（n=23942）（n=95768）隨訪7年的對比研究各種ICS劑量均轉(zhuǎn)化為等劑量的氟替卡松治療組/人對照組/人相對風(fēng)險(xiǎn)P值總體540553711.34---劑量(μg)低<8002542551.15---中800~10004024011.03---高>1000474947151.46P=0.008用藥單用230822951.06---聯(lián)合LABA309730761.57P<0.001Meta分析的11項(xiàng)研究各種ICS劑量均轉(zhuǎn)化為等劑量的倍氯米松[1].AmJRespirCritCareMedVol176.pp162–166,2007.[2].JAMA.2008;300(20):2407-2416.噻托溴銨減少急性加重全身激素和抗生素使用20%風(fēng)險(xiǎn)降低18%風(fēng)險(xiǎn)降低10%風(fēng)險(xiǎn)降低全身激素合用抗生素全身使用激素使用抗生素P<0.001噻托溴銨沙美特羅氟替卡松P=0.028P=0.004

NEnglJMed.2011;364:1093-103.AmJTespirCritCareMed.2008；177：19–26.噻托溴銨的臨床應(yīng)用一天一次，使用方便依從性高依從性直接影響治療效果老年患者由于罹患?xì)埣不蛘J(rèn)知不足，會影響對藥物的依從性藥物特征（劑量、配方等）及患者的特點(diǎn)影響COPD治療的依從性長期用藥的負(fù)擔(dān)主要在于藥效和經(jīng)濟(jì)方面PostgraduateMdeicine2010,122(5):150-164JClin2012,90（3）:59-62噻托溴銨依從性最高P＜0.0001回顧性分析，n=31368CanRespirJ，2007;14(1):25–29.噻托溴銨的臨床應(yīng)用降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低全因病死率0.100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.000612182430364248噻托溴銨降低致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)心血管死亡事件累積頻率……安慰劑組（n=8699）

——噻托溴銨組（n=10846）

Rateratio=0.77;95%Cl=(0.60~0.98)致死性心血管事件降低23%發(fā)生首次事件的時(shí)間/月BartolomeCelli,etal..Chest2010;137;20-30;P

值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義為期4年隨機(jī)雙盲對照的回顧性研究，旨在評估噻托溴銨臨床長期使用的心血管安全性。JournalofCOPD；COPD,9:1–8,2012.

噻托溴銨降低全因病死率全因死亡率(%)時(shí)間（月）P=0.03安慰劑（n=407）噻托溴銨（n=403）UPLIFT研究：為期4年，涉及37個(gè)國家5993名COPD患者，

隨機(jī)雙盲的大型臨床研究。38天晴速樂治療中國COPD患者的療效P＜0.01P＜0.05用藥后3、6、12周累